Assuntos
Colágeno Tipo VII/genética , DNA/genética , Epidermólise Bolhosa Distrófica/genética , Deleção de Sequência , Sequência de Aminoácidos , Colágeno Tipo VII/metabolismo , Epidermólise Bolhosa Distrófica/diagnóstico , Epidermólise Bolhosa Distrófica/metabolismo , Feminino , Humanos , Masculino , LinhagemAssuntos
Vesícula/genética , Vesícula/fisiopatologia , Epidermólise Bolhosa/genética , Epidermólise Bolhosa/fisiopatologia , Predisposição Genética para Doença/epidemiologia , Proteínas de Membrana/genética , Mutação , Proteínas de Neoplasias/genética , Doenças Periodontais/genética , Doenças Periodontais/fisiopatologia , Transtornos de Fotossensibilidade/genética , Transtornos de Fotossensibilidade/fisiopatologia , Adulto , Pré-Escolar , Análise Mutacional de DNA , Feminino , Imunofluorescência , Humanos , Incidência , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Reação em Cadeia da Polimerase/métodos , Doenças Raras , Medição de Risco , Estudos de AmostragemRESUMO
Kindler syndrome (KS) is a progressive skin disorder caused by FERMT1 mutations. Early in life, KS manifests as a mechanobullous disease reflecting diminished cell adhesion, but the mechanisms of its later phenotypic features, progressive poikiloderma, and mucocutaneous fibrosis, remain elusive. The FERMT1 gene product and KS protein, kindlin-1, is an epithelial-specific phosphoprotein involved in integrin beta-1 activation, without an obvious link to dermal connective tissue. Here we show how lack of intracellular kindlin-1 in epidermal keratinocytes leads to profound changes in another skin compartment, the dermis. Kindlin-1-deficient keratinocytes respond to cell stress by upregulating the expression of cytokines such as IL-20, IL-24, TGF-ß2, IL1F5, PDGFB, and CTGF. These launch-via paracrine communication-an inflammatory response in the dermis, accompanied by the presence of TGF-ß, IL-6, and CTGF, activation of fibroblasts and their differentiation to myofibroblasts, which secrete and deposit increased amounts of extracellular matrix proteins. These data are concordant with a model wherein repeated cycles of epidermal cell stress, cytokine secretion, dermal inflammation, and profibrotic processes underlie mucocutaneous fibrosis in KS.