Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico / Eculizumab in paroxysmal hemoglobinuria nocturnal and atypical hemolytic uremic syndrome

CONTEXTO CLÍNICO: La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad no maligna que produce una expansión clonal de las células madre hematopoyéticas, lo que conlleva a una alteración de la vía alterna del complemento dependiente del componente C5 produciendo hemolisis intravascular. Es una enfermedad sistémica cuyas complicaciones principales son microangiopatía trombótica trombosis, hipertensión pulmonar e insuficiencia renal. El tratamiento habitual es sintomático. Su incidencia se estima de 1,3 nuevos casos por millón de individuos por año y se la considera una enfermedad rara. El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad que se manifiesta con microangiopatía trombótica, anemia, trombocitopenia y falla renal aguda simultáneas producido en el 90 % de los casos por Escherichia coli enteroinvasiva. La forma no asociada a diarrea se define como síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa) producido por mutaciones en la vía alterna del complemento, que resulta en una producción excesiva del complejo del complemento C5b - C9 y su unión a las células endoteliales. Hasta un 60 % de los pacientes pueden presentar mutaciones en los genes reguladores del complemento como el factor del complemento H (CFH), cofactor de proteína de la membrana (CMP) y C3. Aproximadamente el 10% de los pacientes, predominantemente adolescentes, presentan autoanticuerpos dirigidos contra CFH. TECNOLOGÍA: El Eculizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que actúa sobre el componente C5 del complemento. Se une con alta afinidad a esta proteína inhibiendo la hemolisis intravascular y procesos inflamatorios asociados a la activación de la vía alterna del complemento. No actúa sobre el componente del complemento C3. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro RS, una revisión narrativa, tres estudios de cohortes, cuatro ETS, once GPC, cuatro evaluaciones económicas, y trece informes de políticas de cobertura de Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el uso de eculizumab en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna disminuye la necesidad de transfusiones, reduce los eventos trombóticos y mejora la supervivencia. Evidencia de moderada calidad en pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico sugiere que la terapia con Eculizumab podría prevenir la recidiva de la enfermedad y mejorar la recuperación de la función renal en adultos y niños a largo plazo. En las cohortes de pacientes que han recibido un trasplante renal, el uso de Eculizumab pre y post-trasplante podría reducir las recidivas de la microangiopatía asociada a este síndrome y especialmente en pacientes que presentan la mutación genética asociada a los cofactores de membrana proteica. Numerosos consensos de expertos y recomendaciones de sistemas de salud como el estadounidense, australiano, británico, francés, brasilero, colombiano y mexicano reconocen sus beneficios, aunque debido al costo muy elevado del tratamiento limitan su cobertura a pacientes que cumplen criterios específicos y habitualmente solo bajo acuerdos especiales de precios para reducir su impacto presupuestario. Otros países como Canadá y Escocia no brindan cobertura en ninguna indicación de Eculizumab debido a pobre costo-efectividad y su alto impacto presupuestario. En Argentina su uso esta contemplado bajo el Régimen de Acceso de Excepción de Medicamentos No Registrados.

Eculizumabe para tratamento da síndrome hemolítica urêmica atípica / Eculizumab for treatment of atypical uremic haemolytic syndrome

INTRODUÇÃO: A Síndrome Hemolítica Urêmica (SHU) é uma desordem do sistema microvascular, cuja causa mais frequente são as infecções por bactérias produtoras de Shiga-toxina. Em cerca de 10% dos casos de SHU, a causa não está associada com a Shiga-toxina e, então, a doença passa a ser classificada como Síndrome Hemolítica Urêmica atípica (SHUa). Por sua vez, a SHUa é causada por anormalidades que prejudicam os mecanismos de controle e provocam a hiperativação da via alternativa do complemento. A doença é caracterizada pela tríade: anemia hemolítica microangiopática (AHMA), trombocitopenia e falência renal aguda. A prevalência mundial da SHUa varia de 2,7 a 5,5 casos a cada um milhão de habitantes, com uma incidência aproximada de 0,4 casos por um milhão de pessoas. Cerca de 60% dos casos são diagnosticados na infância e 40% na idade adulta. Atualmente, não há PCDT do Ministério da Saúde para o tratamento da SHUa. PERGUNTA: O medicamento eculizumabe é eficaz, efetivo e seguro para o tratamento da SHUa? INDICAÇÃO: Tratamento de pacientes com SHUa. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos 12 estudos, sendo duas revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos fase II, três ensaios clínicos fase II e sete estudos de coorte. Os resultados de eficácia demonstram uma frequência de resposta completa à microangiopatia trombótica (MAT) superior a 60% na maioria dos estudos incluídos. A frequência do status livre de MAT foi superior a 80% em todos os estudos que avaliaram esse desfecho. Houve melhora da qualidade de vida nos estudos que analisaram tal desfecho. Entre os EA relatados os mais comuns foram hipertensão, diarreia, infecções do trato respiratório e urinário e distúrbios do sangue e sistema linfático. Foram relatadas as seguintes reações adversas graves: sepse meningocócica, agitação, pneumonia, abscesso prostático e infecção por herpes zoster. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foram considerados três cenários, um no qual todos os pacientes com SHUa utilizarão o eculizumabe e os outros com market share variando de 30 a 50% e 50 a 70%. Estimou-se que o impacto orçamentário decorrente da incorporação do eculizumabe para SHUa pode variar de 3.185.292.280,56 (599 pacientes) a 728.402.942,29 (364 pacientes) na população adulta e de 2.490.978.820,07 (899 pacientes) a 569.939.901,84 (546 pacientes) na população pediátrica. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborada uma avaliação econômica baseada no modelo de Markov para analisar a relação de custo-efetividade do eculizumabe em comparação com a terapia de suporte convencional. A razão de custo-efetividade incremental foi de 7.905.416,28 reais. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 40 foi realizada entre os dias 24/07/2019 e 12/08/2019. Foram recebidas 1280 contribuições, sendo 280 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 1000 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública n° 40/2019, o plenário da CONITEC entendeu que não foram apresentadas novas evidências que justificassem a alteração da recomendação inicial. RECOMENDAÇÕES FINAL DA CONITEC: Os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação, ao SUS, do eculizumabe para tratamento da síndrome hemolítico urêmica atípica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 472/2019. DECISÃO: Não incorporar o eculizumabe para o tratamento da síndrome hemolítica urêmica atípica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 56 publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 79, em 20 de novembro de 2019.

Eculizumab para el tratamento farmacològico del síndrome urèmico hemolìtico atìpico / Eculizumab for pharmacological treatment of atypical hemolytic uremic syndrome

TECNOLOGÌA EVALUADA: Eculizumab, anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, es una IgG2/4k con elevada afinidad por la molécula de C5. Uniéndose a dicha molécula, bloquea su escisión en C5a (potente anafilotoxina) y sobre todo en C5b, evitando de esta manera la formación del complejo de ataque de membrana (C5b-C9), responsable final del daño endotelial que genera el desarrollo de MAT en los pacientes con SHUa. Fue aprobado por la FDA para el tratamiento del SHUa en el año 2011. En Argentina, la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) permite la administración de esta droga bajo la modalidad de uso compasivo. Eculizumab es considerado por la FDA (Food and Drugs Administration) como una "droga huérfana". La FDA, a través de su Oficina de Desarrollo de Productos Huérfanos (OOPD), otorga el estatus de huérfano a medicamentos y productos biológicos que están destinados al tratamiento, diagnóstico o prevención seguros y eficaces de enfermedades o trastornos raros que afectan a menos de 200.000 personas en los EE. UU. La designación de medicamento huérfano proporciona al desarrollador de medicamentos ciertos beneficios e incentivos, incluido un período de exclusividad de comercialización si finalmente se recibe la aprobación regulatoria para la indicación designada. DESCRIPCIÒN DE LA ENFERMEDAD BLANCO DE LA DROGA: El síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa) es una enfermedad muy rara que se desarrolla debido a desregulaciones de la vía alternativa del complemento que dan como resultado una activación incontrolada del complemento. El síndrome urémico hemolítico (SHU) es una entidad clínica caracterizada por la presencia de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y daño renal, demostrando el estudio histológico la presencia de microangiopatìa trombótica (MAT). Tradicionalmente el SHU ha sido clasificado en 2 formas: -SHU típico, que ocurre más frecuentemente en niños y es debido mayoritariamente a infecciones entéricas por bacterias productoras de toxina Shiga. -SHU atípico (SHUa) , que se asocia en el 50-60% de los pacientes con mutaciones en genes del sistema del complemento y que tiene un peor pronóstico, causando en la mayoría de los pacientes una insuficiencia renal crónica terminal. En el trasplante renal, el SHU se manifiesta como consecuencia de la recurrencia del SHUa o como un proceso de novo postrasplante. LA INCIDENCIA DEL SUH ATÌPICO: Puede ocurrir en adultos y niños y, en aproximadamente la mitad de los pacientes, mutaciones en el complemento. Se han identificado genes reguladores y / o la presencia de anticuerpos neutralizantes. La incidencia estimada de SHUa es de 1 a 2 pacientes por millón de habitantes por año. En Europa, la incidencia notificada osciló entre 0,23 y 1,9 por millón anual en la población. En Australia, el único estudio identificado se realizó en pediatría, se notificaron 14 casos con una incidencia calculada de 0,44 por millón al año. METODOLOGÌA: Preguntas de investigación 1. ¿Cuál es la eficacia clínica y seguridad de eculizumab para pacientes con riñón nativo y Síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa)? BÚSQUEDA: Se realizó una búsqueda bibliográfica limitada sobre recursos clave PubMed, The Cochrane Biblioteca, bases de datos del Centro de Revisión y Difusión (CRD) de la Universidad de York, Canadá y las principales agencias internacionales de tecnología de la salud. No se aplicaron filtros metodológicos para limitar la recuperación por tipo de publicación. La búsqueda se limitó a documentos en inglés publicados entre el 1 de enero de 2013 y 15 de Agosto de 2020. RESULTADOS: Revisiones sistemàticas y metaanálisis, Ensayos clìnicos randomizados, Estudios no randomizados, Guìas de pràctica clìnica basadas en evidencia, Evaluaciones de tecnologías sanitarias, Otra evidencia disponible: Estudios observacionales, reportes de casos y series de casos. EXPLICACIONES: a. Open label, una sola rama, sesgo de reporte. b. Escaso número de pacientes y eventos. c. Los estudios de intervención fueron realizados por la misma empresa y mismo grupo de investigadores.

Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico / Eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and syndrome uremic hemolytic uremic

CONTEXTO CLÍNICO: La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad no maligna que produce expansión clonal de las células madre hematopoyéticas que conlleva a una alteración de la vía alterna del complemento dependiente del componente C5 produciendo hemolisis intravascular. Es una enfermedad sistémica cuyas complicaciones principales son la hipertensión pulmonar e insuficiencia renal. El tratamiento habitual es sintomático. Su incidencia se estima de 1,3 nuevos casos por un millón de individuos por año. El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad que se manifiesta con microangiopatía trombótica, anemia, trombocitopenia y falla renal aguda simultáneas producido en el 90 % de los casos por Escherichia coli enteroinvasiva (SHU STEC, su sigla del inglés Haemolytic uraemic syndrome Shiga toxin producing Escherichia coli.). La forma no asociada a diarrea se define como síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa) producido por mutaciones en la vía alterna del complemento. Esta es una enfermedad sumamente rara, se estima una prevalencia de 3,3 pacientes por millón de habitantes. Entre un nueve a quince por ciento de los pacientes mueren después del primer año y hasta un 33% de los pacientes con SUHa progresan a enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5 a causa del daño vascular microangiopático. El tratamiento con plasmaferesis (PF) con o sin intercambio plasmático fue la única alternativa terapéutica para esta enfermedad pero con tasas muy altas de progresión a ERC y mortalidad (60-80%). La tasa de recurrencia del SUHa en los pacientes que recibieron trasplante renal es mayor al 50 %. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que fue desarrollado para el tratamiento de la HPN, postulándose que su uso reduciría la mortalidad y los requerimientos transfusionales. Asimismo se postula su uso para el tratamiento de las microangiopatías trombóticas asociadas a alteraciones del complemento en los pacientes con SUHa. Por último, se examinará su potencial utilidad como estrategia para prevenir la recurrencia de SUHa luego del transplante. TECNOLOGÍA: El ecuzilumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que se une al componente C5 del complemento. Se une con alta afinidad a esta proteína inhibiendo la hemolisis intravascular y procesos inflamatorios asociados a la activación de la vía alterna del complemento. No actúa sobre el componente del complemento C3. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de eculizumab para el tratamiento de la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna y el Síndrome Urémico Hemolítico Atípico y para la prevención de recurrencias de SUHa en pacientes que van a recibir transplante renal. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ("eculizumab" [Supplementary Concept] OR "eculizumab"[All Fields] OR soliris). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos RS, un estudio de casos y controles, seis GPC, seis ETS, siete políticas de cobertura sobre el tratamiento con eculizumab para HPN y SUHa. En relación a su uso como estrategia preventiva de recurrencia de SUHa en pacientes que van a ser sometidos a transplante renal, sólo se identificaron recomendaciones de consenso y reportes de casos aislados. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el eculizumab disminuye la necesidad de transfusiones en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna; al ser utilizado para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico normaliza los niveles plaquetarios y mejora la función renal reduciendo los requerimientos dialíticos. No se encontró evidencia de buena calidad que mostrara beneficios en la sobrevida. La evidencia sobre efectividad para prevención de recurrencias en pacientes con síndrome urémico hemolítico que serán sometidos a transplante renal es muy escasa por lo que no se puede arribar a conclusiones para esta indicación. Los consensos de expertos identificados lo recomiendan en todas las indicaciones. Los financiadores de salud estadounidenses y los sistemas de salud australiano, británico, canadiense y francés prestan cobertura para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico y para hemoglobinuria paroxística nocturna cuando los pacientes cumplen con los criterios establecidos. Estos financiadores no mencionan el uso de eculizumab para prevención de recurrencias. Los financiadores de salud latinoamericanos no prestan cobertura, siendo el alto costo la limitante principal para su indicación. De cubrirse, es de destacar que no existen criterios en lo que respecta a la duración del tratamiento.