Development and evaluation of multiparticulate biphasic system for the treatment of circadian diseases

Multiparticulate systems have biopharmaceutical advantages when compared to the monolithic systems, once they allow different patterns of drug release and can be used in different treatments. The aim of the present work was to develop a biphasic controlled release delivery system, using propranolol hydrochloride (PROP) that can be used for the treatment of circadian diseases. This system was obtained by the combination of cellulosic polymers hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and ethylcellulose (EC) in a 2² factorial experimental design, which allowed the optimization of the development stage. The pellets produced and used in biphasic formulations were evaluated for physical and chemical characteristics and presented acceptable results. The immediate fraction obtained showed the complete release in 30 min while the others kept the release of the drug for 24 h. This study showed that the combination of beads with different releasing characteristics allowed to obtain different release profiles, which can be modulated according to the pathological needs, especially with regard to circadian diseases that suffer alterations throughout the day.

Importancia de la cronoterapia en la hipertensión arterial / Importance Of Chronotherapy In Blood Hypertension

Antecedentes: La presión arterial presenta una marcada variación a lo largo del día. En los últimos años se ha evidenciado que la falta de descenso de la presión arterial sistólica durante la noche representa un factor de riesgo cardiovascular independiente. En respuesta a ello ha surgido la cronoterapia como estrategia que ha demostrado reducir dicho riesgo en los hipertensos. Caso Clínico: Mujer de 72 años hipertensa desde hace 5 años, con Dislipidemia, y Obesidad central. Al examen físico, biotipo pícnico, índice de masa corporal 37 Kg/M 2 . Presión arterial clínica (PAC) 161/81 mmHg. Auscultación cardiopulmonar normal. Resto del examen físico normal. Se realizó Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial (MAPA) de 24 h que reflejó patrón circadiano Riser. Ante este hallazgo, el alto riesgo cardiovascular y el efecto de la bata blanca que presenta la paciente, se decidió aplicar cronoterapia. Se realizó un MAPA de control a las 8 semanas que reveló cambio en el patrón circadiano y mejor control de la PAC Conclusión: El fin último del tratamiento antihipertensivo es reducir la morbimortalidad cardiovascular, por lo tanto, para establecer la terapia se debe tomar en cuenta el perfil circadiano de cada paciente, la farmacocinética del fármaco a elegir y el horario en que deberá ser administrado...(AU)

Cronobiología del sistema inmune / Immune system chronobiology

La cronobiología es la disciplina que ha estudiado la organización temporal de los procesos que ocurren en los seres vivos, los mecanismos que las originan y sus alteraciones. En 1832, Agustín de Candolle demostró que bajo condiciones constantes el período de los ciclos de movimientos de las plantas duraba unas 24 horas, con lo que añadió una evidencia de la naturaleza endógena de los ritmos biológicos. En los mamíferos, se ha estimado que aproximadamente el 10 por ciento del genoma está bajo un control circadiano. Desde la década de los años 70´s se observó que la respuesta inmune dependía de la hora del día en la cual se analizaba y que la susceptibilidad a las infecciones dependía también de la hora en la cual el organismo fuera infectado. Recientemente se ha establecido una relación entre el ciclo circadiano y la respuesta inmune. Este trabajo trata las ventajas del conocimiento del ritmo circadiana de los mecanismos inmunitarios y la importancia del uso de la cronoterapia sobre los osciladores de las células del sistema inmune en los trastornos inmunitarios, lo cual pudiera evitar complicaciones en los pacientes(AU)

Chronobiology is the science that studies temporary organization of the processes that happen in organisms, the mechanisms that originate them and its disorders. Austin of Candolle demonstrated that under constant conditions the period of the cycles of the plants' movements it lasted some 24 hour, adding an evidence of the endogenous nature of the biological rhythms in 1832. In mammals, has been considered approximately 10 percent of genome under circadian control. Since decade of 70´s, was observed that immune response depends of day´s hours in which it was analyzed, and the susceptibility to infections also depends of the hour in which an organism is infected. It has begun to establish relationship between circadian cycle and immune response recently. This work intends to give us the advantages of the knowledge of circadian rhythms of immune mechanisms and the importance of the chronotherapy´s use on the oscillators of the immune system´s cells in immunity dysfunctions and it would avoid complications in the patients(AU)

Los ritmos circadianos en cáncer y la cronoterapia / The circadian rhythms in cancer and chronotherapy / Os ritmos circadianos em câncer e a cronoterapia

Los ritmos circadianos, períodos fisiológicos de 24 horas aproximadamente, coordinan la actividad temporal de la mayoría, si no, de todos los seres vivos del planeta. Uno de los procesos más importantes del cuerpo, la proliferación celular, también está regulado por el reloj biológico cuya alteración puede tener repercusiones directas en el desarrollo del cáncer. El concepto de cronoterapia ha surgido a partir de la evidencia que tanto la proliferación de las células, como los mecanismos responsables de la farmacocinética y la farmacodinamia de los antineoplásicos ocurren a horas específicas del día. En esta revisión se presentan las generalidades del ciclo circadiano y su relación con el ciclo celular y el cáncer. Además, se expone evidencia del uso de la cronoterapia en pacientes con leucemia linfocítica aguda y en estudios clínicos de cáncer de colon, endometrio y ovario con asignación aleatoria. Se concluye que la hora de administración de la quimioterapia debe tener en cuenta los ritmos circadianos de los pacientes. Se enfatiza en la necesidad de hacer estudios clínicos enfocados en la quimioterapia cronomodulada, con el fin de aumentar la tolerancia y efectividad de los medicamentos con los protocolos existentes.

Circadian rhythms, physiological periods of about 24 hours, coordinate the temporal processes of most, or maybe all, living beings on the planet. Cell proliferation, one of the most important events in the body, is also regulated by the biological clock, whose alteration may have a direct impact on cancer development. The concept of chronotherapy comes from evidence showing that both cell proliferation and the mechanisms responsible for pharmacokinetics and pharmacodynamics of antineoplastic drugs occur at specific times of the day. This review presents an overview of the circadian cycle and its relation to cell cycle and cancer. Also, it presents evidence for the use of chronotherapy in patients with acute lymphocytic leukemia and in randomized clinical trials for colon, endometrial and ovarian cancer. As a conclusion, the time of chemotherapy administration should take into account the circadian rhythms of patients. We emphasize on the need to conduct clinical trials focused on chronomodulated chemotherapy, in order to increase the tolerance and effectiveness of drugs under the existing protocols.

Os ritmos circadianos, períodos fisiológicos de 24 horas aproximadamente, coordenam a atividade temporal da maioria, se não, de todos os seres vivos do planeta. Um dos processos mais importantes do corpo, a proliferação celular, também está regulada pelo relógio biológico cuja alteração pode ter repercussões diretas no desenvolvimento do câncer O conceito de cronoterapia há surgido a partir da evidência que tanto a proliferação das células, como os mecanismos responsáveis da farmacocinética e a farmacodinâmica dos antineoplásicos ocorrem a horas específicas do dia. Nesta revisão se apresentam as generalidades do ciclo circadiano e sua relação com o ciclo celular e o câncer. Ademais, se expõe evidência do uso da cronoterapia em pacientes com leucemia linfocítica aguda e em estudos clínicos de câncer de cólon, endométrio e ovário com designação aleatória. Se conclui que na hora de administração da quimioterapia deve ter em conta os ritmos circadianos dos pacientes. Se enfatiza na necessidade de fazer estudos clínicos enfocados na quimioterapia cronomodulada, com o fim de aumentar a tolerância e efetividade dos medicamentos com os protocolos existentes.

Cronoterapia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: ¿es factible? / Chronotherapy in the disease Chronic obstructive pulmonary disease Is it feasible?

La cronoterapia se define como el tratamiento médico temporalmente adecuado para poder alcanzar su mayor eficacia. Su concepto está estrechamente unido al de ritmo circadiano, el cual se refiere al ritmo biológico autónomo de un ser vivo, con una duración aproximada de 24 horas, que se acopla a las oscilaciones del ambiente. El conocimiento de las variaciones fisiológicas que ocurren durante un día, tanto en salud como enfermedad, nos permite una aproximación terapéutica más acertada cuando queremos indicar uno o varios fármacos a un individuo. Para ello, debemos reconocer un ritmo circadiano respiratorio e intentar incidir en las variables más prominentes

Antimicrobial activity assessment of time-dependent release bilayer tablets of amoxicillin trihydrate

The aim of present study was the assessment of antimicrobial activity of prepared time-dependent release bilayer tablets of amoxicillin trihydrate and in vitro evaluation of drug release by antimicrobial assay using agar plate diffusion method. The bilayer tablets comprised of a delayed and sustained release layer. Direct compression method was used for the preparation of bilayer tablets containing Eudragit-L100 D55 as delayed release polymer, and HPMCK4M and HPMCK15 as sustained release polymers. The prepared bilayer tablets containing amoxicillin trihydrate were evaluated for hardness, thickness, friability, weight variation and drug content. Further, in vitro drug release was assessed by antimicrobial assay using S. aureus and E. coli as test microorganisms. The aliquot samples of in vitro drug release study were found to be effective against both microorganisms for 16 hours due to sustained action. The in vitro drug release study and antimicrobial assay showed that bilayer tablets have sustained release profile of drug delivery with time-dependent burst release after a lag-time of 2 hours. The lower MIC value (2 µg/mL) of prepared bilayer tablets vis-à-vis marketed preparation (5 µg/mL) represented its good antimicrobial activity.

O objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade antimicrobiana de formulações de comprimidos de dupla camada contendo amoxicilina triidratada para liberação tempo dependente e avaliação da liberação in vitro do fármaco pelo ensaio de atividade antimicrobiana utilizando o método de difusão em placa de ágar. Os comprimidos de dupla camada consistem em uma camada para liberação retardada e outra sustentada. O método de compressão direta foi usado para a preparação dos comprimidos de dupla camada contendo Eudragit-L 100 D55 como polímero para liberação retardada e HPMCK4M ou HPMCK15 como polímeros para liberação sustentada. As formulações de comprimidos de dupla camada contendo amoxicilina triidratada foram avaliadas quanto a dureza, espessura, friabilidade, variação de peso e conteúdo de fármaco. Além disso, a liberação do fármaco in vitro foi avaliada por ensaio de atividade antimicrobiana usando S. aureus e E. coli como microrganismos teste. A alíquota das amostras do estudo de liberação do fármaco in vitro demonstrou ser efetiva contra ambos os microrganismos por um período de 16 horas devido à ação sustentada. O estudo de liberação do fármaco in vitro e o ensaio de atividade antimicrobiana mostraram que os comprimidos de dupla camada tiveram um perfil de liberação sustentada do fármaco com um pico de liberação após 2 horas de ensaio. O menor valor de MIC (2 ug/mL) dos comprimidos de dupla camada quando comparados à formulação comercial (5 ug/mL) representa uma boa atividade antimicrobiana.

Cronoterapia cardiovascular: uma nova perspectiva no tratamento das cardiopatias / Cardiovascular chronotherapy: a new approach to the cardiopathies treatment

De acordo com o conceito de homeostase da fisiologia humana, o corpo näo deveria sofrer variaçöes durante o tempo. No entanto, recentemente, foram demonstradas variaçöes ao longo de um período de 24 horas (variaçäo circadiana) em vários sistemas do corpo humano, dentre os quais o cardiovascular. Em decorrência de tais modificaçöes provocadas no corpo, predispondo o indivíduo a doenças cardiovasculares em um determinado período do dia, surgiu o conceito de cronoterapia. O objetivo da cronoterapia nas doenças cardiovasculares é o de liberar concentraçöes variadas da droga em tempos diferentes durante o período de 24 horas de acordo com a necessidade biológica, a fim de, teoricamente, aumentar a eficácia da droga e reduzir os seus efeitos adversos. Além disso, evidências atuais de algumas enfermidades, cujos sintomas mostram um ritmo circadiano de ocorrência, respondem melhor ao tratamento quando os medicamentos säo administrados de maneira coordenada com esse ritmo.