Eficacia y seguridad de atezolizumab en pacientes adultos con cáncer pulmonar de células no pequeñas, metastásico, sin mutaciones de los genes EGFR o ALK, que progresaron a la primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino / Efficacy and safety of atezolizumab in adult patients with metastatic non-small cell lung cancer without egfr or alk gene mutations who progressed to first-line platinum-based chemotherapy treatment

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen preliminar, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de atezolizumab en pacientes adultos con cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP), metastásico, sin mutaciones de los genes EGFR o ALK, que progresaron a la primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino. Así, el Dr. Rodrigo Auqui Flores, médico especialista en oncología del Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo y la Dra. Rebeca Serra Jaramillo, médica especialista en oncología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD2016, envían al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI las solicitudes de autorización de uso del producto farmacéutico atezolizumab no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: En el 2020, el cáncer de pulmón fue la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En el Perú, en ese mismo año, el cáncer de pulmón se registró como la quinta causa de muerte por cáncer, con 2595 muertes registradas. (GLOBOCAN 2022). Sobre la incidencia del cáncer de pulmón, se reportó 1 206 771 casos nuevos a nivel mundial y 2888 casos nuevos en el Perú (GLOBOCAN 2022). Aproximadamente, el 85 % de los casos de cáncer de pulmón son CPCNP (American Society Cancer 2021). De estos pacientes, entre el 5 % y el 15 % expresan la mutación EGFR y entre el 4 % y el 6 % expresan la mutación ALK (Pikor et al. 2013). Los pacientes con CPCNP sin mutaciones en los genes conductores (ie. EGFR y ALK, entre otros), que se encuentran en etapa metastásica, y han recibido quimioterapia tienen una mediana de sobrevida de alrededor de 11.3 meses (Lim et al. 2018). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de atezolizumab en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, sin mutaciones de los genes EGFR o ALK, que progresaron a la primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la International Database of GRADE Guideline, el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), la Cancer Guidelines Database, el New Zealand Guidelines Group (NZGG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda manual de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología, tales como: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la Cancer Council Australia (CCA), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y American College of Chest Physicians (CHEST). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o cuyos resultados aún no hayan sido publicados en alguna revista científica. La búsqueda de literatura se limitó a GPC, ETS, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y ECA de fase III que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. Se incluyeron las publicaciones en inglés y español. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta marzo de 2022, se identificaron cuatro GPC elaboradas por la NCCN (NCCN 2022), la ESMO (Planchard et al. 2020), la ASCO (Hanna et al. 2020), el CENETEC (CENETEC 2019); tres ETS elaboradas por el NICE (NICE 2018), la CADTH (CADTH 2018) y el SMC (SMC 2018) y tres publicaciones provenientes de un ECA denominado OAK (Rittmeyer et al. 2017; Bordoni et al. 2018; Mazieres et al. 2021). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de atezolizumab para pacientes adultos con CPCNP, metastásico, sin mutaciones de los genes EGFR o ALK, que progresaron a la primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Eficacia y seguridad de olaparib como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario, de trompas de falopio, o peritoneal primario, recurrente, sensible a la quimioterapia basada en platino / Efficacy and safety of olaparib as maintenance therapy in patients with primary, recurrent ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer sensitive to platinum-based chemotherapy

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de olaparib como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio, o peritoneal primario, recurrente, sensible a la quimioterapia basada en platino. Así, el Dr. Miguel Ángel Ticona Castro, médico especialista en oncología del Servicio de Oncología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI la solicitud de uso por fuera del petitorio del producto farmacéutico olaparib. ASPECTOS GENERALES: En el 2019, en Perú se diagnosticaron aproximadamente 1237 nuevos casos de cáncer de ovario, con 771 muertes atribuidas a la enfermedad (Institute for Health Metrics and Evaluation 2022). El cáncer de ovario epitelial seroso es la histología que se encuentra con más frecuencia en los cánceres de ovario avanzados, y entre 20 % y 30 % de los cánceres de ovario serosos de alto grado tienen la mutación del gen del cáncer de mama 1 o 2 (BRCA 1/2). El tratamiento estándar para el cáncer de ovario, de trompas de Falopio, o peritoneal primario (en lo sucesivo denominados colectivamente como cáncer de ovario) incluye la cirugía y la quimioterapia basada en platino. A pesar de las altas tasas de respuesta esperadas (75 % al 85 %), la recurrencia es probable en la mayoría de las mujeres. Si esta recurrencia ocurre seis meses o más después de la última quimioterapia basada en platino, los pacientes se clasifican como sensibles al platino. Tras la respuesta a la quimioterapia basada en platino, la estrategia de tratamiento estándar actual a nivel internacional es "observar y esperar" si se vuelve a dar una progresión de la enfermedad (CADTH 2017; Ray-coquard et al. 2020). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorporacáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. La búsqueda de literatura se limitó a GPC, ETS, revisiones sistemáticas con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. Se incluyeron las publicaciones en inglés y español. Se excluyeron los ensayos clínicos no aleatorizados, los estudios observacionales, las series de casos, los reportes de casos, las cartas al editor, los comentarios, las editoriales y los resúmenes de congresos. Teniendo en cuenta que los datos finales de los estudios SOLO2 y Studyl9 (estudios pivotales de olaparib en cáncer de ovario recurrente) se publicaron recientemente, en marzo de 2021 y octubre de 2018, respectivamente, solo se incluyeron las revisiones sistemáticas con meta-análisis si incluían los datos finales de ambos estudios. En cuanto a las GPC, se priorizaron aquellas que utilizaron sistemas de gradación para el nivel de evidencia y el grado de las recomendaciones brindadas. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar 13 publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: cuatro GPC realizadas por la NCCN (NCCN 2022), la SEOM (Redondo et al. 2021), la ASCO (Tew et al. 2020), y la ESMO (ESMO 2020); cinco ETS elaboradas por el NICE de Inglaterra y Gales (NICE 2020), el IQWiG de Alemania (IQWiG 2018), la CADTH de Canadá (CADTH 2017), el SMC de Escocia (SMC 2016), y la HAS de Francia (HAS 2015); y cuatro publicaciones de ECA: dos publicaciones del ECA de fase II Studyl9 (Ledermann et al. 2012; Friedlander et al. 2018) y dos publicaciones del ECA de fase III SOLO2 (Pujade-lauraine et al. 2017; Poveda et al. 2021). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de olaparib como terapia de mantenimiento para pacientes con cáncer de ovario, con o sin mutación BRCA, recurrente, sensible a la quimioterapia basada en platino, que hayan recibido al menos 2 líneas previas de quimioterapia basada en platino, con respuesta completa o parcial a su régimen más reciente.

Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1% y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y platinos / Efficacy and safety of pembrolizumab in the treatment of advanced gastric cancer PD-L1 >1% and with disease progression to at least two prior lines of chemotherapy, based on fluoropyrimidines and platinums

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de pembrolizumab para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previa. Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado pd-l1 >1% y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y platinos. El cáncer gástrico (CG) es el quinto cáncer más frecuente en el mundo, después del de pulmón, mama, colon/recto y próstata. El subtipo histológico más común es el adenocarcinoma (~95 %). Aunque los casos en estadios localizados son curables, la mayoría de los pacientes se presentan en estadios avanzados con pobre pronóstico. Los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica pueden recibir quimioterapia con el objetivo de paliar los síntomas, mejorar la calidad de vida y prolongar la sobrevida global (SG). La quimioterapia (QT) a base de la combinación de fluoropirimidina con un platino es el régimen estándar de primera línea. A partir de la segunda y subsecuentes líneas de tratamiento no existe un régimen estándar y las guías consultadas recomiendan el uso de taxanos (docetaxel y paclitaxel) e irinotecán como opciones de tratamiento de rescate. La elección de alguna de ellas dependerá de los tratamientos previos. Pembrolizumab es otro agente que los médicos especialistas han propuesto, por ello el objetivo del presente dictamen es la evaluación de la mejor evidencia respecto a los efectos de beneficio clínico y de daño del uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y platinos. Pembrolizumab es un anticuerpo IgG monoclonal humanizado anti-PDL1 que recientemente recibió aprobación acelerada por parte de la Food and Drug Administration (FDA) para ser usado en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE (unión gastroesofágica), metastásico y progresivo a dos o más terapias sistémicas. Sin embargo, su contraparte en Europa, la European Medicines Agency (EMA), no ha autorizado su uso para esa misma indicación. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas. CONCLUSIONES: El estudio Keynote 059 fue un estudio de fase II, abierto y sin grupo comparador que mostró que pembrolizumab tenía actividad antitumoral medida mediante la TRO y de manera secundaria se estimó una SG aproximada de 5.6 meses. La aprobación acelerada que otorgó la FDA se basó en el supuesto de que existía una correlación entre TRO y sobrevida, pero la FDA no realizó ningún análisis formal para validar este supuesto a través de la inclusión de varios ECA y en el contexto preciso. Por ello, el sustento por el que la FDA asume que existe una potencial correlación subrogado-sobrevida es laxo y poco riguroso. Existen razones importantes de por qué los subrogados podrían no correlacionarse con la SG para los nuevos agentes oncológicos. Por ejemplo, mientras la sobrevida global se estima de manera precisa mediante la fecha de muerte de los pacientes, la tasa de respuesta objetiva (medida con radiografías) depende de varios factores, como la interpretación del lector, el error de la medición, el sesgo de evaluación y el sesgo por perdida de pacientes. Los estudios de fase II abiertos y sin grupo de comparación suponen un bajo nivel de evidencia, por ello sus resultados son considerados como preliminares. En un ensayo de fase II solo se requiere que el desenlace primario represente algún tipo de actividad como la tasa de respuesta objetiva tal como en el estudio Keynote 059. Los estándares de evidencia de la FDA son cada vez más flexibles y la realización de ensayos confirmatorios no siempre provee evidencia definitiva de beneficio terapéutico. De acuerdo a una reciente revisión sistemática de aprobaciones aceleradas en agentes oncológicos la FDA aceptó datos de ensayos de un solo brazo, (no aleatorizados, no comparativos) como evidencia suficiente. Existe información de baja calidad metodológica, del uso de otras opciones terapéuticas con resultados similares en la SG a los observados en el estudio Keynote 059. Varios estudios, la mayoría retrospectivos, sin grupo control, han reportado una mediana de SG entre 4 y 7 meses después del uso de quimioterapia en base a taxanos (docetaxel y paclitaxel) e irinotecán, usados como monoterapia o en combinación y que se encuentran disponibles en la institución. En línea con ello, la guía ESMO 2016 recomienda de manera fuerte el uso de varios agentes incluyendo a los taxanos e irinotecán como tratamiento de segunda y subsecuentes líneas, aunque la evidencia es más sólida en los casos de segunda línea. Hasta la fecha, no existe evidencia de que pembrolizumab sea superior en términos de ganancia en la sobrevida global o mejora de la calidad, respecto a la QT o mejor terapia de soporte. Su disponibilidad por parte de la FDA se ha basado en la demostración de su actividad tumoral, pero se desconoce cuál es su eficacia relativa en desenlaces clínicos significativos. Una importante proporción de pacientes (cerca de la mitad) ha sufrido de efectos adversos serios, algunos de ellos fatales, con el uso de pembrolizumab como tratamiento de tercera línea. Asimismo, se observaron reacciones mediadas inmunológicamente como hipotiroidismo, hipertiroidismo y colitis. No se han identificado estudios que hayan comparado pembrolizumab con quimioterapia o tratamiento de soporte en el tratamiento de cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas. Por lo que permanece la incertidumbre sobre si existe algún beneficio, en términos de desenlaces clínicos de relevancia desde la perspectiva del paciente, atribuible a pembrolizumab. Adicional a ello, se ha observado un alto porcentaje de eventos adversos serios, de los cuales el 8% resultaron en casos fatales. Por último, existen estudios, aunque de baja calidad metodológica, donde se ha reportado una mediana de SG entre 4 a 7 meses con el uso de agentes quimioterapéuticos (e.g., taxanos e irinotecán), similar a la mediana de SG encontrada con pembrolizumab en el estudio Keynote 059 (5.6 meses; IC 95% 4.3-6.9). En línea con ello, la guía ESMO 2016 recomienda de manera fuerte el uso de varios agentes incluyendo a los taxanos e irinotecán como tratamiento de segunda y subsecuentes líneas, aunque la evidencia es más sólida en los casos de segunda línea. Así, a la fecha no existen argumentos técnicos que permitan justificar el uso de pembrolizumab en la población de interés del presente documento. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado PD-L1 >1 % y con progresión de enfermedad al menos a dos líneas de quimioterapia previas, basadas en fluoropirimidinas y compuestos de platino.

Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer urotelial de vejiga avanzado y progresivo a quimioterapia basada en platino / Efficacy and safety of pembrolizumab in the treatment of urothelial bladder cancer advanced and progressive to platinum-based chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de pembrolizumab para el tratamiento del cáncer urotelial de vejiga avanzado y progresivo a la quimioterapia basada en platino. El cáncer de vejiga es la décima forma de cáncer más frecuente en el mundo, con un estimado de 549,000 nuevos casos y 200,000 muertes en el 2018 y es cuatro veces más común en hombres que en mujeres. El tipo histológico más predominante es el carcinoma urotelial. La mayoría de los casos se presentarán como carcinomas no musculo-invasores y pueden ser manejados de manera efectiva mediante resección quirúrgica. Entre el 10-15% de los pacientes presentarán formas avanzadas de la enfermedad y para ellos el manejo estándar se basa en la quimioterapia (QT) a base de platinos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes progresarán y su sobrevida es de 7-10 meses aproximadamente. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Pembrolizumab: Pembrolizumab (KEYTRUDA®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos: PD-L1 y PD-L2. Normalmente, la unión de PD-L1 y PD-L2 al receptor PD-1, presente en las células T, inhibe la proliferación de estas células y la consecuente producción de citoquinas (FDA 2017). El mecanismo de acción de pembrolizumab es bloquear la inhibición de la vigilancia inmunológica de las células T activas, que incluye la respuesta inmune anti-tumor. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer urotelial de vejiga avanzado y progresivo a la quimioterapia basada en platino. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Con respecto a las tres GPC internacionales consultadas, las recomendaciones de tratamiento de estos pacientes incluyen a la monoterapia con taxanos (paclitaxel o docetaxel), participar en un ensayo clínico o volver a recibir QT en base a platino si el tiempo de progresión es > 12 meses. Es de notar que la guía ASCO del 2016 es la más actualizada, y que fue antes de la aprobación del uso de pembrolizumab para estos pacientes. De las ETS consultadas, NICE y pERC emitieron una recomendación a favor del uso de pembrolizumab como tratamiento de segunda línea, pero condicionada a un descuento en su precio con el fin de llevarlo a un nivel aceptable de costo efectividad. Por otro lado, la ETS realizada por HAS concluyó que pembrolizumab proporciona una mejora del beneficio clínico, pero de menor magnitud (ASMR 1 IV), en comparación con la quimioterapia, esta categorización del beneficio clínico ofrece mayores argumentos para convenir un descuento en el precio del medicamento con el fabricante. CONCLUSIONES: El único ECA que evaluó la eficacia clínica y perfil de toxicidad de pembrolizumab, en el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado y que progresaron a la quimioterapia con base en platino, fue el estudio KEYNOTE 045. Este fue un ensayo aleatorizado de fase III y abierto, que comparó pembrolizumab con quimioterapia elegido por el investigador (paclitaxel, docetaxel o vinflunina). Luego de una mediana de seguimiento de 14.1 meses, la mediana de la SG en la población general fue de 10.3 meses en el grupo de pembrolizumab versus 7.4 meses en el grupo de quimioterapia, (ganancia absoluta de 2.9 meses a favor del pembrolizumab (HR=0.73 (IC del 95%: 0.59 ­ 0.9, p=0.002)). No obstante, el estimado de HR se obtuvo realizado un modelo de regresión de Cox el cual no cumplió el supuesto de proporcionalidad de los hazard ratio, ya que las curvas de mortalidad de ambos tratamientos se entrecruzan. Es de notar que todas las ETS identificadas e incluidas en el presente dictamen se basan en los resultados de este ensayo. La ETS de NICE hizo una recomendación a favor del uso de pembrolizumab luego que acordara con el fabricante un descuento en el precio cuyo monto es confidencial. Los evaluadores tuvieron problemas para estimar la relación costo efectividad de pembrolizumab. El comité revisor resaltó que había mucha incertidumbre en la estimación de la SG a largo plazo y que la extrapolación de la SG era muy incierta, además que pembrolizumab no era costo efectiva usando todos los supuestos. Tras esta evaluación el fabricante tuvo que hacer una oferta confidencial con el NHS que incluía la reducción en el precio de pembrolizumab. Igualmente, el pERC (revisores de medicamentos oncológicos de Canadá) recomendó el reembolso de pembrolizumab solo si la evaluación de la relación costo efectividad mejoraba hasta un nivel aceptable. Estas modificaciones se refirieron a: arreglos en el precio de pembrolIzumab, usar el rango de dosis de 2 mg/kg a 200 mg, en vez de la dosis plana de 200 mg cada3 semanas, aumentar la frecuencia de exámenes para evitar el uso de pembrolizumab (en caso de ser una pseudo-progresion) y discutir en cada jurisdicción la duración del tratamiento (la mediana de la duración del tratamiento en el ensayo fue de 3.45 meses. La ETS realizada por Francia consideraron que, aunque el uso de pembrolizumab ofreció una ganancia en la SG de 2.9 meses comparado con placebo, también aumentaba el riesgo de muerte en los primeros dos meses de tratamiento. Debido al mayor riesgo de muerte precoz (durante los dos primeros meses), la comisión del HAS concluyó que pembrolizumab proporciona una mejora del beneficio clínico menor. Además, debido a la naturaleza abierta del estudio, los evaluadores del HAS consideraron que los resultados de la evaluación de la calidad de vida no eran confiables o robustos. - En los resultados del ensayo KEYNOTE 045 se observó que las curvas de SG muestran que durante los primeros dos meses de tratamiento se murieron más pacientes en el grupo de pembrolizumab que en el de QT. El RR de muerte con pembrolizumab es de 1.8 (IC del 95%: 1.13 - 2.9, p=0.012), lo cual significa un aumento en el riesgo absoluto de muerte de 7.10% (IC 95% 1.55% a 12.7%), durante los dos primeros dos meses de tratamiento con pembrolizumab, comparado con QT. Asimismo, no se cumplió el supuesto de proporcionalidad de los hazard ratio, requerido para el cálculo del estimado de HR a través del modelo de regresión de Cox empleado por los autores del ensayo. La incidencia de eventos adversos (EA) y EA serios fueron comparables entre el grupo de pembrolizumab y el de quimioterapia (93 a 98% EA y 40% EA grave). La incidencia de EA que llevó a la interrupción del tratamiento también fue comparable entre los grupos de quimioterapia (12.5%) y pembrolizumab (8.3%). Los efectos adversos de origen inmunológico (incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, neumonitis inflamatoria y reacciones relacionadas con la infusión) fueron más numerosos en el grupo de pembrolizumab. Así, comparado con la QT (taxanos), el tratamiento con pembrolizumab en los casos de cáncer urotelial metastásico que progresaron a una primera línea con QT a base de platino, ofrece una ganancia moderada de tres meses en la sobrevida global, pero contrastada con un mayor riesgo de muerte durante los primeros dos meses de tratamiento. Los factores asociados con esta mayor mortalidad precoz no están aún aclarados y no existe evidencia sólida de que el tratamiento impacte positivamente en la calidad de vida de los pacientes. Hasta que no se aclaren los factores asociados con esta mayor mortalidad precoz, ya que todos los pacientes están expuestos a este mayor riesgo en la mortalidad inicial, el balance riesgo beneficio es incierto. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes cáncer urotelial de vejiga metastásico y progresivo a la quimioterapia basada en platino.

Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico, irresecable, con progresión de enfermedad a una línea de quimioterapia basada en platino / Efficacy and safety of nivolumab in patients with recurrent and / or metastatic recurrent head and neck squamous cell carcinoma, with disease progression to a platinum-based chemotherapy line

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico, avanzado, irresecable, con fracaso a primera línea de quimioterapia basada en platino, en comparación con docetaxel y metotrexato. El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECyC) es el sexto cáncer más común en el mundo, que se origina de las mucosas de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, laringe, nasofaringe y senos paranasales. Según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC), el CECyC se clasifica en tres grupos clínicos: enfermedad localizada, tumores locales o regionalmente avanzados, y el recurrente y/o metastásico. El grupo de interés de este dictamen es el CECyC recurrente y/o metastásico, cuyo pronóstico es malo. El tratamiento sistémico de primera línea de CECyC es quimioterapia (QT) combinada basada en platino, y dentro de las alternativas, las guías indican como tratamiento sistémico de segunda línea la QT en monoterapia o tratamiento paliativo. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo Inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une al PD-1 y bloquea su interacción con el PD-L1 y el PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, los cuáles están implicados en el control de la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. El acoplamiento del PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y reduce la secreción de citoquinas. Las células tumorales y otras células en el microambiente tumoral son capaces de producir PD-L1 y PD-L2, inhibiendo así la respuesta inmune antitumoral. Nivolumab bloquea el receptor PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2, y de esta manera potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T (Shrimali et al. 2015). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del nivolumab para pacientes con CECyC recurrente y metastásico, avanzado, irresecable, con progresión a enfermedad a primera línea de QT basada en platino, en pacientes con ECOG 0-2; comparado con quimioterapia de segunda línea, tal como metotrexato o docetaxel. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la FDA, la EMA, la DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nivolumab como tratamiento de pacientes con CECyC recurrente y/o metastásico, avanzado, irresecable, con progresión de enfermedad primera línea de QT basada en platino, en estado ECOG 0-2; comparado con QT de segunda línea, tal como metotrexato o docetaxel. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El primer análisis interino (pre-especificado) muestra una mejor SG calculada en 2.4 meses en el grupo nivolumab en comparación con terapia estándar, reduciendo el riesgo de muerte instantáneo en un 30 %. A pesar que ajustaron el alfa y el p reportado es estadísticamente significativo, los intervalos de confianza se superponen y se acercan la unidad de no diferencia, lo que resta confiabilidad a los resultados. En comparación con docetaxel, el riesgo de muerte instantáneo se ve reducida en un 18 %, y con metotrexato en un 36 %. Pero éstos resultados son exploratorios porque rompen con la aleatorización. Los resultados de SG no se condicen con los resultados de SLP, los cuales no muestran diferencias estadísticamente significativas entre nivolumab y terapia estándar. El segundo análisis muestra datos similares. Sin embargo, los autores no ajustaron el alfa para múltiples comparaciones, lo que resta precisión a los resultados. Los intervalos de confianza se sobreponen y se encuentran cerca a la unidad de no diferencia, lo que resta confiabilidad a los resultados. La SLP reportada tampoco es estadísticamente significativa. Dado que, por ser un estudio truncado los resultados pueden estar sobreestimados, el equipo técnico del IETSI calculó el riesgo relativo de muerte del primer análisis interino, y se hizo la corrección por estudio truncado. Los resultados mostraron que no existió una reducción estadísticamente significativa en la SG, por lo que los resultados declarados en el primer análisis interino están sobreestimados. El tercer análisis no agrega nada nuevo con respecto a SG. Por el contrario, no reporta el p de las comparaciones de mortalidad, no reporta el número de fallecidos por grupo de tratamiento, ni reporta la SLP. Por lo tanto, dado que los resultados de CheckMate 141 de eficacia de nivolumab comparado con terapia estándar respecto a SG y SLP son inciertos, existe incertidumbre del beneficio clínico neto de nivolumab comparado con las drogas disponibles en EsSalud (i.e. docetaxel y metotrexato). El reporte de calidad de vida tiene sesgos debido al corto tiempo de seguimiento, una alta proporción de pacientes que no respondieron a las encuestas de evaluación de calidad de vida, los autores no ajustaron el alfa para múltiples comparaciones, además del riesgo de sesgo introducido por la falta de cegamiento del estudio y el financiamiento de la industria. Por todo ello, es incierto el beneficio de nivolumab en la calidad de vida de la población de la pregunta PICO. En cuanto al perfil de seguridad, nivolumab tiene la misma proporción de toxicidad que terapia estándar. Además, presenta ciertos EA de relevancia tales como endocrinos, pulmonares, cutáneos y metabólicos. Por lo tanto, no hemos encontrado argumentos técnicos que permitan evidenciar un balance riesgo beneficio favorable de nivolumab frente a la QT de segunda línea en monoterapia con citotóxicos disponibles en el petitorio farmacológico de EsSalud (i.e. docetaxel o metotrexato), con respecto a los desenlaces clínicos de relevancia para los pacientes de la población PICO, tales como SG, SLP, calidad de vida y seguridad. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de nivolumab para el manejo de los pacientes con CECyC recurrente y/o metastásico, irresecable, con progresión de enfermedad a tratamiento sistémico con QT de primera línea basada en platino.