El monocito/macrófago como diana terapéutica en la aterosclerosis / Monocytes/macrophages as therapeutic targets in atherosclerosis

RESUMEN

Monocitos y macrófagos son células que desempeñan un papel clave en todas las etapas del desarrollo de la aterosclerosis. Uno de los fenómenos iniciales en este proceso es la unión de monocitos circulantes al endotelio arterial mediante las moléculas de adhesión (MA), y la subsiguiente transmigración hacia la capa íntima bajo la influencia de quimiocinas como la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1). En fases posteriores, los monocitos reclutados se diferencian a macrófagos, proceso que comporta el incremento de la expresión de receptores toll-like (TLR), implicados en la respuesta inmune innata, y receptores scavenger (SR). Los TLR activan la respuesta inflamatoria en los macrófagos, induciendo la expresión de citocinas como IL-6, IL-1b y factor de necrosis tumoral (TNF). Por otra parte, los SR (principalmente SR-A y CD36) captan lipoproteínas modificadas de forma no regulada por los valores intracelulares de esteroles. El colesterol que el macrófago ha captado a través de estos receptores es almacenado en forma de ésteres de colesterol tras su esterificación por la enzima acil-CoAcolesterol aciltransferasa (ACAT), conduciendo a la formación de células espumosas. Para mantener la homeostasis lipídica, el macrófago depende de la existencia de mecanismos de exportación de colesterol al espacio extracelular, incluyendo el transporte hacia las HDL maduras mediado por el receptor scavenger BI (SR-BI) y la transferencia de colesterol hacia la apolipoproteína AI a través del transportador ATP-binding cassette A1 (ABCA1). La modulación farmacológica de estas dianas (MA, quimiocinas, TLR, SR, ACAT y proteínas relacionadas con la exportación de colesterol), directa o indirectamente a través de factores de transcripción que controlan la expresión génica (receptor hepático X, factor nuclear kB), puede limitar el desarrollo de la aterosclerosis (AU)

ABSTRACT

Monocytes and macrophages play a key role in all stages of atherosclerosis development. One of the initial phenomena in this process is binding of circulating monocytes to the arterial endothelium through adhesion molecules (AM) and their subsequent transmigration toward the intimal layer under the influence of chemokines such as monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1). In subsequent phases, the recruited monocytes differentiate into macrophages, a process that increases the expression of toll-like receptors (TLRs), which are implicated in innate immune response, and scavenger receptors (SRs). TLRs activate the inflammatory response in macrophages, inducing the expression of cytokines such as interleukin (IL)-6, IL-1b and tumor necrosis factor (TNF). SRs (mainly SR-A and CD36) are involved in the uptake of modified lipoproteins in a manner not regulated by intracellular sterol levels. The cholesterol taken up by macrophages through these receptors is stored in the form of cholesteryl esters after esterification by the enzyme acyl-CoAcholesterol acyltransferase (ACAT), leading to the formation of foam cells. To maintain lipid homeostasis, macrophages depend on the existence of mechanisms of cholesterol export to the extracellular space, including transport to mature HDL mediated by the BI scavenger receptor (SR-BI) and transfer to apolipoprotein AI through the ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1). Pharmacological modulation of these targets (AM, cytokines, TLRs, SRs, ACAT and proteins related to cholesterol export) directly or indirectly through transcription factors controlling gene expression (liver X receptor, nuclear factor-kB) could limit the development of atherosclerosis