Pubertad precoz relacionada con la pandemia por COVID-19. Encuesta a endocrinólogos pediátricos argentinos / Precocious puberty in relation to the COVID-19 pandemic. A survey among Argentine pediatric endocrinologists

Introducción. La pubertad se manifiesta inicialmente por la aparición de los caracteres sexuales secundarios, como consecuencia de cambios hormonales que progresivamente conducen a la madurez sexual completa. En Argentina y el mundo, la pandemia ocasionada por el coronavirus SARS-CoV-2 generó un confinamiento que pudo haber interferido en el inicio y tempo del desarrollo puberal. Objetivo. Describir la percepción de los endocrinólogos pediatras del país sobre las consultas por sospecha de pubertad precoz y/o pubertad de rápida progresión durante la pandemia. Materiales y métodos. Estudio descriptivo, observacional, transversal. Encuesta anónima a endocrinólogos pediatras pertenecientes a la Sociedad Argentina de Pediatría y/o a la Asociación de Endocrinología Pediátrica Argentina, en diciembre de 2021. Resultados. Respondieron la encuesta 83 de 144 endocrinólogos pediátricos (tasa de respuesta 58 %). Todos consideraron que aumentó la consulta por desarrollo precoz o temprano, ya sea en sus variantes telarca precoz (84 %), pubarca precoz (26 %) y/o pubertad precoz (95 %). El 99 % acuerda con que se ha dado en mayor medida en niñas. La totalidad de los encuestados también considera que aumentó el diagnóstico de pubertad precoz central. El 96,4 % considera que ha aumentado el número de pacientes tratados con análogos de GnRH. Conclusión. Nuestros resultados sobre la percepción de endocrinólogos pediatras coinciden con datos publicados en otras regiones sobre el aumento del diagnóstico de pubertad precoz durante la pandemia por COVID-19. Se reafirma la necesidad de generar registros nacionales de pubertad precoz central, difundir las evidencias para su detección y abordaje oportuno.

Introduction. Puberty is manifested initially by the onset of secondary sexual characteristics as a result of hormonal changes that progressively lead to complete sexual maturity. In Argentina and worldwide, the lockdown resulting from the SARS-CoV-2 pandemic may have interfered in the onset and timing of pubertal development. Objective. To describe the perception of pediatric endocrinologists in Argentina regarding consultations for suspected precocious and/or rapidly progressive puberty during the pandemic. Materials and methods. Descriptive, observational, cross-sectional study. Anonymous survey among pediatric endocrinologists members of the Sociedad Argentina de Pediatría and/or the Asociación de Endocrinología Pediátrica Argentina administered in December 2021. Results. Out of 144 pediatric endocrinologists, 83 completed the survey (rate of response: 58%). All of them considered that consultation for precocious or early puberty increased, either in terms of early thelarche (84%), early pubarche (26%), and/or precocious puberty (95%). Ninety-nine percent agreed that this has occurred to a greater extent in girls. All survey respondents also consider that the diagnosis of central precocious puberty has increased. In total, 96.4% of respondents consider that the number of patients treated with GnRH analogs has increased. Conclusion. Our results about the perception of pediatric endocrinologists are consistent with data published in other regions on the increase in the diagnosis of precocious puberty during the COVID-19 pandemic. We underscore the need to develop national registries of central precocious puberty, and to disseminate the evidence for a timely detection and management

Nueva mutación heterocigota en el gen de la proteína regulatoria aguda de la esteroideogénesis (StAR) en un paciente 46,XY con hiperplasia adrenal congénita lipoidea / [Novel heterozygous mutation in the steroidogenic acute regulatory protein gene in a 46,XY patient with congenital lipoid adrenal hyperplasia].

StAR facilitates cholesterol entry into the mitochondria as part of the transduceosome complex. Recessive mutations in the gen STAR cause classic and nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia. The aim of the study was to analyze the molecular consequences of a novel heterozygous STAR mutation in a 46,XY patient with ambiguous genitalia and adrenal insufficiency. We found a de novo heterozygous IVS-2A>G STAR mutation and the reported heterozygous p.G146A SF1 polymorphism with normal CYP11A1, FDXR, FDX1, VDAC1 and TSPO genes. RT-PCR and sequencing from patient’s testicular RNA showed a -exon2 transcript and the wild-type (WT) transcript. Both 37 kDa precursor and 30 kDa mature protein were detected in COS-7 cell transfected with mutant and WT plasmids. Immunofluorescence showed almost no co-localization of mitochondria and mutant protein (delta22-59StAR). Delta22-59StAR activity was 65±13

of WT. Cotransfection with WT and delta22-59StAR plasmids reduced WT activity by 62.0

± 13.9. Novel splice-junction heterozygous STAR mutation (IVS-2A>G) resulted in the in-frame loss of amino acids 22 to 59 in the N-terminal mitochondrial targeting signal. A misfolded p.G22_L59delStAR might interfere with WT StAR activity by blocking the transduceosome complex, causing an autosomal dominant form of StAR deficiency, explaining the clinical phenotype.

El splicing alternativo del exón 5 de la citocromo p450 aromatasa podría ser un mecanismo de regulación de la producción de estrógenos en humanos / Exon 5 alternative splicing of the cytochrome P450 aromatase could be a regulatory mechanism for estrogen production in humans

La enzima P450 aromatasa (P450Aro) participa en la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos. La mutación c655G>A, descripta en forma heterocigota en una niña y en forma homocigota en un hombre adulto, ambos con déficit de aromatasa, genera la disrupción del sitio dador de splicing exón5-intrón5. Se ha postulado que la retención del intrón5 y la generación de una proteína truncada inactiva serían las consecuencias de esta mutación. Sorpresivamente, la paciente presentó desarrollo espontáneo de mamas y niveles puberales de estradiol, sugiriendo una actividad aromatasa (AA) residual. En principio postulamos que la mutación c655G>A generaría la pérdida del exón5 con conservación del marco de lectura, generándose una proteína con menor actividad que podría explicar el déficit parcial. La expresión del ARNm sin exón5 (ARNm- E5) en linfocitos de la paciente sugiere una asociación entre la pérdida del exón y la presencia de la mutación; posteriormente confirmada realizando ensayos de splicing en células Y1. Sin embargo, la expresión del cDNAE5 en células Y1 presentó una AA nula que no explicaría un déficit parcial. La expresión del ARNm-E5 fue detectada en placenta, testículo y adrenal humanos como una variante de splicing normal. Estos resultados indicarían la ocurrencia de splicing alternativo (SA) en la zona codificante de P450Aro como un posible mecanismo regulador de la producción de estrógenos en tejidos esteroidogénicos humanos. La mutación c655G>A podría alterar los mecanismos fisiológicos reguladores del SA del exón5 favoreciendo su exclusión. De esta forma, bajos niveles de ARNm+E5 podrían expresarse aun en presencia de la mutación explicando el fenotipo de déficit parcial observado en la paciente.(AU)

P450 aromatase (P450Aro), involved in androgen to estrogen conversion, is encoded by the CYP19 gene. P450Aro c655G>A mutation described in heterozygous form in a girl and in homozygous form in an adult male with P450Aro deficiency results in an aberrant splicing due to disruption of a donor splice site. A truncated inactive protein would be expected if intron5 is retained. Surprisingly, the girl described with this mutation showed spontaneous breast development and pubertal estradiol (E2) levels suggesting residual P450Aro activity (AA). Formerly, we postulate the in frame E5 skipping as a consequence of this mutation generating a protein with some degree of activity. When P450Aro mRNA expression was analysed from patients lymphocytes, an aberrant spliced mRNA lacking E5 (-E5mRNA) was detected, suggesting an association between E5 skipping and the presence of the mutation. Splicing assays in Y1 cells confirmed this association. -Ex5 cDNA expression in Y1 cells resulted in an inactive protein that could not explain patients phenotype. Exon 5 might be predicted as a poorly defined exon suggesting a susceptibility to splicing mutations and physiological alternative splicing (AS) events. Therefore, -Ex5mRNA was assessed as a natural occurring alternative transcript in normal human steroidogenic tissues. As P450Aro -E5mRNA expression was detected in human term placenta, prepubertal testis and prepubertal adrenal, we might speculate that AS of P450Aro coding region would occur in humans and would be involved in the complex AA regulation. Furthermore, tissue specific regulation of AS might suggest low expression of +E5mRNA from the c655G>A allele explaining residual AA evidenced in the affected girl.(AU)

Nueva mutación heterocigota en el gen de la proteína regulatoria aguda de la esteroideogénesis (StAR) en un paciente 46,XY con hiperplasia adrenal congénita lipoidea. / [Novel heterozygous mutation in the steroidogenic acute regulatory protein gene in a 46,XY patient with congenital lipoid adrenal hyperplasia].

StAR facilitates cholesterol entry into the mitochondria as part of the transduceosome complex. Recessive mutations in the gen STAR cause classic and nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia. The aim of the study was to analyze the molecular consequences of a novel heterozygous STAR mutation in a 46,XY patient with ambiguous genitalia and adrenal insufficiency. We found a de novo heterozygous IVS-2A>G STAR mutation and the reported heterozygous p.G146A SF1 polymorphism with normal CYP11A1, FDXR, FDX1, VDAC1 and TSPO genes. RT-PCR and sequencing from patients testicular RNA showed a -exon2 transcript and the wild-type (WT) transcript. Both 37 kDa precursor and 30 kDa mature protein were detected in COS-7 cell transfected with mutant and WT plasmids. Immunofluorescence showed almost no co-localization of mitochondria and mutant protein (delta22-59StAR). Delta22-59StAR activity was 65±13

of WT. Cotransfection with WT and delta22-59StAR plasmids reduced WT activity by 62.0

± 13.9. Novel splice-junction heterozygous STAR mutation (IVS-2A>G) resulted in the in-frame loss of amino acids 22 to 59 in the N-terminal mitochondrial targeting signal. A misfolded p.G22_L59delStAR might interfere with WT StAR activity by blocking the transduceosome complex, causing an autosomal dominant form of StAR deficiency, explaining the clinical phenotype.

Sensibilidad a la insulina, factor de enlace entre el eje GH-IGF-1 y la esteroidogenesis adrenal y gonadal y el tempo puberal humano : Su implicancia en enfermedades congénitas

El objetivo de este proyecto de investigación es analizar la influencia de la maduración del eje hormona de crecimiento (GH) y factores de crecimiento de tipo insulínico (IGF-s), y la sensibilidad a la insulina, en la regulación de la síntesis de los andrógenos adrenales, la función gonadal durante el periodo prepuberal y puberal y su implicancia en el mecanismo de inicio puberal en humanos. Serán llevados a cabo estudios in vivo, en niños y adolescentes

Interacción entre la adrenarca humana y la función ovárica: implicancia del Sistema GH-IGF-1 y la Sensibilidad a la insulina

En este trabajo hemos analizado la vinculación entre los andrógenos adrenales y la función ovárica y la implicancia del sistema GH - IGF-1 y la sensibilidad a la insulina en niñas con Síndrome de Turner y en niñas con Pubertad Precoz Central (PPC) en condiciones basales. Debido a que la Pubertad es un periodo del desarrollo caracterizado por profundos cambios en los parámetros endocrino-metabólicos vinculados a la secreción de esteroides gonadales, las niñas con Síndrome de Turner fueron evaluadas separadamente según presentaran falla ovárica o desarrollo puberal espontáneo. El hallazgo en las niñas con PPC de una mayor insulinoresistencia y mayores niveles sericos de IGF-1 es acorde con la evidencia de un rol modulatorio de los esteroides sexuales sobre el eje GH/IGF-1 y la Sensibilidad a la Insulina como previamente mencionamos (20-22, 24-25). Ha sido descripta la ocurrencia de Insulino-Resistencia en pacientes con disgenesia gonadal (57-58), sin embargo en este estudio las niñas con Síndrome de Turner mostraron un Indice G/I comparable a las niñas controles prepuberes. La adrenarca ha sido considerada como un evento independiente de la secreción gonadotrófica o pubertad gonadal. En este estudio las pacientes con Pubertad Precoz Central mostraron niveles sericos de DHEAS comparables con las niñas controles prepúberes lo cual sustenta esta hipótesis. Sin embargo, recientemente, ha sido reportado que pacientes con Síndrome de Turner y con falla ovárica primaria muestran un inicio mas temprano de la adrenarca y un retraso en la aparición de la pubarca como así también mayores niveles sericos de DHEAS en relación a niñas controles normales y a pacientes con función ovárica conservada, sugiriendo que la regulación de la adrenarca y el timing de aparición de la pubarca requieren de una actividad gonadal normal. Sin embargo, en nuestras pacientes con Síndrome de Turner que presentaron falla ovárica, los niveles sericos de DHEAS fueron adecuados para la edad y comparables a las controles púberes coetáreas sugiriendo que la adrenarca es un fenómeno independiente de la actividad gonadal como previamente ha sido descripto. No obstante es conveniente realizar un estudio en niñas mas pequeñas con el objetivo de evaluar los cambios periadrenarquicos lo cual muchas veces resulta dificultoso por la edad tardía a la que las pacientes realizan la primera consulta.

Interacción entre la adrenarca humana y la función ovárica: implicancia del Sistema GH-IGF-1 y la Sensibilidad a la insulina

En este trabajo hemos analizado la vinculación entre los andrógenos adrenales y la función ovárica y la implicancia del sistema GH - IGF-1 y la sensibilidad a la insulina en niñas con Síndrome de Turner y en niñas con Pubertad Precoz Central (PPC) en condiciones basales. Debido a que la Pubertad es un periodo del desarrollo caracterizado por profundos cambios en los parámetros endocrino-metabólicos vinculados a la secreción de esteroides gonadales, las niñas con Síndrome de Turner fueron evaluadas separadamente según presentaran falla ovárica o desarrollo puberal espontáneo. El hallazgo en las niñas con PPC de una mayor insulinoresistencia y mayores niveles sericos de IGF-1 es acorde con la evidencia de un rol modulatorio de los esteroides sexuales sobre el eje GH/IGF-1 y la Sensibilidad a la Insulina como previamente mencionamos (20-22, 24-25). Ha sido descripta la ocurrencia de Insulino-Resistencia en pacientes con disgenesia gonadal (57-58), sin embargo en este estudio las niñas con Síndrome de Turner mostraron un Indice G/I comparable a las niñas controles prepuberes. La adrenarca ha sido considerada como un evento independiente de la secreción gonadotrófica o pubertad gonadal. En este estudio las pacientes con Pubertad Precoz Central mostraron niveles sericos de DHEAS comparables con las niñas controles prepúberes lo cual sustenta esta hipótesis. Sin embargo, recientemente, ha sido reportado que pacientes con Síndrome de Turner y con falla ovárica primaria muestran un inicio mas temprano de la adrenarca y un retraso en la aparición de la pubarca como así también mayores niveles sericos de DHEAS en relación a niñas controles normales y a pacientes con función ovárica conservada, sugiriendo que la regulación de la adrenarca y el timing de aparición de la pubarca requieren de una actividad gonadal normal. Sin embargo, en nuestras pacientes con Síndrome de Turner que presentaron falla ovárica, los niveles sericos de DHEAS fueron adecuados para la edad y comparables a las controles púberes coetáreas sugiriendo que la adrenarca es un fenómeno independiente de la actividad gonadal como previamente ha sido descripto. No obstante es conveniente realizar un estudio en niñas mas pequeñas con el objetivo de evaluar los cambios periadrenarquicos lo cual muchas veces resulta dificultoso por la edad tardía a la que las pacientes realizan la primera consulta.

Sensibilidad a la insulina, factor de enlace entre el eje GH-IGF-1 y la esteroidogenesis adrenal y gonadal y el tempo puberal humano : Su implicancia en enfermedades congénitas

El objetivo de este proyecto de investigación es analizar la influencia de la maduración del eje hormona de crecimiento (GH) y factores de crecimiento de tipo insulínico (IGF-s), y la sensibilidad a la insulina, en la regulación de la síntesis de los andrógenos adrenales, la función gonadal durante el periodo prepuberal y puberal y su implicancia en el mecanismo de inicio puberal en humanos. Serán llevados a cabo estudios in vivo, en niños y adolescentes