Prevention of Premature Ovulation by Administration of Gonadotropin Releasing Hormone Antagonist the day After Ovulation Triggering in Diminished Ovarian Reserve Patients / Prevenção da ovulação prematura por meio da administração de antagonismo de liberação de gonadotropismo no dia seguinte à ovulação

Abstract Objective The aim of the present retrospective study was to investigate the effectiveness of single-dose gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonist administration, the day after human chorionic gonadotropin (hCG) triggering for final oocyte maturation, on the prevention of premature luteinization in patients with diminished ovarian reserve in in-vitro fertilization (IVF) cycles. The secondary objective of the study was to search the effect of this protocol on pregnancy outcomes. Methods This is a retrospective study including 267 infertile patients who have single antral follicle seen with ultrasonography on the 2nd or 3rd day of the menstrual cycle before starting IVF treatment. We randomized patients into two groups. The case group comprised patients who had single-dose GnRH antagonist injection the day after hCG triggering formed, and the patients who had the standard treatment regime formed the control group. In both groups, the oocytes were collected 36 hours after hCG injection. Results The premature ovulation rate was significantly low in the case group compared with the control group (6.86 versus 20.6% per scheduled cycle) (p=0.022). Also, the oocyte retrieval rate (93.14 versus 67.87% per scheduled cycle) (p=0.013), the oocyte maturity rate (79.42 versus 47.87%) (p=0.041), the fertilization rate (65.68 versus 34.54%) (p=0.018), and the embryo transfer rate per scheduled cycle (44.11 versus 18.78%) (p=0.003) were higher in the GnRH antagonist group than in the control group. Conclusion The administration of GnRH antagonist the day after hCG trigger in IVF treatments of patients with diminished ovarian reserve enabled a significant decrease in the rate of premature ovulation but had no effect on live birth rate.

Resumo Objetivo O objetivo do presente estudo retrospectivo foi investigar a eficácia da administração do antagonista do hormônio liberador da gonadotrofina (GnRH) em dose única no dia seguinte ao desencadeamento da gonadotrofina coriônica humana (hCG) para a maturação final do oócito, na prevenção da luteinização prematura em pacientes com diminuição do ovário reserva em ciclos de fertilização in vitro (FIV). O objetivo secundário do estudo foi pesquisar o efeito deste protocolo nos resultados da gravidez. Métodos Trata-se de um estudo retrospectivo incluindo 267 pacientes inférteis que apresentam um único folículo antral visto por ultrassonografia no 2° ou 3° dia do ciclo menstrual antes de iniciar o tratamento de FIV. Nós randomizamos os pacientes em dois grupos. Os pacientes que receberam injeção de antagonista de GnRH em dose única no dia seguinte ao desencadeamento do hCG formaram o grupo caso, e os pacientes que receberam o regime de tratamento padrão formaram o grupo controle. Em ambos os grupos, os oócitos foram coletados 36 horas após a injeção de hCG. Resultados A taxa de ovulação prematura foi significativamente baixa no grupo caso em comparação com o grupo controle (6,86 versus 20,6% por ciclo programado) (p=0,022). Além disso, a taxa de recuperação de oócitos (93,14 versus 67,87% por ciclo programado) (p=0,013), a taxa de maturidade do oócito (79,42 versus 47,87%) (p=0,041), a taxa de fertilização (65,68 versus 34,54%) (p=0,018) e a taxa de transferência de embriões por ciclo programado (44,11 versus 18,78%) (p=0,003) foram maiores no grupo antagonista de GnRH do que no grupo controle. Conclusão A administração de antagonista de GnRH, no dia seguinte ao desencadeamento de hCG em tratamentos de FIV de pacientes com reserva ovariana diminuída permitiu uma redução significativa na taxa de ovulação precoce,mas não teve efeito na taxa de nascidos vivos.

Novel mutation in the gonadotropin-releasing hormone receptor (GNRHR) gene in a patient with normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism / Nova mutação no receptor do hormônio liberador de gonadotrofinas (GNRHR) em um paciente com hipogonadismo hipogonadotrófico isolado normósmico

We report a novel GNRHR mutation in a male with normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism (nIHH). The coding region of the GNRHR gene was amplified and sequenced. Three variants p.[Asn10Lys;Gln11Lys]; [Tyr283His] were identified in the GNRHR coding region in a male with sporadic complete nIHH. The three variants were absent in the controls (130 normal adults). Familial segregation showed that the previously described p.Asn10Lys and p.Gln11Lys are in the same allele, in compound heterozygozity with the novel variant p.Tyr283His. The p.[Asn10Lys;Gln11Lys] are known inactivating mutations. The p.Tyr283His affects a well-conserved residue, and in silico analysis suggested it is a deleterious variant. We describe a novel GNRHR mutation in a male with nIHH. Absence of the mutation in the control group, conservation among species, in silico analysis, and familial segregation suggest that p.Tyr283His, which was identified in compound heterozygozity with the p.[Asn10Lys;Gln11Lys] variants, is an inactivating mutation. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):540-4.

Relatamos uma nova mutação no gene GNRHR em um homem com hipogonadismo hipogonadotrófico isolado normósmico (HHIn). A região codificadora do gene GNRHR foi amplificada e sequenciada. Três variantes p.[Asn10Lys;Gln11Lys]; [Tyr283His] foram identificadas no GNRHR em um homem com HHIn esporádico. As três variantes estavam ausentes no grupo controle (130 adultos normais). A segregação familiar mostrou que as variantes previamente descritas p.[Asn10Lys;Gln11Lys] se localizavam no mesmo alelo, em heterozigose composta com a nova variante p.Tyr283His. As mutações p.[Asn10Lys;Gln11Lys] são sabidamente inativadoras. A variante p.Tyr283His afeta um resíduo bem conservado, e a análise in silico sugeriu que essa é uma mutação deletéria. Descrevemos uma mutação inédita no gene GNRHR em um paciente com HHIn nIHH. A ausência da variante no grupo controle, a conservação entre as espécies, a análise in silico e a segregação familiar sugerem que a p.Tyr283His é uma mutação inativadora, identificada em heterozigose composta com as mutações p.[Asn10Lys;Gln11Lys]. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):540-4.

Manejo de las terapias hormonales para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado hormonodependiente: evaluación fármaco: económica del tratamiento con Degarelix û Firmagon frente a Triptorelina genérica / Management of hormonal therapy for the treatment of advanced hormone-dependent prostate cancer: A pharmacoeconomics assessment of the use of Degarelix û Firmagon compared to generic triptorelin

Objetivo: Evaluación farmacoeconómica de dos tratamientos con drogas de distinto mecanismo de acción: Degarelix y triptorelina en el manejo de pacientes con cáncer de próstata avanzado hormonodependiente. Material y método: Se realizó una revisión de la literatura sobre el tratamiento estándar de estos pacientes, efectos tempranos y tardíos de las terapias existentes y además una valoración de Costo Integral del Tratamiento usando el tarifario de Essalud. Resultados: El Costo Integral del Tratamiento, es S/ 10 793 para un paciente que usa Degarelix y S/ 12 251 para un paciente que usa triptorelina genérica; es decir, la terapia con el antagonista de la GnRH genera un ahorro de S/ 1 458 por paciente. Conclusiones: Este ahorro representa S/ 1 008 017 para el total de pacientes con cáncer de próstata avanzado hormonodependiente que se atienden en Essalud, a nivel nacional, con la ventaja adicional que Degarelix no genera costos adicionales por complicaciones producto del efecto Flare.

Objective: This is a pharmacoeconomic evaluation of two therapy schedules using drugs with different modes of action: Degarelix and triptorelin in the treatment of patients with advanced hormone-dependent prostate cancer. Methods: We reviewed the literature on the standard treatment for these patients, early and late effects of existing therapies, and we also performed a valuation using the Comprehensive Cost Treatment EsSalud (Peruvian Social Security) rates. Results:The Comprehensive Cost Treatment is S/. 10 793 for a patient using Degarelix and S/. 12 251 for a patient using generic triptorelin, so the therapy with the GnRH antagonist generates S/. 1 458 savings per patient. Conclusions: This represents S/. 1,008,017 savings for all patients with advanced hormone-dependent prostate who attend to EsSalud, with the added advantage that there are no extra costs with the use of Degarelix because of the absence of complications due to any flare effect.

Participation of the endoplasmic reticulum protein chaperone thio-oxidoreductase in gonadotropin-releasing hormone receptor expression at the plasma membrane

Chaperone members of the protein disulfide isomerase family can catalyze the thiol-disulfide exchange reaction with pairs of cysteines. There are 14 protein disulfide isomerase family members, but the ability to catalyze a thiol disulfide exchange reaction has not been demonstrated for all of them. Human endoplasmic reticulum protein chaperone thio-oxidoreductase (ERp18) shows partial oxidative activity as a protein disulfide isomerase. The aim of the present study was to evaluate the participation of ERp18 in gonadotropin-releasing hormone receptor (GnRHR) expression at the plasma membrane. Cos-7 cells were cultured, plated, and transfected with 25 ng (unless indicated) wild-type human GnRHR (hGnRHR) or mutant GnRHR (Cys14Ala and Cys200Ala) and pcDNA3.1 without insert (empty vector) or ERp18 cDNA (75 ng/well), pre-loaded for 18 h with 1 µCi myo-[2-3H(N)]-inositol in 0.25 mL DMEM and treated for 2 h with buserelin. We observed a decrease in maximal inositol phosphate (IP) production in response to buserelin in the cells co-transfected with hGnRHR, and a decrease from 20 to 75 ng of ERp18 compared with cells co-transfected with hGnRHR and empty vector. The decrease in maximal IP was proportional to the amount of ERp18 DNA over the range examined. Mutants (Cys14Ala and Cys200Ala) that could not form the Cys14-Cys200 bridge essential for plasma membrane routing of the hGnRHR did not modify maximal IP production when they were co-transfected with ERp18. These results suggest that ERp18 has a reduction role on disulfide bonds in wild-type hGnRHR folding.

Gestação sem intercorrências com mioma uterino volumoso tratado previamente com agonista do hormônio liberador das gonadotrofinas / Uneventful pregnancy with large uterine leiomyomata previously treated with gonadotrophin realease hormone agonist

Introdução. Os miomas uterinos, principalmente os submucosos, estão associados a infertilidade e intercorrências durante a gestação. A miomectomia é um procedimento comumente utilizado em mulheres com miomas, que desejam engravidar. O uso clínico dos análogos de hormônio liberador das gonadotrofinas antes da cirurgia tem por objetivo reduzir as dimensões do tumor e o sangramento durante o procedimento. Relato do caso. Mulher, 26 anos de idade, G1P1C0A0, com infertilidade secundária, hiperpolimenorréia, dor em hipogástrio e volume do útero aumentado por miomas, principalmente à custa de volumoso mioma submucoso e intramural que comprometia boa parte da cavidade do útero e obstruía as trompas. A paciente manifestou desejo de gestação. Optou-se então por miomectomia, mas durante o ato cirúrgico o procedimento não foi realizado em conseqüência da grande dimensão dos tumores. Apesar de possibilidade remota de gestação, foi introduzido o tratamento com análogo do hormônio liberador das gonadotrofinas para, em seguida, se tentar novamente a miomectomia. Entretanto, ocorreu gestação espontânea logo depois da conclusão do tratamento. A gestação cursou sem más intercorrências maternas ou fetais, e o parto ocorreu com 39 semanas de gestação. Conclusão. O tratamento com o análogo permitiu redução no volume do útero, retorno da fertilidade e gestação espontânea com evolução satisfatória. Portanto, em situações como essa, em que a cirurgia radical parece ser a única escolha, o tratamento com o análogo do hormônio liberador das gonadotrofinas pode ser a opção.

Introduction. Uterine leiomyomata, mainly the submucous, are associated to infertility and events during pregnancy. Myomectomy is a common procedure in women who want to get pregnant. Clinical use of the gonadotrophin release hormone analogues previously to surgery has an objective of reducing tumor size as well as the intraoperative bleeding.Case report. Woman, 26 years old, one previous normal pregnancy, with secondary infertility, hyperpolimenorrhea, hypogastric pain and enlarged uterus with myomas, mainly a big submucous and intramural myoma affecting most of the uterus cavity and obstructing the fallopian tubes. The patient declared her wish to get pregnant again. The option was, then, to myomectomy, but such procedure was not possible due to the intraoperative findings of many highly enlarged tumors. Even with small chances of pregnancy, treatment with a gonadotrophin release hormone analogue was initiated, so that myomectomy could be tried again latter. Nevertheless, spontaneous pregnancy occurred right after the end of the hormonal treatment. The pregnancy presented no abnormal maternal or child events, and delivery came up at the 39th week. Conclusion. The treatment with gonadotrophin release hormone analogue allowed reduction of tumor size, fertility recovery and spontaneous pregnancy with satisfactory evolution. In cases when radical surgery may appear as the only choice, the treatment with gonadotrophin release hormone analogues may be an option.

Biologia de neurônios hipotalâmicos produtores do hormônio liberador das gonadotrofinas: novas informações sobre o uso das células imortalizadas secretoras desse hormônio / Biology of hypothalamic neurons producing gonadotropin releasing hormone (GnRH): new information on the use of immortalized cells secreting GnRH

O estudo dos neurônios que produzem o hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH), hormônio hipotalámico que estimula a secreção, das gonadotrofinas hipofisárias, tem recebido vigoroso impulso com a disponibilidade das células imortalizadas, que especificamente sintetizam e secretam o hormônio em questão. Duas são as linhas celulares obtidas por tumorigênese induzida em camundongos transgênicos: 1) as células GT1 (com os seus subclones GT1-1, GT1-3, GT1-7) e 2) as células GN (com os seus subclones GN10, GN11, NLT). As células GT1 foram derivadas de um tumor hipotalâmico. Pode-se constatar que elas são dotadas de propriedades dos neurônios maduros secretores de GnRH, que completaram o seu trajeto da sua sede de origem, o placóide olfatório, até a sua sede definitiva, o hipotálamo, e já perderam a capacidade de mover-se. Por essas características, as células GT1 são utilizadas sobretudo para o estudo das propriedades secretórias dos neurônios que produzem o GnRH e para identificar os sinais que ali chegam. Pode-se assim evidenciar uma série de receptores, que, ativados pelos seus ligantes (neurotransmissores, hormônios, fatores de crescimento), modulam a síntese e a secreção do GnRH. As células GN foram retiradas de um tumor do bulbo olfatório, portanto, elas são consideradas mais semelhantes aos neurônios imaturos secretores de GnRH que ainda estão desenvolvendo o processo de migração do placóide olfatório até o hipotálamo. Desse modo, tais células são utilizadas sobretudo para identificar e caracterizar os fatores que possam influenciar os processos de migração dos neurônios que produzem o GnRH. Em particular, pode-se constatar que a motilidade dos neurônios secretores desse hormônio é estimulada pela anosmina, a proteína codificada pelo gene KAL1, que, nas suas formas mutantes, ocasiona o hipogonadismo hipogonadotrófico conhecido como a síndrome de Kallmann, por alguns fatores de crescimento (fator de crescimento de fibroblasto, fator de crescimento...

The study of the neurons secreting the gonadotropin releasing hormone (GnRH), the hypothalamic hormone stimulating the release of pituitary gonadotropins, has been potentiated by the development of immortalized cells that specifically synthetize and secrete GnRH. Two cell lines have been obtained by targeted tumorigenesis in transgenic mice: 1) the GT1 cells (with GT1-1, GT1-3 and GT1-7 subclones), and 2) the GN cells (with the GN10, GN11 and NLT subclones). GT1 cells have been obtained from a hypothalamic tumor and exhibit the properties of fully mature GnRH secreting neurons after they reached their final destination in the hypothalamus starting from the olfactory placode. Because of their characteristics GT1 cells have been mainly utilized to investigate the secretory properties of GnRH neurons and to identify the inputs modulating their activity. By this way a consistent number of receptors responding to specific ligands (neurotransmitters, hormones, growth factors) controlling GnRH synthesis and secretion has been identified. GN cells have been derived from a tumor of the olfactory bulb and are considered to replicate the properties of immature GnRH secreting neurons still retaining the capacity of moving. Consequently these cells are used to identify and characterize the factors influencing the migratory process of GnRH neurons from the olfactory placode to the hypothalamus. It has been found that factors stimulating GnRH neuron motility include anosmin, the protein encoded by the KAL1 gene, whose mutations lead to the form of hypogonadotropic hypogonadism known as Kallmann’s syndrome, growth factors such as fibroblast growth factor, hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor, and cytoskeleton associated proteins (stathmin). On the contrary GABA agonists and glucocorticoids depress GN cells motility. As a whole the findings reported in this review seem particularly important to provide further information on the central...

Response to the gonadotropin releasing hormone agonist leuprolide in immature female sheep androgenized in utero

Similar to women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), female sheep treated prenatally with testosterone (T-females) are hypergonadotropic, exhibit neuroendocrine defects, multifollicular ovarian morphology, hyperinsulinemia and cycle defects. Hypergonadotropism and multifollicular morphology may in part be due to developmentally regulated increase in pituitary responsiveness to GnRH and may culminate in increased ovarian estradiol production. In this study, we utilized a GnRH agonist, leuprolide, to determine the developmental impact of prenatal testosterone exposure on pituitary-gonadal function and to establish if prenatal exposure produces changes in the reproductive axis similar to those described for women with PCOS. Eight control and eight T-females were injected intravenously with 0.1 mg of leuprolide acetate per kilogram of body weight at 5, 10 and 20 weeks of age. Blood samples were collected by means of an indwelling jugular vein catheter at 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42 and 48 hours after leuprolide. Area under the curve (AUC) of LH response to leuprolide increased progressively between the three ages studied (P<0.05). AUC of LH in T-females was higher than in control females of the same age at 5 and 10 weeks of age (P<0.05), but similar at 20 weeks of age. AUC of estradiol response was lower at 10 but higher at 20 weeks of age in T-females compared to controls of the same age (P<0.05). Our findings suggest that prenatal T treatment alters the pituitary and ovarian responsiveness in a manner comparable to that observed in women with PCOS.

Tratamento endócrino adjuvante do câncer de mama / Adjuvant endocrine treatment in breast cancer

Os autores apresentam revisão da literatura acerca dos procedimentos utilizados na terapêutica endócrina adjuvante do câncer de mama, com o propósito de obter melhores taxas de intervalo livre da doença e da sobrevida global. Inicialmente, analisam estudos epidemiológicos, que evidenciam o papel dos estrógenos endógenos na patogenia e na proliferação da neoplasia,assim como a importância da presença de receptores de estrógenos...

Evaluación de un análogo de LH-RH de depósito en el tratamiento de la miomatosis uterino: estudio multicéntrico / Evaluation of a similar agonisto of LH-RH of deposit in the treatment of the uterine miomatosis

Se estudiaron n=83 pacientes de diferentes centros, con miomatosis uterina, administrando mensualmente por tres ciclos análogos de LH-RH de depósito. La evaluación del tamaño de los miomas se realizó a través de ecografías transvaginales al comienzo y al final del tratamiento, observándose una disminución del tamaño de los mismos en el 86.9 por ciento de los casos y aumento de los mismos en el 13.1 por ciento econtrándose el mayor porcentaje de disminución (60 por ciento) en el 32.8 por ciento. Se analizan los resultados y las indicaciones terapéuticas del análogo en la miomatosis uterina

Regulacion de la luteinizacion folicular por un analago de la hormona liberada de gonadotrofinas (GnRH) / Regulation of follicular luteinization by an agonist of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)

Tratamientos prolongados con análogos de GnRH son utilizados en la clínica con el objeto de suprimir la secreción endógena de gonadotrofinas, sin embargo estos análogos ejercen un efecto directo sobre el ovario. El objetivo de este trabajo fue estudiar la acción del análogo de GnRH acetato de leuprolide (LA) sobre esteroidogénesis y apoptosis ovárica. Se inyectó LA (1 Mug/rata/día) a ratas prepúberes superovuladas con PMSG/hCG. Se aislaron los cuerpo lúteos por microdisección y se incubaron durante 3 hs con LH (10 ng/ml) o dibutiril AMPc (dAMPc 1 mM). Se midió la progesterona producida observándose una disminución en el grupo LA tanto de la producción basal como en respuesta a LH (Basales = Control C: 96,6 + 9,6; LA: 22,9 + 2,8; LH= C: 145,7 + 4,9; LA: 23,6 + 2.0 ng/ml, p<0,001). En cambio el dAMPc estimuló significativamente en ambos casos (C: 153,9 + 11,8; LA:83,15 + 8,2). El AMPc producido fue menor en cuerpos lúteos del grupo LA y no fue estimulado por LH (Basales= C: 7,29 + 1,6; LA: 1,17 + 0,6; LH = C: 13,2 + 0,4; LA: 2,5 + 0,4 ng/ml, p<0,01). El contenido proteico por cuerpo lúteo fue semejante en los dos grupos. Por otro lado, teniendo en cuenta que en cortes histológicos de ovarios de ratas tratadas con LA encontramos mayor cantidad de folículos atrésicos y menor de cuerpos lúteos, hemos determinado la cantidad de células apoptóticas. Se tomó como criterio la presencia de cuerpos apoptóticos y núcleo en medialuna, detectándose un número mayor en el grupo LA. Este resultado fue confirmado por inmunohistoquímica (TUNEL). Se concluye que LA produce en el ovario una falla en el sistema receptor de LH- adenilato ciclasa y un aumento de la apoptosis celular.

Evaluación neuroendocrinológica e histopatológica de pacientes azoospérmicos normogonadotrópicos: utilidad de la prueba de estimulación con GnRH / Neuroendocrinologic and histopathologic evaluation of azoospermic, normogonadotropic patientes: usefulness of GnRH challenge test

Se valoró el efecto de la administración de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) sobre las concentraciones séricas de FSH y LH, Se correlacionaron estos resultados con los hallazgos histopatológicos de biopsias testiculares obtenidas de pacientes azoospérmicos normogonadotrópicos. Se trató de un estudio prospectivo, con grupo testigo. Tuvo lugar en Clínica de Biología de la Reproducción, Centro Hospitalario " 20 de Noviembre" ISSSTE. Quince varones azoospérmicos normogonadotrópicos, sin atrofia testicular. Así como un grupo testigo de diez pacientes sanos. Se realizó una prueba de estimulación con GnRH en ambos grupos y dos días después se efectuó biopsia testicular a los pacientes azoospérmicos. Determinación de las concentraciones séricas de FSH y LH. Además, examen anatomopatológico de las biopsias de testículo. No hubo diferencia significativa en los valores de LH de los dos grupos antes ni después de aplicar la GnRH. Se encontró diferencia significativa en los niveles de FSH, siendo ésto más elevados en los pacientes azoospérmicos. Entre mayor fue el daño testicular, hubo tendencia a que los pacientes presentaran hiperrespuesta de la FSH a la GnRH. La prueba de estimulación con GnRH en pacientes azoospérmicos normogonadotrópicos es útil para detectar casos de lesión gonadal. Entre mayor se la respuesta de la FSH, es más probable que haya alteración histológica del testículo