Carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam uma terapia prévia / Carfilzomibe for the treatment of patients with myeloma multiple recurrence or refractory that receives a therapy previous

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica maligna caracterizada pela proliferação descontrolada de plasmócitos alterados na medula óssea, resultando na produção aumentada de imunoglobulinas não funcional (proteína monoclonal). O acúmulo destas imunoglobulinas e a interação dos plasmócitos com outras células da medula óssea resultam em anemia, lesões ósseas, infecções, hipercalcemia, injúria renal, fadiga e dor. A incidência mundial informada pelo Globocan é de 2,2 novos casos por 100.000 habitantes em homens e 1,5/100.000 em mulheres, com ocorrência, a nível mundial, de 176 mil novos casos e 117 mil mortes em 2020. Carfilzomibe é um agente antineoplásico, inibidor de proteassoma que se liga seletiva e irreversivelmente nos sítios ativos. Tem atividade antiproliferativa e próapoptóticas. PERGUNTA: Kyprolis® (carfilzomibe) em combinação com dexametasona é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam uma terapia prévia quando em comparação a bortezomibe, ciclofosfamida, dexametasona, cisplatina, doxorrubicina, doxorrubicina li

Daratumumabe em combinação com bortezomibe e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário que receberam uma única terapia prévia no Sistema Único de Saúde (SUS) / Daratumumab in combination with bortezomib and dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma who have received a single prior therapy in the Unified Health System (SUS)

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna, caracterizada pela proliferação desregulada de plasmócitos (responsáveis pela produção de anticorpos), resultando principalmente em produção exacerbada de imunoglobulina não funcional. As manifestações clínicas mais comuns são dores ósseas e fraturas, anemia, insuficiência renal e infecções recorrentes. É a segunda neoplasia hematológica mais frequente (10-15% dos casos) e representa 1% de todos os tumores malignos, sendo considerada uma doença progressiva e sem cura, com a maioria dos pacientes apresentando múltiplas remissões e recidivas. O manejo terapêutico de MM recidivado e /ou refratário (MMRR) ainda é um desafio devido ao aumento da resistência às terapias, piora do prognóstico e declínio da qualidade de vida desses pacientes conforme progridem nas linhas de tratamento. HISTÓRICO DE RECOMENDAÇÕES DA CONITEC: Em fevereiro de 2022 foi publicado o Relatório de Recomendação nº 702 analisando o uso de daratumumabe para o controle do MMRR. A recomendação da Conitec e decisão do Ministério da Saúde foi pela não incorporação no SUS, considerando os indicadores de eficiência apresentados e a estimativa elevada de impacto orçamentário. Diferente da demanda de 2022, a solicitação atual, propõe o uso de daratumumabe em associação com bortezomibe e dexametasona apenas para pacientes com MMRR que receberam uma única terapia prévia. PE

Carfilzomibe no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que receberam terapia prévia / Carfilzomib in the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma who have received prior therapy

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica maligna caracterizada pela proliferação descontrolada de plasmócitos alterados na medula óssea, resultando na produção aumentada de imunoglobulinas não funcional (proteína monoclonal). O acúmulo destas imunoglobulinas e a interação dos plasmócitos com outras células da medula óssea resultam em anemia, lesões ósseas, infecções, hipercalcemia, injúria renal, fadiga e dor. A incidência mundial informada pelo Globocan é de 2,2 novos casos por 100.000 habitantes em homens e 1,5/100.000 em mulheres, com ocorrência, a nível mundial, de 176 mil novos casos e 117 mil mortes em 2020. Carfilzomibe é um agente antineoplásico, inibidor de proteassoma que se liga seletiva e irreversivelmente nos sítios ativos. Tem atividade antiproliferativa e pró-apoptóticas. PERGUNTA DE PESQUISA: Kyprolis® (carfilzomibe) em combinação com dexametasona é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam uma terapia prévia quando em comparação a bortezomibe, ciclofosfamida, dexametasona, cisplatina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal, etoposídeo, melfalana, vincristina ou talidomida? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante realizou as buscas na literatura utilizando as seguintes bases de dados: The Cochrane Library, Medline via PubMed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), o que resultou na inclusão de 14 publicações. Na análise conduzida pela Secretaria Executiva foram consideradas 12 publicações referentes a um ensaio clínico randomizado e uma publicação de revisão sistemática. O estudo ENDEAVOR foi um ensaio clínico de fase III, multicêntrico, aberto, que incluiu 929 participantes randomizados para receber carfilzomibe+dexametasona ou bortezomibe+dexametasona. A mediana de SLP foi 18,7 meses (IC 95%, 15,6 a não estimável) no grupo que recebeu carfilzomibe comparado a 9,4 meses (IC 95%, 8,4 a 10,4) no grupo que recebeu bortezomibe, resultando em uma magnitude de benefício absoluto de 9,3 meses (HR 0,53 [IC95% 0,44 a 0,65]; p< 0,0001). A duração mediana de resposta foi 21,3 meses (IC95% 21,3 a não estimável) no grupo carfilzomibe e 10,4 meses (IC95% 9,3 a 13,8) no grupo bortezomibe. Em ambos os grupos, 98% dos participantes apresentaram eventos adversos (qualquer grau), sendo a anemia (43% versus 28%), diarreia (36,7% versus 40,6%) e febre (32,6% versus 15,4%) os eventos mais frequentes nos grupos carfilzomibe e bortezomibe, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns grau 3 ou maior foram reportados em 81,9% dos participantes do grupo carfilzomibe (n=379) e 71,1% no grupo bortezomibe (n=324), sendo a anemia (17,3% no grupo carfilzomibe e 10,1% no grupo bortezomibe), hipertensão (14,9% versus 3,3%), trombocitopenia (12,5% versus 14,7%),os três eventos mais frequentes. Insuficiência cardíaca grau 3 ou superior, foi mais frequente no grupo carfilzomibe (6%) que no grupo bortezomibe (2%.). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-efetividade. Na análise do cenário base, em um horizonte temporal de 30 anos, carfilzomibe acrescentou ganhos incrementais de 1,19 QALY, resultando em uma razão de custo utilidade incremental (RCEI) de R$ 195.310,00 por QALY. No cenário proposto pela Secretária-Executiva (horizonte temporal de 10 anos e valor de utilidade derivada do estudo ENDEAVOR), carfilzomibe gerou benefício de 0,63 QALY, com RCEI de R$ 365.830,00 por QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Com o desconto apresentado pelo demandante, a incorporação de carfilzomibe ao SUS implica em custos adicionais ao sistema de saúde no montante de aproximadamente R$ 365 milhões em cinco anos. A principal limitação da análise foi a estimativa da população. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas 10 tecnologias potenciais para compor o esquema terapêutico de pacientes adultos com mieloma múltiplo recidivado ou refratário: Belantamabe mafodotin, Ciltacabtageno autoleucel, Elranatamab, Iberdomida, Idecabtagene vicleucel, Isatuximabe, nivolumabe, selinexor, teclistamab, venetoclax. Tais medicamentos são anticorpo monoclonal ligado a um antineoplásico, anticorpo biespecífico, anticorpo monoclonal, imumodulador, terapias baseadas em células T autólogas geneticamente modificadas (CAR-T), inibidor SINE, ou inibidor de Bcl-2. A maioria não possui registro na FDA, EMA ou Anvisa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os resultados sugerem eficácia e segurança do carfilzomibe na população elegível, porém, no horizonte temporal de 10 anos, com QALY < 1, RCEI de R$ 365.830,00 por QALY e impacto orçamentário de aproximadamente R$ 17 milhões no primeiro ano de incorporação e R$ 131 milhões no 5º ano da incorporação, totalizando R$ 365 milhões em cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 109ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 08 de junho de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de carfilzomibe para o tratamento de mieloma múltiplo recidivado ou refratário no SUS. Os membros consideraram a evidência científica boa e favorável ao carfilzomibe, porém, a RCEI e o impacto orçamentário foram considerados muito altos para o tratamento de uma doença que já tem outras opções terapêuticas disponíveis no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Entre os dias 08/07/2022 e 27/07/2022 foram recebidas 421 contribuições, sendo 152 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 269 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A maioria foi a favor da incorporação de carfilzomibe no SUS (97% via formulário técnico-científico e 100%). O principal benefício apontado nas contribuições técnico-científicas foi sobre a eficácia, aumento da sobrevida e qualidade de vida, além da disponibilidade de mais uma opção terapêutica e promoção da igualdade no tratamento nos sistemas público e privado de saúde. A empresa detentora do registro do medicamento atualizou o preço do medicamento, e consequentemente os valores do impacto orçamentário e avaliação econômica. No impacto orçamentário o valor ficou em R$ 95,3 milhões em cinco anos. Nas contribuições de experiência e opinião, a totalidade dos respondentes discordou da recomendação preliminar da Conitec. No âmbito das opiniões e experiências positivas, foi mencionada a necessidade de garantir o acesso ao carfilzomibe, especialmente por representar uma alternativa para pacientes recidivados e refratários. Também foi citada a eficácia da tecnologia. Como dificuldades, destacou-se a falta de acesso pelo SUS. Em relação a outros medicamentos, foram mencionados benefícios, mas, também, a eficácia limitada no caso de pacientes recidivados. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec, em sua 112ª Reunião Ordinária, realizada no dia 31 de agosto de 2022, deliberaram por maioria simples, recomendar a não incorporação no SUS de carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, que receberam terapia prévia, no SUS. Não houve apresentação de dados clínicos adicionais. Com o preço do medicamento atualizado, ainda assim não se mostrou custo-efetivo. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 765/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o carfilzomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário, conforme a Portaria nº 107, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 75, em 27 de setembro de 2022.

Lenalidomida para terapia de manutenção em pacientes com mieloma múltiplo submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas / Lenalidomide for maintenance therapy in patients with multiple myeloma submerged in or hematopoietic stem cell transplant

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos com incidência anual no Brasil de 1,24 casos a cada 100.000 habitantes. Apesar de avanços no tratamento da doença, o mieloma múltiplo é considerado incurável e o objetivo da terapia é induzir a remissão e prolongar a sobrevida do paciente, preservando sua qualidade de vida. Uma parte dos pacientes é considerada elegível para realização de TCTH após a administração de medicamentos com atividade antimieloma. Após o TCTH, os pacientes podem receber a terapia de manutenção, que consiste na administração prolongada de medicamentos com baixa toxicidade na tentativa de prevenir a progressão da doença. A lenalidomida é um imunomodulador que pode ser utilizado na terapia de manutenção. Desta forma, o objetivo deste Relatório é comparar eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário da lenalidomida em relação à talidomida, imunomodulador disponível no SUS. TECNOLOGIA: Lenalidomida. PERGUNTA: A lenalidom

Daratumumabe em monoterapia ou associado à terapia antineoplásica para o controle do mieloma múltiplo recidivado ou refratário / Daratumumabe as monotherapy or associated with antineoplastic therapy for or control of myeloma multiple recurrence or refractory

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM), uma doença maligna de células terminalmente diferenciadas, é a segunda doença hematológica mais comum em nível mundial, com uma incidência de 6 casos por 100.000 pessoas/ano. Em 2020, os números de novos casos e de mortes relacionadas à doença foram de aproximadamente 170.000 e 117.000, respectivamente, em todo o mundo. No Brasil, até 2017, cerca de 27.000 pacientes tinham sido diagnosticados com MM. A expectativa de vida com uso de quimioterapia é de 3-5 anos. Casos de doença refratária, ou MM refratário/recidivado - MMRR (definido como doença não-responsiva ou progressiva com a terapia) são comuns. De acordo com as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do MM do Ministério da Saúde, os tratamentos de primeira linha se baseiam em combinações de diferentes fármacos antineoplásicos/quimioterápicos. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) pode ser indicado para alguns pacientes. Entretanto, os efeitos e o posicionamento terapêutico de novos anticorpos monoclonais associados à terapia antineoplásica ainda não estão bem estabelecidos na perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS). O daratumumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1 Kappa capaz de inibir o crescimento de células tumorais CD38

Lenalidomida para pacientes com mieloma múltiplo inelegíveis ao transplante de células-tronco hematopoiéticas / Lenalidomide for patients with multiple myeloma ineligible for stem cell transplant hematopoietic

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos com incidência anual no Brasil de 1,24 casos a cada 100.000 habitantes. Apesar de avanços no tratamento da doença, o mieloma múltiplo é considerado incurável e o objetivo da terapia é induzir a remissão e prolongar a sobrevida do paciente preservando sua qualidade de vida. Um dos principais tratamentos é o TCTH. No entanto, uma parcela significativa dos pacientes não é elegível ao TCTH podendo ser apenas submetida a medicamentos. A lenalidomida é um imunomodulador que pode ser utilizado na terapia de indução e manutenção nesses pacientes. Desta forma, o objetivo deste Relatório é comparar eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário da lenalidomida em relação à talidomida, imunomodulador disponível no SUS, em pacientes com mieloma múltiplo inelegíveis ao TCTH. TECNOLOGIA: Lenalidomida. PERGUNTA: A lenalidomida é mais eficaz, segura e custo-efetiva em esquemas com dois ou três medicamentos comparada à talidomida em esquemas terapêuticos com dois ou três medicamentos para o t

Eficacia y seguridad de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no candidatos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas / Efficacy and safety of daratumumab in combination with bortezomib, melphalan and prednisone in adult patients with newly diagnosed multiple myeloma who are not candidates for hematopoietic stem cell transplantation

INTRODUCCIÓN: se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daratumumab junto a bortezomib, melfalán y prednisona en comparación con bortezomib, melfalán y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no candidato a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica rara, maligna e incurable que se caracteriza por la proliferación de un clon de células plasmáticas derivadas de células B (Kyle et al., 2003). Esta neoplasia suele afectar a mayores de 60 años con edad promedio de aparición entre los 70 y 75 años (Turesson et al., 2010). Su incidencia es mayor en hombres que en mujeres en hasta 1.5 veces (Blimark et al., 2018). La clasificación del riesgo en MM se basa en los resultados de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para translocaciones específicas y otros exámenes para determinar niveles de lactato deshidrogenasa y células plasmáticas en sangre (Palumbo et al., 2015). Así se clasifican en: 1) MM de alto riesgo; y 2) MM de riesgo estándar. Los pacientes con MM de nuevo diagnóstico (MMND) requieren un trasplante de células madre autólogas (TCMA) o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) como parte de su tratamiento (Chari et al., 2018; Mahajan et al., 2018). Sin embargo, no todo paciente con MMND es elegible para un TCPH porque se debe tener en consideración el riesgo de progresión, el estado general, la edad y la presencia de comorbilidades para su indicación (Mahajan et al., 2018). EsSalud cuenta con medicamentos que podrían ofrecerse para el tratamiento de MMND no elegibles a TCPH como bortezomib, lenalidomida y dexametasona; los cuales están recomendados por las GPC. Sin embargo, los especialistas de la institución sugieren que el uso de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona podría ser una alternativa que brinden mejoras en desenlaces clínicos relevantes con un adecuado perfil de seguridad. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de daratumumab más bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes con MMND no candidatos a TCPH. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán), Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), Haute Autorité de Santé (HAS), International HTA Database, la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud de Chile, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología, tales como: European Society for Medical Oncology (ESMO), el Grupo Español de Mieloma, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), Cancer Care Ontario (CCO), la British Society for Hematology (BSH). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica (hasta julio de 2021), se incluyeron cuatro GPC desarrolladas por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en colaboración con la Asociación Europea de Hematología (EHA), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en colaboración con Cancer Care Ontario (CCO), la British Society for Hematology (BSH) y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN); así como 2 ETS realizadas por Ludwing Boltzmann Institute (LBI) y Haute Autorité de Santé (HAS), y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III de etiqueta abierta denominado ALCYONE (NCT02195479). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes con nuevo diagnóstico de mieloma múltiple no candidatos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Isatuximab para mieloma múltiple / Isatuximab for myeloma multiple

INTRODUCCIÓN: Las condiciones que causan hiperbilirrubinemia pueden clasificarse en aquellas que resultan en una hiperbilirrubinemia predominantemente no conjugada, y aquellas que están asociadas con una elevación de las formas conjugadas y no conjugadas de bilirrubina. La eliminación de la bilirrubina conjugada en la bilis se ve afectada en varios trastornos hereditarios a través de diferentes mecanismos, aunque en todas estas situaciones se comparte con el defecto excretor de todos o algunos otros aniones orgánicos. Entre los genes que sus mutaciones usualmente conllevan a síndromes hereditarios de colestasis intrahepática se encuentran el SERPINAI (alfa 1-antitripsina), JAG1 (que causa el síndrome de Alagille), ATP8B1 (también conocido como FIC1), ABCB11 (bomba de exportación de sales biliares [BSEP]), MDR3 (ABCB4) y MRP2 (que causa el síndrome de Dubin-Johnson); mientras que no se ha identificado el gen del síndrome de Rotor. Otras enfermedades hereditarias, como la colestasis intra

Plerixafor con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en pacientes con linfoma o mieloma múltiple candidatos a trasplante autólogo con difícil movilización de células progenitoras hematopoyéticas / Plerixafor with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in patients with lymphoma or multiple myeloma candidates for autologous transplantation with difficult mobilization of hematopoietic progenitor cells

INTRODUCCIÓN: Como parte de las funciones de la UFETS, se ha elaborado el presente informe sobre el uso de plerixafor en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos en pacientes con linfomas o mieloma múltiple de tumores sólidos sensibles a quimioterapia candidatos a trasplante autólogo con difícil movilización de células progenitoras hematopoyéticas. - En Perú, solo en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásica se registran más de 500 casos de LNH anualmente y de MM se registran más de 90 casos anualmente La población a esperada en el INEN es de 12 pacientes al año, según reportes de la oficina de epidemiología. - El plerixafor induce la movilización de células madre al torrente sanguíneo desde la médula ósea, y está aprobado por la FDA y EMA para el tratamiento de la LCV. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda sistemática encontrando 1 RS-MS que respondía la pregunta PICO. - El metanálisis no encontró diferencias entre el grupo plerixafor y el placebo con respecto a la mortalidad a los 12 meses (RR: 1,00, IC 95 %: 0,59 a 1,69; p=1,00) ni eventos adversos (RR: 1,02, IC 95 %: 0,99 a 1,06; p = 0,19. Con respecto al resultado de la recolección exitosa de células madre, se evidenció ventaja en el grupo plerixafor (RR: 2,42; IC 95 %: 1,98 a 2,96; p<0,001. La evidencia encontrada es de calidad moderada, se incluyó estudios clínicos aleatorizados, doble ciegos, con comparador, financiados por el productor de plerixafor. CONCLUSIONES: La presente evaluación evaluó el uso de plerixafor con filgastrin para movilización de células progenitoras para trasplante autólogo. Se hizo una búsqueda sistemática, encontrando 1 RS-MS que respondía la pregunta PICO. El MA encontró que respecto al resultado de la recolección exitosa de células madre, se evidenció ventaja en el grupo plerixafor con un RR de 2.42. La evidencia encontrada es de calidad moderada, se incluyó estudios clínicos aleatorizados, doble ciegos, con comparador, financiados por el productor de plerixafor

Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas / Bortezomib for the treatment of adult patients with multiple myeloma, not previously treated, ineligible for autologous hematopoietic stem cell transplantation

CONTEXTO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna hematológica, caracterizado por proliferação de plasmócitos malignos na medula óssea. Representa cerca de 1% de todas as neoplasias malignas e 10 a 15% das neoplasias hematológicas. O MM é uma doença incurável, com evolução amplamente variável, sendo a sobrevida mediana próxima de 5 anos, com significativa morbidade relacionada a dores ósseas, lesões renais e anemia. Para pacientes com MM sintomáticos elegíveis, o tratamento padrão é a quimioterapia de indução, seguida de quimioterapia (QT) de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). No entanto, parcela significativa dos pacientes não é elegível ao TACTH, sendo necessário utilizar apenas o tratamento farmacológico, tipicamente com quimioterapia. PERGUNTA: O uso do bortezomibe como componente da terapia de indução é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com MM, inelegíveis a TACTH, quando comparado ao uso de outros esquemas quimioterápicos recomendados pelas diretrizes diagnósticas e terapêuticas do Ministério da Saúde? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou três meta-análises em que compararam esquemas de QT contendo bortezomibe com esquemas não-bortezomibe, em pacientes com MM recémdiagnosticado, inelegíveis para transplante. A qualidade metodológica foi considerada moderada para 2 dos estudos e alta para 1 dos estudos. Os estudos selecionados incluíram relativamente poucos pacientes e os resultados das metaanálises variaram em relação ao desfecho de sobrevida global; parece consistente o achado de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global com o uso de bortezomibe. Para sobrevida livre de progressão, o hazard ratio / odds ratio variou entre 0,22 (IC95% 0,10 ­ 0,51), e 0,57 (IC95% 0,49 ­ 0,67); no caso da remissão completa, observou-se hazard ratio entre 1,24, IC95% 1,3 - 1,17), e 3,69 (IC95% 2,71 - 5,02). Com relação à segurança, houve aumento de risco de eventos adversos gerais, sendo mais proeminente o aumento do risco de efeitos colaterais neurológicos. O conjunto das evidências permite concluir que há superioridade do bortezomibe em comparação com o tratamento padrão, com confiabilidade global moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade usando modelo de sobrevida particionada (partitioned survival), com horizonte temporal de 10 anos. O resultado principal foi de razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 218.348,27 por ano de vida ganho. Na análise de sensibilidade, o modelo se mostrou sensível ao custo de bortezomibe e à magnitude do ganho de sobrevida / sobrevida livre de progressão. O modelo possui limitações metodológicas potencialmente graves, com tendência a subestimar o custo da intervenção e produzir RCEI mais favorável, como a não-utilização de dados de utilidade ou de efeitos adversos, desconsideração do custo de APAC durante terapia com bortezomibe e desconsideração de desperdício na administração das doses. O estudo também careceu de análises de sensibilidade mais extensas e análises de cenários alternativos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário realizada pelo demandante previu população de pacientes elegíveis para o tratamento de 1.386 pacientes no primeiro ano e 64 pacientes nos 4 anos subsequentes, gerando impacto orçamentário de cerca de 14 milhões de reais em 5 anos. Há limitações significativas na análise, em particular a falta de clareza nos critérios utilizados para definir a população-alvo; combinado com o pressuposto de que apenas casos incidentes seriam candidatos ao tratamento a partir do segundo ano, o modelo resulta em uma estimativa de população muito abaixo do que seria esperado, levando-se em conta os dados epidemiológicos. Não foi relatada análise de cenários alternativos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A revisão de literatura apresenta dados consistentes a respeito da eficácia de bortezomibe na indicação proposta. As análises de custo-efetividade e de impacto orçamentário, apresentadas pelo demandante, têm limitações metodológicas que limitam conclusões definitivas sobre o impacto econômico da tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário consideraram os benefícios do uso de bortezomibe em esquemas terapêuticos nos desfechos de sobrevida livre de progressão, remissão completa e taxa de resposta. Foram considerados também outros aspectos como o fato do bortezomibe possuir apresentação como medicamento genérico, ser custo-efetivo e não apresentar impacto orçamentário elevado. Diante do exposto, no dia 9 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a incorporação no SUS do bortezomibe para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que não receberam tratamento prévio e que não são elegíveis a receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de célulastronco hematopoiéticas, conforme assistência oncológica no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 30/2020 entre os dias 27/07/2020 e 17/08/2020. Foram recebidas 204 contribuições, sendo 47 contribuições de cunho técnico-científico e 157 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 96% concordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03/09/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do bortezomibe para o tratamento do mieloma múltiplo em pacientes adultos, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde e de acordo com a assistência oncológica no SUS. DECISÃO: Incorporar o bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas no âmbito do Sistema Único de SaúdeSUS, conforme Portaria n° 45, publicada no Diário Oficial da União n° 186, seção 1, página 453, em 28 de setembro de 2020.

Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, elegíveis ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas / Bortezomib for the treatment of adult patients with multiple myeloma, not previously treated, eligible for autologous hematopoietic stem cell transplantation

CONTEXTO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna hematológica, caracterizado por proliferação de plasmócitos malignos na medula óssea. Representa cerca de 1% de todas as neoplasias malignas e 10 a 15% das neoplasias hematológicas. O MM é uma doença incurável, com evolução amplamente variável, sendo a sobrevida mediana próxima de 5 anos, com significativa morbidade relacionada a dores ósseas, lesões renais e anemia. Para pacientes com MM sintomáticos elegíveis, o tratamento padrão é a quimioterapia de indução, seguida de quimioterapia (QT) de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). Quando bem-sucedida, esta abordagem pode trazer melhora significativa da sobrevida livre de progressão e qualidade de vida, e pode, em alguns casos, manter o MM em remissão durante vários anos. O Bortezomibe pode, juntamente com outros quimioterápicos, compor a terapia de indução supracitada, precedendo e viabilizando o TACTH. PERGUNTA: O uso do bortezomibe como componente da terapia de indução é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com MM, elegíveis a TACTH, quando comparado ao uso de outros esquemas quimioterápicos recomendados pelas diretrizes diagnósticas e terapêuticas do Ministério da Saúde? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 4 meta-análises que compararam esquemas de QT contendo bortezomibe com esquemas não-bortezomibe, em pacientes com MM recém-diagnosticado, elegíveis para transplante. A qualidade metodológica foi considerada moderada para 3 dos estudos e alta para 1 dos estudos. Há algumas limitações com relação a heterogeneidade dos estudos incluídos e a qualidade dos dados primários, mas parece consistente o achado de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global com o uso de bortezomibe. Para sobrevida livre de progressão, o hazard ratio variou entre 0,66 (IC95% 0,51 ­ 0,84), e 0,76 (IC95% 0,6 ­ 0,83); no caso da remissão completa, observou-se hazard ratio de 1,4 (IC95% 1,17 ­ 1,69). Com relação a segurança, os principais achados foram o aumento do risco de efeitos colaterais neurológicos. O conjunto das evidências permite concluir que há superioridade do bortezomibe em comparação com o tratamento padrão, com confiabilidade global moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade usando modelo de sobrevida particionada (partitioned survival), com horizonte temporal de 10 anos. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) calculada foi de R$ 20.150,59 por ano de vida ganho. Na análise de sensibilidade, o modelo se mostrou sensível ao custo de bortezomibe e à magnitude do ganho de sobrevida / sobrevida livre de progressão. O modelo possui limitações metodológicas potencialmente graves, com tendência a subestimar o custo da intervenção e produzir RCEI mais favorável, como a nãoutilização de dados de utilidade ou de efeitos adversos, desconsideração do custo de APAC durante terapia com bortezomibe e desconsideração de desperdício na administração das doses. O estudo também careceu de análises de sensibilidade mais extensas, e análises de cenários alternativos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário realizada pelo demandante previu população de pacientes elegíveis para o tratamento de 766 pacientes no primeiro ano e 35 pacientes nos 4 anos subsequentes, gerando impacto orçamentário de cerca de 1,44 milhões de reais em 5 anos. Há limitações significativas na análise, em particular a falta de clareza nos critérios utilizados para definir a população-alvo; combinado com a suposição de que apenas casos incidentes seriam candidatos ao tratamento a partir do segundo ano, o modelo resulta em uma estimativa de população muito abaixo do que seria esperado, levando-se em conta os dados epidemiológicos. Não foi relatada análise de cenários alternativos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A análise da evidência clínica apresentada sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior às alternativas disponíveis atualmente no SUS, com boa confiabilidade, corroborando atuais recomendações para seu uso em diretrizes internacionais. No entanto, as análises econômicas submetidas pelo demandante apresentam limitações metodológicas importantes, reduzindo a confiabilidade das conclusões a respeito de custo-efetividade e impacto orçamentário no cenário brasileiro. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário consideraram os benefícios do uso de bortezomibe na indução para o TACTH e nos desfechos de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global. Foram considerados também outros aspectos como o fato do bortezomibe possuir apresentação como medicamento genérico, ser custo-efetivo e não apresentar impacto orçamentário elevado. Diante do exposto, no dia 9 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a incorporação no SUS do bortezomibe para tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme assistência oncológica no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 32/2020 entre os dias 27/07/2020 e 17/08/2020. Foram recebidas 420 contribuições, sendo 91 contribuições de cunho técnico-científico e 329 contribuições de experiência pessoal ou opinião. Destas, 100% e 98% concordavam com a recomendação preliminar da Conitec, respectivamente. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03/09/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do bortezomibe para o tratamento do mieloma múltiplo em pacientes adultos, que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde e de acordo com a assistência oncológica no SUS. DECISÃO: Incorporar o bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, elegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, no âmbito do Sistema Único de SaúdeSUS, conforme Portaria n° 43, publicada no Diário Oficial da União n° 186, seção 1, página 453, em 28 de setembro de 2020.

Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo previamente tratados / Bortezomib for the treatment of previously treated adult myeloma patients

CONTEXTO: O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna hematológica, caracterizado por proliferação de plasmócitos malignos na medula óssea. Representa cerca de 1% de todas as neoplasias malignas, e 10 a 15% das neoplasias hematológicas. O MM é uma doença incurável, com evolução amplamente variável, sendo a sobrevida mediana próxima de 5 anos, e havendo significativa morbidade relacionada a dores ósseas, lesões renais e anemia. Para pacientes com MM sintomáticos elegíveis, o tratamento padrão é a quimioterapia de indução, seguida de quimioterapia (QT) de alta dose com transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). No entanto, o MM é uma doença incurável, e, após um período de tempo variável, a recidiva e evolução para refratariedade são a regra. Nesses casos, os pacientes são reavaliados quanto a elegibilidade para tratamentos adicionais; na maioria dos casos, será oferecido novo curso de quimioterapia, que pode incluir bortezomibe. PERGUNTA: O uso do bortezomibe como componente de quimioterapia é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com MM recidivado ou refratário, quando comparado ao uso de outros esquemas quimioterápicos recomendados pelas DDTs do MS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 4 meta-análises que compararam esquemas de QT contendo bortezomibe com esquemas não-bortezomibe, em pacientes com MM recidivado ou refratário. A qualidade metodológica foi considerada baixa para 1 dos estudos, moderada para 2, e alta para 1 dos estudos. O achado de melhora da sobrevida livre de progressão, remissão completa e resposta global com o uso de bortezomibe aparece de forma razoavelmente consistente nos estudos. Para sobrevida livre de progressão, o hazard ratio/odds ratio variou entre 0,26 (IC95% 0,11-0,63), e 0,75 (IC95% 0,53-1,06); no caso da remissão completa, observou-se odds ratio de 3,35 (IC95% 2,06 ­ 5,43). Com relação a segurança, houve aumento de risco de eventos adversos gerais, sendo mais proeminente o aumento do risco de efeitos colaterais neurológicos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada análise de custo-efetividade usando modelo de sobrevida particionada (partitioned survival), com horizonte temporal de 10 anos. O resultado principal foi de razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 65.212,78 por ano de vida ganho. Na análise de sensibilidade, o modelo se mostrou sensível ao custo de bortezomibe e à magnitude do ganho de sobrevida / sobrevida livre de progressão. O modelo possui limitações metodológicas potencialmente graves, com tendência a subestimar o custo da intervenção, e produzir RCEI mais favorável, como a não-utilização de dados de utilidade ou de efeitos adversos, desconsideração do custo de APAC durante terapia com bortezomibe, e desconsideração de desperdício na administração das doses. O estudo também careceu de análises de sensibilidade mais extensas, e análises de cenários alternativos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário realizada pelo demandante previu população de pacientes elegíveis para o tratamento de 5.143 pacientes no primeiro ano, e 237 pacientes nos 4 anos subsequentes, com market share entre 15% e 70%, gerando impacto orçamentário de cerca de 23 milhões de reais em 5 anos. Há limitações significativas na análise, em particular a falta de clareza nos critérios utilizados para definir a população-alvo; combinado com o pressuposto de que apenas casos incidentes seriam candidatos ao tratamento a partir do segundo ano, o modelo resulta em uma estimativa de população muito abaixo do que seria esperado, levando-se em conta os dados epidemiológicos. Não foi relatada análise de cenários alternativos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A revisão de literatura apresenta dados consistentes a respeito da eficácia de bortezomibe na indicação proposta. As análises de custo-efetividade e de impacto orçamentário, apresentadas pelo demandante, têm limitações metodológicas que limitam conclusões definitivas sobre o impacto econômico da tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário consideraram os benefícios do medicamento na sobrevida global, sobrevida livre de progressão, taxa de resposta, e remissão da doença. Foram considerados também outros aspectos como o fato do bortezomibe possuir apresentação como medicamento genérico, ser custo-efetivo e não apresentar impacto orçamentário elevado. Diante do exposto, no dia 9 de julho de 2020, em sua 88ª reunião, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a incorporação no SUS da associação de bortezomibe para tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que foram previamente tratados, apresentaram recidiva ou refratariedade, conforme assistência oncológica no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 31/2020 entre os dias 27/07/2020 e 17/08/2020. Foram recebidas 245 contribuições, sendo 42 contribuições de cunho técnico-científico e 203 contribuições de experiência pessoal ou opinião. Destas, 100% e 98% concordavam com a recomendação preliminar da Conitec, respectivamente. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03/09/2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do bortezomibe para o tratamento do mieloma múltiplo em pacientes adultos, que, previamente tratados, apresentaram recidiva ou refratariedade, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde e de acordo com a assistência oncológica no SUS. DECISÃO: Incorporar o bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo previamente tratados no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria n° 44, publicada no Diário Oficial da União n° 186, seção 1, página 453, em 28 de setembro de 2020.

Eficacia y seguridad de denosumab en los pacientes adultos con mieloma múltiple, enfermedad ósea y enfermedad renal crónica avanzada / Efficacy and safety of denosumab in adult patients with multiple myeloma, bone disease, and advanced chronic kidney disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab en comparación con pamidronato para el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que tienen enfermedad ósea y enfermedad renal crónica avanzada (i. e. estadio 4 o 5 -ERCA-). El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de las células plasmáticas que se asocia frecuentemente a enfermedad ósea (hasta en un 90 % de casos al momento del diagnóstico). La enfermedad ósea se caracteriza por un desbalance entre la reabsorción y la remodelación ósea, y se manifiesta clínicamente mediante los denominados eventos óseos que incluyen, por ejemplo, fracturas patológicas, dolor óseo severo, compresión vertebral, etc. Asimismo, el MM está también altamente asociado a la enfermedad renal crónica (ERC, hasta un 60 % de casos la desarrollan), siendo que los estadios cuatro y cinco corresponden a la ERC avanzada (ERCA), definida como una tasa de filtrado glomerular (TFG) < 30 mL/min. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con los bifosfonatos (e. g. pamidronato) para el tratamiento de los pacientes con MM y enfermedad ósea. No obstante, los bifosfonatos se excretan a través del riñón por lo que cuentan con advertencia de uso en los pacientes con insuficiencia renal. En ese sentido, a pesar de que la etiqueta de pamidronato no recomienda su uso en los pacientes que presentan insuficiencia renal grave (i. e. ERCA), las guías de práctica clínica (GPC) internacionales vienen recomendando su uso en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA, bajo ciertos parámetros que incluyen un monitoreo estricto de la función renal. Así, considerando el riesgo de daño renal con pamidronato, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de denosumab, bajo la hipótesis de que este medicamento tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que los bifosfonatos en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de denosumab comparada con pamidronato, para el tratamiento de pacientes adultos con MM con enfermedad ósea y ERCA. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la American Cancer Society, la European Society for Medical Oncology (ESMO), International Myeloma Working Group (IMWG), American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), European Society of Blood and Marrow Transplantation (ESBMT), y European Myeloma Network (EMN). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de denosumab, comparado con pamidronato, como tratamiento de pacientes adultos con MM con enfermedad ósea y ERCA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tiene como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con pamidronato, en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA. La búsqueda sistemática de la literatura llevada a cabo hasta febrero del 2020 identificó dos GPC, de NCCN y de ASCO, pero no se encontró ningún ECA que haya comparado denosumab vs. pamidronato en la población de interés del presente dictamen. Las GPC incluidas en el presente dictamen preliminar recomiendan el uso de denosumab y pamidronato en los pacientes de la población de la pregunta PICO, como consenso formal entre los panelistas. Además, sugieren que denosumab sería preferible en los pacientes con deterioro renal, basados en una comparación por subgrupos no preespecificados proveniente del ECA de Raje et al. (2018), un estudio que evaluó la eficacia y seguridad de denosumab comparado con zoledronato (un bifosfonato diferente al comparador de interés) en pacientes adultos con MM y enfermedad ósea que excluyó a la población de interés del presente dictamen (pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA), por lo que dichas recomendaciones deben ser tomadas con precaución. Dado que no existe evidencia directa sobre la eficacia y seguridad comparativa de denosumab y pamidronato en la subpoblación de pacientes con ERCA, se utilizó evidencia indirecta proveniente de estudios observacionales que alertan sobre un alto riesgo de hipocalcemia severa (alrededor del 50 %) con denosumab en los pacientes con ERCA, mientras que sugieren que pamidronato contaría con un perfil de seguridad tolerable en los pacientes con ERCA. Con la evidencia científica disponible a la fecha, no ha sido posible determinar un beneficio neto con denosumab, respecto a pamidronato en la población de la pregunta PICO. Dicha evidencia también sugiere que pamidronato podría ser una alternativa válida en la población de interés del presente dictamen preliminar; siendo ampliamente recomendado en las GPC internacionales y herramientas de referencia clínica basada en la evidencia como UpToDate y DynaMed para los pacientes adultos con MM que tienen enfermedad ósea, y ERCA. En ese sentido no es posible justificar la financiación de denosumab, en lugar de pamidronato, considerando la gran diferencia de costos entre ambas alternativas (costo anual por paciente de S/ 20,709.00 vs. S/ 367.90), mientras que la evidencia científica disponible a la fecha muestra incertidumbre en relación al balance riesgo-beneficio en la población de la pregunta PICO. Asimismo, pamidronato se encuentra actualmente disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, cuenta con amplia experiencia de uso por parte de los especialistas de la institución. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de denosumab como tratamiento de los pacientes adultos con MM, enfermedad ósea y ERCA.

Lenalidomida como terapia de mantenimiento posterior al trasplante autólogo de células madre en pacientes con mieloma múltiple / Lenalidomide as maintenance therapy after autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: Pacientes adultos con mieloma múltiple sometidos a trasplante autólogo de células madre; I: lenalidomida 10 mg; C: placebo u observación; O: sobrevida global, sobrevida libre de progresión y eventos adversos. A. Cuadro clínico: El mieloma múltiple (MM) consiste en una proliferación maligna de células plasmáticas en la médula ósea, cuyas manifestaciones clínicas incluyen afectación esquelética, hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal y/o plasmocitoma de tejidos blandos. En Perú, se producen anualmente un promedio de 995 nuevos casos de MM y un total de 599 defunciones. El tratamiento en pacientes con buena salud y menores de 70 a 75 años comprende un fármaco inmunomodulador y un inhibidor de proteasoma en combinación con glucocorticoides, seguido de trasplante autólogo de células madre y terapia de mantenimiento con un fármaco inmunomodulador en dosis bajas o inhibidor de proteasoma. La terapia de mantenimiento tiene como objetivo extender el período de inactividad de la enfermedad. B. Tecnología sanitária: Lenalidomida es un análogo de la talidomida con propiedades inmunomoduladoras, antiangiogénicas y antineoplásicas indicado como terapia de mantenimiento después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en pacientes con MM. La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde el año 2017. En Perú, cuenta con diecinueve registros sanitarios vigentes y siete registros con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de lenalidomida como terapia de mantenimiento posterior al trasplante autólogo de células madre en pacientes con mieloma múltiple. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando AMSTAR 2 para RS y la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos, AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC y GRADE para evaluar la calidad de los desenlaces. RESULTADOS: Se identificó tres revisiones sistemáticas, tres guías de práctica clínica y una evaluación de tecnología sanitaria que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: Comparado con placebo u observación, la terapia de mantenimiento post trasplante con lenalidomida incrementó la sobrevida global y sobrevida libre de progresión, aunque también aumentó el riesgo de infecciones de grado 3 o 4, neutropenia, neoplasias hematológicas o tumores sólidos, y el riesgo de discontinuación del tratamiento por eventos adversos. La sobrevida global mejoró significativamente solo en menores de 59 años, de sexo masculino, con estadío de la enfermedad I/II, con respuesta parcial muy buena o superior después del trasplante y en quienes recibieron terapia de inducción basada en lenalidomida. Las GPC de NCCN, ASCO y ESMO recomiendan lenalidomida como terapia de mantenimiento posterior al trasplante autólogo de células madre. NCCN recomienda además discutir con los pacientes los beneficios y riesgos de la terapia, especialmente sobre un probable incremento del riesgo de neoplasias secundarias. Asimismo, ASCO recomienda mantener la terapia de mantenimiento durante al menos dos años. La ETS de DIGEMID recomienda no dar cobertura a lenalidomida, considerando que a la fecha de la elaboración de la ETS no cuenta con información suficiente que respalde su utilización. Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo y la restante como nivel de confianza críticamente bajo. La calidad de la evidencia según GRADE fue moderada para los desenlaces de eficacia, y moderada a baja para los desenlaces de seguridad. Las GPC incluidas obtuvieron un puntaje ligeramente superior al 60% en la valoración global de calidad.

Eficacia y seguridad del uso de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma multiple refractarios o en recaída luego de al menos una línea de quimioterapia / Efficacy and safety of the use of daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone, compared with lenalidomide plus dexamethasone, in the treatment of adult patients with refractory or relapsed multiple myeloma after at least one line of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de al menos una línea de tratamiento. El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal, las cuales se acumulan en la médula ósea. Dicha acumulación lleva a una destrucción ósea masiva, manifestándose en dolor óseo, osteopenia, lesiones osteolíticas y fracturas patológicas. En Perú, se estimó una incidencia anual de 995 casos de MM para el 2018, lo que representaría el 1.7% del total de pacientes con cáncer en el país, según el reporte GLOBOCAN 2018. Las causas del MM son aún desconocidas, se trata de una enfermedad tratable pero que aún no tiene cura. La mediana de sobrevida de los pacientes con MM se encuentra alrededor de 5 años, y la mayoría de los pacientes recibe 4 o más líneas de tratamiento a lo largo del curso de la enfermedad. El tratamiento de MM en el caso específico de pacientes en recaída o refractariedad va a depender de diversos factores, entre los cuales se encuentra el tratamiento previo recibido y la tolerabilidad de cada paciente. En la actualidad, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con lenalidomida en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractariedad en progresión de enfermedad que hayan recibido al menos una línea de tratamiento previo. En este contexto, se envió al IETSI la solicitud de evaluación de la adición de daratumumab al esquema mencionado, sobre la hipótesis de una posible mayor eficacia del esquema triple (e.g., daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona) frente al esquema doble (e.g., lenalidomida con dexametasona). Por ello, el presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad comparativa de daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona versus el esquema de solo lenalidomida en combinación con dexametasona en la población mencionada. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de la menos una línea de tratamiento en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIPdatabase y el sitio web www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y centros especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de al menos una línea de tratamiento. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen expone la evidencia relacionada a la eficacia y seguridad del uso del esquema triple de daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona, en comparación con el esquema doble de solo lenalidomida más dexametasona en el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractarios luego de al menos una línea de tratamiento previo. La evidencia identificada para la presente evaluación corresponde a cuatro GPC (NICE, ESMO, NCCN y ASCO), cuatro ETS (NICE, SMC, CADTH e IQWiG) y un ECA de fase III. Dos de las cuatro GPC identificadas (ASCO y NCCN) recomiendan el uso de un esquema triple por encima de un esquema doble, y dentro de las alternativas de esquema triple recomienda el esquema de daratumumab más lenalidomida más dexametasona. Por otro lado, la GPC de ESMO recomienda esquemas dobles y triples sin un orden jerárquico, y la GPC de NICE recomienda únicamente el esquema doble de lenalidomida con dexametasona. Las recomendaciones sobre el uso del esquema triple con daratumumab se basan en el ensayo clínico de fase III incluido en el presente dictamen, donde, brevemente, solo se observan beneficios en SLP más no en SG ni calidad de vida. De las ETS identificadas que evaluaron el esquema triple con daratumumab, las de SMC y CADTH concluyeron en recomendar su financiamiento dentro de sus determinados contextos, siempre y cuando se cuente con un acuerdo económico con la compañía comercializadora que permita que el esquema sea costo-efectivo para los sistemas de salud correspondientes. Dichas evaluaciones económicas no son extrapolables al contexto de nuestro país, donde no se cuenta con soporte legal para negociaciones de precios. Por otro lado, la ETS de IQWiG concluye que existe un beneficio en términos de SG a favor de daratumumab únicamente para el subgrupo de mujeres, mientras que el beneficio para hombres no ha sido probado; es de notar que debido al diseño del estudio los análisis por subgrupo solo pueden ser considerados exploratorios. Asimismo, el análisis realizado por IQWi no consideró el ajuste por sobrestimación en análisis interinos descrito por Bassler et al. Por último, no se observaron diferencias para los desenlaces de calidad de vida, mientras que se observó una mayor frecuencia de eventos adversos severos asociados al tratamiento con daratumumab. En el ECA de fase III identificado para responder a la pregunta PICO se tiene que no se reportan desenlaces relacionados a la calidad de vida, y se muestran resultados de SG de un análisis interino. Los resultados reportados en el ensayo sobre la SG muestran una ausencia de diferencias estadísticamente significativas entre los brazos de estudio (HR: 0.64; IC95%: 0.40-1.01; p=0.0534, RR: 0.65; IC95%: 0.42-1.01; p=0.056), la cual se acentúa aún más luego de la corrección por sobreestimación en análisis interinos descrita por Bassler et al., 2010 (RR: 0.9; IC95%: 0.59-1.42). Dichos resultados ajustados se condicen con la comunicación corta publicada luego de 3 años de seguimiento, donde no se observan diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Con ello se tiene que, el esquema triple con daratumumab no ha mostrado un beneficio en términos de SG ni calidad adicional al ofrecido por el esquema doble con solo lenalidomida y dexametasona, el cual se encuentra disponible en la institución para el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractariedad previamente tratados. A ello se suma un perfil de seguridad desfavorable para el esquema con daratumumab, donde se observa una mayor ocurrencia de eventos adversos serios y posiblemente menor tolerabilidad por los eventos adversos asociados a la infusión de daratumumab, los cuales no se encuentran en el esquema doble administrado oralmente. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso del esquema triple de daratumumab en los pacientes con MM en recaída o refractariedad luego de al menos una línea de tratamiento.

Eficacia y seguridad de daratumumab en combinación con bortezomib y dexametasona para pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario a al menos una línea de tratamento / Efficacy and safety of daratumumab in combination with bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma at least one treatment line

INTRODUCCIÓN: El objetivo del presente dictamen fue la evaluación de la eficacia y seguridad de daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona comparado con bortezomib y dexametasona en pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento.  El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal (paraproteína). A nivel mundial, se estima una incidencia y mortalidad anual atribuidas a MM de 154 000 y 101 000 casos, respectivamente. En Perú se estima una incidencia anual de 995 casos de MM, lo que representaría el 1.7 % del total de pacientes con cáncer en el país, según el reporte GLOBOCAN 2018. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: En EsSalud, se dispone de lenalidomida para el tratamiento del MM en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo, y en pacientes que fracasaron a primera y segunda línea de tratamiento; además de disponerse de bortezomib para el paciente con MM con compromiso renal y para el paciente con MM recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos.  Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1-κappa contra el antígeno transmembrana CD 38 de células tumorales. Su mecanismo de acción implica la inducción de la apoptosis celular de las células tumorales. Daratumumab está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU y por la European Medicines Agency (EMA) para su uso en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes con MM que han recibido al menos una terapia previa. METODOLOGÍA: Tras una búsqueda sistemática de literatura, se identificaron seis documentos o publicaciones: cuatro guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Mayo Clinic, ESMO y International Myeloma Working Group, dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por National Institute for Health and Care Excellence (NICE) e Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWIG), un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) denominado CASTOR (Palumbo et al) y un análisis post-hoc de este ECA (Spencer et al). Las GPC de NCCN y Mayo Clinic y ETS de NICE e IQWIG incluyen al estudio CASTOR dentro del cuerpo de evidencias. El ensayo CASTOR es el único ECA encontrado como evidencia directa para la evaluación de la pregunta PICO del presente dictamen. RESULTADOS: Sobre las GPC, tanto Mayo Clinic como NCCN recomiendan el uso de la terapia triple daratumumab, bortezomib y dexametasona sobre el uso de la terapia doble bortezomib y dexametasona, en pacientes con MM en recaída o refractaria. La guía de Mayo Clinic, adicionalmente, señala que, en algunos pacientes con comorbilidades, la terapia triple no sería adecuado debido a posible intolerancia al tratamiento, por lo que en ellos se podría indicar la terapia doble con bortezomib y dexametasona. Además, menciona que la terapia triple de interés no sería útil en pacientes con enfermedad resistente a bortezomib. De forma similar, la NCCN menciona que los pacientes ancianos o frágiles pueden recibir la terapia doble hasta que su condición clínica mejore y se evalué la adición de un tercer fármaco en caso sea requerido. Ambas guías basaron su recomendación en el estudio CASTOR, el cual fue incluido en el cuerpo de la evidencia del presente dictamen. ESMO no establece una recomendación específica para el empleo de terapias triples en pacientes con MM en recaída o refractariedad y el International Myeloma Working Group recomienda para pacientes en una segunda o posterior recaída esquemas de tres o cuatro productos farmacéuticos, sin establecer recomendaciones sobres esquemas en particular. CONCLUSIÓN: En el presente documento, se evaluó la evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona comparada con bortezomib y dexametasona, para pacientes adultos con diagnóstico de mieloma múltiple en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento. Las GPC de Mayo Clinic y NCCN recomiendan el uso de la terapia triple daratumumab, bortezomib y dexametasona sobre el uso de la terapia doble bortezomib y dexametasona, en pacientes con MM en recaída o refractaria. En caso de fragilidad o comorbilidades, recomiendan la terapia doble debido a posible intolerancia a la terapia triple. Ambas guías incluyen al estudio CASTOR dentro del cuerpo de evidencias. ESMO no establece una recomendación específica para el empleo de terapias triples en pacientes con MM en recaída o refractariedad. International Mieloma Working Group recomienda para pacientes en una segunda o posterior recaída esquemas de tres o cuatro productos farmacéuticos, sin establecer recomendaciones sobres esquemas en particular. La ETS en desarrollo de NICE, concluye en no recomendar el uso de esta terapia combinada. La agencia señala que no se pueda aseverar los beneficios reales que tendría el uso de esta terapia en esta población a largo plazo. Es decir, existe incertidumbre sobre el beneficio del empleo de esta tecnología. Para NICE, la terapia triple daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona comparado con la terapia doble bortezomib y dexametasona, no representaría un uso costo-efectivo de los recursos del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido. IQWIG considera al ensayo CASTOR no útil para evaluar la terapia triple con daratumumab debido a consideraciones metodológicas que limitan la interpretación de sus resultados. La evidencia disponible a la actualidad, proveniente únicamente del estudio CASTOR, donde indica que daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona tiene efectos en un desenlace subrogado o intermedio, como la SLP, pero no ha demostrado tener efectos sobre desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente, como la SG y la calidad de vida en nuestra población de interés. Es importante mencionar que la SLP es un desenlace intermedio que, en base a la evidencia científica publicada, no ha demostrado predecir una mejor SG en el MM, por lo que los cambios observados en este desenlace no suponen un beneficio directo en la SG. Otro punto a comentar es la corta duración del estudio CASTOR, lo que hace incierto determinar los beneficios a largo plazo de la terapia en estudio. A esto se suma que la terapia triple con daratumumab en comparación a la terapia doble estuvo asociado con mayores tasas de eventos adversos severos y serios, incluyendo de tipo hematológicos, y además presentó una alta tasa de reacciones adversas relacionadas a la infusión. En consecuencia, existe incertidumbre respecto al balance riesgo-beneficio asociado al uso de la terapia triple con daratumumab comparado con la terapia de bortezomib y dexametasona en pacientes con MM en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento. Esta alta incertidumbre respecto al beneficio neto ganado con daratumumab, sumado al alto costo que el empleo de la tecnología demandaría, hace que su perfil de costo-oportunidad sea desfavorable. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de daratumumab combinado con bortezomib y dexametasona para el manejo de pacientes con MM en recaída o refractario a al menos una línea de tratamiento.

Eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo / Efficacy and safety of carfilzomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for adult patients with relapsed and / or refractory multiple myeloma, ineligible or after autologous transplantation of hematopoietic progenitors, who have received at least two prior treatment lines

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo. El mieloma múltiple (MM) es una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas de causa desconocida. En Perú, se habrían presentado 995 casos de MM en 2018, representando el 1.7 % del total de casos de cáncer para ese año. Durante el curso de la enfermedad, es esperable que el paciente con MM presente recaída o refractariedad a la terapia específica para la enfermedad, existiendo alternativas terapéuticas que incluyen al trasplante de células hematopoyéticas, uso de nuevos regímenes de tratamiento a los que el paciente no haya estado expuesto previamente, repetir régimen quimioterapéutico utilizado anteriormente, o una terapia experimental ofrecida como parte de un ensayo clínico. En EsSalud, se dispone de lenalidomida 5 mg para el tratamiento del MM en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo y para pacientes postrasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, lenalidomida 25 mg para pacientes con MM que fracasaron a primera y segunda línea de tratamiento y para pacientes postrasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos; también se dispone de talidomida 100 mg con indicación de uso en hematología y oncología médica y bortezomib 3.5 mg para el paciente con MM con compromiso renal y para el paciente con MM recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos. Si bien se dispone de estos productos farmacéuticos, existe interés por terapias para el MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento, por lo que algunos médicos especialistas solicitan evaluación de uso de carfilzomib, producto farmacológico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, asociado a lenalidomida y dexametasona, para la mejora en la sobrevida global (SG) de estos pacientes. OBJETIVO: El objetivo del presente dictamen fue la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona comparada con lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo (bortezomib y lenalidomida o talidomida). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Carfilzomib (KYPROLIS®), producido por la compañía Amgen Inc., es un tetrapéptido con un grupo epoxicetona inhibidor del proteosoma que se une de forma selectiva e irreversible a la treonina en el extremo N terminal de los sitios activos del proteosoma 20S (núcleo proteolítico del proteosoma 26S) y que muestra poca o ninguna actividad frente a otros tipos de proteasas. La inhibición generada por carfilzomib produce actividad antiproliferativa y proapoptótica en modelos preclínicos de tumores hematológicos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona comparada con lenalidomida y dexametasona para pacientes con MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo. RESULTADOS: Las GPC de NCCN, IMWG y Mayo Clinic recomiendan el empleo del esquema triple de carfilzomib más lenalidomida más dexametasona en pacientes con MM en recaída, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo. Específicamente, IMWG y Mayo Clinic lo recomiendan en los casos de recaída y refractariedad a lenalidomida y dexametasona (doble refractariedad), mientras que NCCN no brinda detalles de la recomendación. Adicionalmente, NCCN y IMWG recomiendan el esquema terapéutico de lenalidomida más dexametasona (disponible en EsSalud) en pacientes ancianos o frágiles, o en casos de enfermedad indolente, respectivamente. Además, recomiendan repetir un régimen (e.g. lenalidomida más dexametasona) si este fue utilizado como terapia de inducción y la recaída se dio posterior a los seis meses. Por su parte, ESMO recomienda otros esquemas de tratamiento que no forman parte de la presente evaluación. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona para pacientes con MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo (bortezomib y lenalidomida o talidomida).  La principal evidencia que responde a nuestra pregunta PICO procede del estudio ASPIRE, ensayo clínico aleatorizado, de etiqueta abierta, controlado de fase III, que buscó evaluar los beneficios adicionales en seguridad y eficacia de la terapia con carfilzomib asociado a lenalidomida y dexametasona comparado con lenalidomida más dexametasona en pacientes adultos con MM en recaída que habían recibido de una a tres líneas de terapia previa. En los hallazgos del análisis final de SG, con una mediana de seguimiento de sobrevida global de 67.1 meses, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de morir entre ambos grupos (grupo de carfilzomib: 246/396 muertes [62.1 %], grupo control: 267/396 muertes [67.4 %], RR = 0.92, IC 95 %: 0.83-1.02, p = 0.118, calculado por el equipo técnico IETSI). Sin embargo, es importante mencionar que el uso diferenciado de terapias subsecuentes pudo hacer influenciado sobre los resultados de SG o mortalidad. Por otro lado, no se encontró una diferencia clínicamente relevante en la calidad de vida entre ambos grupos de estudio (diferencia menor a 5 puntos) en el ciclo 18 de tratamiento. De esta forma, existe incertidumbre sobre el beneficio ganado con el uso del esquema tiple de carfilzomib en desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente como SG y calidad de vida. En cuanto a la seguridad, los pacientes en el grupo carfilzomib presentaron un mayor número de eventos adversos serios. Además, existió una gran incertidumbre en relación a la seguridad a largo plazo con carfilzomib ya que su uso fue evaluado hasta los 18 meses de tratamiento, mientras que según la etiqueta de EMA este régimen podría ser utilizado por plazos mayores (hasta la progresión). Respecto a la aplicabilidad de los resultados del estudio ASPIRE, se debe mencionar que la población del estudio ASPIRE no fue representativa de la población de la pregunta PICO (ya que la gran mayoría de pacientes no habían recibido previamente bortezomib y lenalidomida o talidomida), lo que limita la extrapolación de los resultados para el grupo de pacientes de interés. Por otro lado, el empleo de un diseño de etiqueta abierta y desarrollo del estudio por parte de la compañía que comercializa el producto son posibles fuentes de sesgos que podrían influir en la precisión de los resultados reportados por los autores. En conclusión, no se ha podido determinar un beneficio del esquema triple de carfilzomib en cuanto a la SG, ni se ha encontrado que este sea superior en términos de calidad de vida, ni que presente un mejor perfil de seguridad en comparación con lenalidomida y dexametasona. Estos hallazgos impiden que se pueda sustentar técnicamente una recomendación favorable para el uso de este medicamento. El IETSI no aprueba el uso de carfilzomib asociado a lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo.

Lenalidomide para tratamiento de pacientes con Mieloma Múltiple en recaída / Lenalidomide for treatment of patients with relapsed multiple myeloma

CONTEXTO: El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de las células que producen anticuerpos en la médula ósea. Causa la destrucción ósea y los pacientes generalmente presentan un riesgo mayor de infecciones y daño renal. Se considera que el Mieloma es una enfermedad incurable (MSAL Uruguay, MSAL Brasil). La vida del paciente se puede prolongar con quimioterapia en altas dosis y rescate con células madres autólogas. Debido a que la mayoría de las células plasmáticas no se dividen, los agentes citotóxicos dependientes del ciclo celular son de efectividad limitada. Las células producidas en MM tienden a desarrollar resistencia a la medicación (Instituto Nacional de Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU). El trasplante de células madre autólogas se ha establecido como tratamiento inicial estándar para los pacientes adecuados con mieloma múltiple sintomático. Es considerado actualmente el gold standard de tratamiento (MSAL Brasil). Pese a esto, en un lapso variable según las series publicadas, la regla es la recaída de la enfermedad. Durante el trasplante de células madre autólogas, las células madre hematopoyéticas se extraen del paciente antes de recibir quimioterapia intensa y posteriormente se administran nuevamente al mismo paciente. Pero muchos pacientes no son candidatos a trasplante. El tratamiento de estos pacientes se basa en quimioterapia, existiendo diferentes medicamentos y esquemas que han sido estudiados. El trasplante y la quimioterapia prolongan la sobrevida pero los pacientes tienden a recaer, ante lo cual existen diferentes opciones terapéuticas. Entre ellas nuevos esquemas de quimioterapia, segundos trasplantes autólogos de médula ósea, y eventualmente los cuidados paliativos (MSAL Brasil). TECNOLOGÍA: Lenalidomide es un derivado de la Talidomida. Actúa como antiangiogénico e inmunomodulador, inhibiendo la proliferación de determinadas células hematopoyéticas tumorales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda no sistemática de bibliografía científica priorizando la inclusión de revisiones sistemáticas y metanálisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad, Guías de Práctica Clínica basadas en la evidencia científica y realizadas sin conflictos de intereses. RESULTADOS: No se han publicado estudios prospectivos comparando Lenalidomide con Talidomida. Son escasos los estudios comparando al Lenalidomide con otras drogas. Los estudios pivotales se realizaron comparando con placebo, donde muestra ser más efectivo pero más tóxico que el uso de placebo. En los estudios comparados con placebo se asoció a mayor riesgo de toxicidad hematológica, enfermedad tromboembólica, neuropatía periférica e infecciones. CONCLUSIONES: El Mieloma múltiple es una enfermedad onco-hematológica incurable. Existen diversos medicamentos que pueden utilizarse, la mayoría de los cuales no fueron adecuadamente estudiados en forma comparativa. Lenalidomide es un derivado de Talidomide que no fue estudiado en forma comparativa en forma prospectiva para Mieloma Múltiple en recaída. Por tal motivo existe una importante incertidumbre respecto a sus verdaderos resultados de eficacia y seguridad comparativas en este tipo de pacientes. No puede establecerse una superioridad en eficacia comparativa en pacientes con recaida de MM. Lenalidomide presenta un riesgo de efectos adversos severos aparentemente similar a Talidomide, presentándolos en más de la mitad de los pacientes que lo utilizan. En el estudio observacional publicado, existiría un menor riesgo de toxicidad de tipo tromboembólico y neuropatía periférica. Sin embargo esta comparación entre Lenalidomide y Talidomide, es a partir de estudios retrospectivos y observacionales que presentan alto riesgo de sesgo. Se ha observado un incremento en el riesgo de infecciones, segundas neoplasias, tromboembolismo, neutropenia, plaquetopenia y neuropatía periférica cuando se ha comparado Lenalidomide con placebo. El costo del tratamiento con Lenalidomide a valores de venta al por menor actualmente es de 3,7 millones de pesos por paciente por año, lo que representa un costo 621 veces más elevado que con Talidomide. Ante cuatro potenciales pacientes anuales para ser cubiertos por salud pública, el impacto presupuestario asciende a 14,8 millones. El costo de oportunidad es importante. Por mencionar dos tecnologías sanitarias solicitadas exclusivamente para diagnóstico y tratamiento de patologías hematológicas, han sido solicitados y aún no pudieron incorporarse aguardando asignación presupuestaria los equipamientos diagnósticos para cadenas livianas, gamapatías y hemoglobinopatías por Nefelometría, y el Tromboelastógrafo para reposición de hemoderivados en pacientes politransfundidos. El primero de estos equipos podría incorporarse en comodato con un costo anual equivalente a medio tratamiento con Lenalidomide.El Tromboelastógrafo podría comprarse con el costo de un cuarto de tratamiento anual con Lenalidomide.

Eficacia y seguridad de daratumumab (monoterapia) en el tratamiento de mieloma múltiple refractario del subtipo del mieloma refractario y recaída (altamente tratado), con uso de inhibidores de proteosoma (bortezomib) y un agente inmunomodulador (lenalidomida) y progresión a la enfermedad con el último tratamiento / Efficacy and safety of daratumumab (monotherapy) in the treatment of refractory multiple myeloma of the refractory myeloma subtype and relapse (highly treated), with the use of proteosome inhibitors (bortezomib) and an immunomodulatory agent (lenalidomide) and progression to the disease with the last treatment

INTRODUCCIÓN: La mayoría de pacientes afectados con mieloma múltiple (MM) eventualmente recaerán después de un primer tratamiento inicial, requiriendo de tratamientos adicionales consecutivos. Las opciones de tratamiento disponibles en la institución incluyen a talidomida, corticoides, agentes alquilantes, quimioterapia a altas dosis, trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, bortezomib y lenalidomida. En un reciente dictamen, el IETSI no aprobó el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona a dosis bajas, en pacientes que fallaron tanto a bortezomib como a lenalidomida debido a que la evidencia mostró una diferencia marginal en la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de progresión (SLP) y a costa de un mayor riesgo de eventos adversos, en comparación a dexametasona a dosis altas. OBJETIVO: El presente dictamen tiene como objetivo evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia clínica y perfil de toxicidad de daratumumab en pacientes adultos con MM refractario y recurrente (MM-RR), que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de proteosoma (IP) (bortezomib) y un agente inmunomodulador (Al) (lenalidomida) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: DARATAMUMAB Daratumumab (Darzalex, Janssen) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a la proteína CD38. Este es una glicoproteína de transmembrana que se encuentra en grandes cantidades en las células de mieloma múltiple y en las células linfoides normales, independientemente de la enfermedad. Al unirse a CD38 activa el sistema inmunitario propio del paciente e induce la lisis de las células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediado por anticuerpos y fagocitosis, y de esa manera mata a las células del MM. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daratumumab en pacientes adultos con MM refractario y recurrente, y que hayan sido altamente tratados previamente con un inhibidor de proteosoma (bortezomib) y un agente inmunomodulador (lenalidomida) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento. Esta búsqueda se realizó utilizando los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (N IC E), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La evidencia disponible de la eficacia clínica de daratumumab en pacientes con MM­RR que han fallado o son refractarios a un IP y un Al, procede de dos ensayos de fase II (Lonial 2016 (estudio SIRIUS) y Lokhorst 2015) y abiertos que evaluaron dosis diferentes en múltiples etapas y sin un grupo de comparación, cuyo objetivo primario era examinar la tolerabilidad y la respuesta objetiva global. Después de una mediana de seguimiento de 31 meses, la SG se estimó en 18.6 meses y la SLP en 3.7 meses. Existen limitaciones importantes en la evidencia disponible de la eficacia clínica de daratumumab. Los datos provenían de estudios pequeños de un solo brazo, en un número limitado de pacientes y las poblaciones de ambos ensayos eran disimiles lo cual hace inapropiado el uso de sus datos agregados. Al no existir un grupo comparador, se desconoce cuál es el beneficio clínico relativo de daratumumab. Incluso las comparaciones indirectas realizadas por el grupo evaluador de Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés) presentaron gran incertidumbre revelando las limitaciones cuando se intentó derivar la eficacia clínica relativa a partir de estudios de un solo brazo. demás, la forma de presentación del estudio de Lonial et al., incrementa la incertidumbre respecto al uso de daratumumab. Ya que hubo una importante proporción de pacientes que recibieron varias líneas de tratamientos después de progresar con daratumumab. La información respecto al número y naturaleza de estos tratamientos, que incluyen tratamientos previamente recibidos (disponibles en la institución), no está disponible en el artículo publicado. Se conoce estos datos a partir del documento de Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) de NICE. Otro aspecto no aclarado por los autores del estudio fue el número promedio de dosis de daratumumab que los pacientes recibieron y toleraron. Por último, no existen estudios que brinden información de las propiedades farmacocinéticas de daratumumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Aunque la ETS realizada por NICE recomienda el uso de daratumumab, esta recomendación está condicionada a la aplicación de un descuento confidencial en su precio. Debido a que la eficacia clínica relativa de daratumumab en comparación con las opciones disponibles tenía un alto grado de incertidumbre, los estimados de costo-efectividad no eran confiables y no permitían una clara interpretación de los análisis. Se debe agregar también que, aunque se intentó evaluar si daratumumab cumplía con los criterios de "end of life treatmenr, una especificación que permite que medicamentos con evidencia limitada puedan ser aprobados, no se pudo determinar con la evidencia disponible, que daratumumab extendiera la vida en tres meses. Por ello, la aplicación de un descuento en el precio era necesario para compensar la incertidumbre de la eficacia clínica de daratumumab. Respecto al perfil de seguridad de daratumumab, se observó una importante toxicidad de la medula ósea (23 - 33 %), los cuales fueron en su mayoría de severidad suficiente para requerir una intervención. Daratumumab estuvo también asociado con un importante porcentaje de efectos adversos serios (30 %), los cuales no fueron descritos en el estudio de Lonial et al., 2016, pero en el ensayo previo (Lokhorst et al., 2015) se menciona que los eventos serios más frecuentes fueron las infecciones. El balance riesgo beneficio del uso de daratumumab no se puede determinar dado que existe un alto grado de incertidumbre acerca de su beneficio clínico, mientras que muestra un riesgo importante de eventos adversos serios. Asimismo, la inversión de los limitados recursos en esta tecnología tiene un alto riesgo de no tener un perfil de costo-oportunidad favorable, lo que significa que su financiación retrasaría o limitaría el financiamiento de otras intervenciones con claro beneficio en la población. CONCLUSIONES: Daratumumab fue aprobado para su uso en pacientes con MM-RR altamente tratados con al menos tres tratamientos previos que incluyeran un IP y un Al en base a un ensayo de fase II en 106 pacientes. Este fue un estudio abierto de evaluación de dosis de un solo brazo y etapas múltiples. El objetivo principal fue la respuesta objetiva global. La SG y la SLP fueron evaluadas de manera secundaria. Los estimados de la SG de los ensayos disponibles son inciertos debido a que están confundidos por los efectos de los tratamientos recibidos después de daratumumab. Una alta proporción de pacientes incluidos en los dos ensayos recibieron subsiguientes líneas de tratamientos después de recibir daratumumab. Existen limitaciones importantes en la evidencia disponible de la eficacia clínica de daratumumab. Los datos provenían de estudios pequeños de un solo brazo, en un número limitado de pacientes y las poblaciones de ambos ensayos eran disimiles lo cual hace inapropiado el uso de sus datos agregados. Al no existir un grupo comparador, se desconoce cuál es el beneficio clínico relativo de daratumumab. La ETS de NICE aprobó de manera condicionada el uso de daratumumab según su indicación aprobada. Este fue un arreglo confidencial entre la compañía fabricante del medicamento y el NHS debido a la incertidumbre de la eficacia clínica de daratumumab en comparación a otras opciones disponibles El uso de daratumumab produjo depresión de la medula ósea en alrededor de la cuarta parte de los pacientes, de severidad suficiente para requerir intervenciones. Asimismo, su uso produjo eventos adversos serios en aproximadamente el 30% de los pacientes. La naturaleza de estos efectos adversos serios solo fue descrita en un ensayo, señalando que el 10% de ellos eran infecciones. El balance riesgo beneficio del uso de daratumumab no se puede determinar dado que existe un alto grado de incertidumbre acerca de su beneficio clínico, mientras que muestra un riesgo importante de eventos adversos serios. Asimismo, la inversión de los limitados recursos en esta tecnología tiene un alto riesgo de no tener un perfil de costo-oportunidad favorable, lo que significa que su financiación retrasaría o limitaría el financiamiento de otras intervenciones con claro beneficio en la población. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ 'ETS' no aprueba el uso de daratumumab en pacientes adultos con mieloma múltiple refractario y recaída altamente tratados que hayan recibido previamente un inhibidor de proteosoma (bortezomib) y un agente inmunomodulador (lenalidomida) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.