Ablação térmica para o tratamento do câncer de cólon e reto com metástase hepática irressecável ou ressecável com alto risco cirúrgico / Thermal ablation for colon cancer treatment and challenge with unresectable liver metastasis or resect with high surgical risk

INTRODUÇÃO: As técnicas de ablação são usadas para destruir tumores pequenos (até 4 cm), sem removê-los com cirurgia ou para diminuir seu tamanho possibilitando a cirurgia. A ablação por radiofrequência já é utilizada no SUS para tratamento do carcinoma hepático primário localizado, em estágios I e II. PERGUNTA DE PESQUISA: Para adultos com diagnóstico de câncer de cólon e reto com metástase hepática irressecável ou ressecável com alto risco cirúrgico, o tratamento com ablação térmica (por radiofrequência ou por micro-ondas) é eficaz, efetivo, seguro, custoefetivo e viável economicamente quando comparado ao tratamento com quimioterapia? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Identificaram-se, por busca estruturada, duas revisões sistemáticas e dois estudos primários (duas publicações de um ECR de fase 2, de 2002 a 2007, e um estudo observacional retrospectivo). Não foi identificada evidência para ablação por micro-ondas que atendesse aos critérios de elegibilidade deste PTC. No estudo observa

Acetato de lanreotida e acetato de octreotida de liberação prolongada para o tratamento de pacientes com sintomas associados a tumores endócrinos gastroenteropancreáticos funcionais / Lanreotide acetate and extended-release octreotide acetate for the treatment of patients with symptoms associated with functional gastroenteropancreatic endocrine tumors

INTRODUÇÃO: Os tumores neuroendócrinos (TNE) são neoplasias, com origem mais comum no trato gastrointestinal, que podem cursar com liberação de hormônios associado a sintomas, levando a síndrome carcinoide, com incidência anual estimada em 0,25/1.000.000 na Europa (ano de 2008). As manifestações clínicas mais comuns incluem diarreia secretória e rubor súbito, mas a diarreia é considerada mais debilitante com potencial risco de morte. Quando o tratamento curativo com ressecção completa não é viável pela presença de doença metastática, o tratamento é direcionado para o controle dos sintomas da síndrome carcinoide e os análogos da somatostatina (octreotida ou lanreotida) são considerados terapia de primeira linha na SC. PERGUNTAS DE PESQUISA: O acetato de octreotida de liberação prolongada (octreotida LAR) e o acetato de lanreotida de liberação prolongada (lanreotida LP) são eficazes, seguros e custo-efetivos para o tratamento dos sintomas relacionados à SC associados ao TNE gastroenteropancreático funcional em pacientes adultos? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram selecionados três ensaios clínico

Ustequinumabe para o tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave / Ustequinumab for the treatment of patients with moderate to severe Crohn's disease

INTRODUÇÃO: A DC é uma doença inflamatória intestinal resultante da ativação imune inadequada da mucosa, caracterizada por períodos de manifestações agudas e remissões, o que torna o tratamento desta condição complexo. De forma geral, o tratamento inclui a fase de indução e em seguida uma fase de manutenção. Nos casos considerados moderados a graves, em ambas as fases, corticosteroides, azatioprina e metotrexato podem ser utilizados, a depender da resposta de cada paciente. No entanto, nos casos em que há contraindicação, falha ou intolerância ao tratamento, os anti-TNF e o UST (antiinterleucina 12/23) são os biológicos de escolha. PERGUNTA: O UST é uma alternativa segura e eficaz para pacientes com DC ativa moderada a grave (1) com indicação de terapia biológica e com contraindicação aos anti-TNF e (2) com indicação de terapia biológica e com falha ou intolerância aos anti-TNF? O demandante externo elaborou a seguinte pergunta de pesquisa: Stelara®(UST) é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada-grave, após falha ou contraindicados ao tratamento com terapias anti-TNF, em comparação com placebo + tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos 13 estudos, sendo seis Revisões Sistmáticas com meta-análise e sete Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs). Dentre os efeitos desejáveis, o UST demonstrou sup

Pembrolizumabe em primeira linha de tratamento em indivíduos com câncer de cólon ou reto metastático / Pembrolizumab in the first line of treatment in individuals with colon cancer or metastatic challenge

INTRODUÇÃO: O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal com indicação em bula para vários tipos de câncer, inclusive para o tratamento de primeira linha em adultos com câncer de cólon e reto metastático com instabilidade microssatélite (MSI) e deficiência de enzimas de reparo (dMMR) do DNA. Atualmente, pembrolizumabe está incorporado no SUS para o tratamento de melanoma avançado não cirúrgico e metastático. PERGUNTA DE PESQUISA: O medicamento pembrolizumabe é eficaz, seguro, custo-efetivo e viável economicamente como primeira linha de tratamento em adultos com câncer de cólon ou reto metastático com MSI ou dMMR comparado a qualquer opção usual na prática clínica? SÍNTESE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi identificado um ECR (KEYNOTE-177) no qual se avaliou o pembrolizumabe para tratamento de adultos com câncer de cólon ou reto metastático com alta instabilidade de microssatélites e deficiência em enzimas de reparo em primeira linha de tratamento. Comparou-se pembrolizumabe com cuidado padrão (mFOLFOX6 ou FOL

Almidón de maíz modificado para pacientes con alteraciones de la deglución / Modified corn starch for patients with swallowing disorders

ÁREA DESCRIPTIVA DEL PROBLEMA DE SALUD: La deglución es el proceso de transporte por el que los alimentos y los líquidos pasan desde la boca hasta el estómago. Es un proceso fundamental, que requiere la integridad física y funcional de las estructuras anatómicas implicadas. A la vez es un acto complejo, porque supone la realización de una serie de secuencias motoras tanto voluntarias como involuntarias, que en última instancia están bajo el control del sistema nervioso central. Para que la deglución se realice de modo seguro (protección del árbol respiratorio) y eficaz (que cumpla su objetivo de alimentar e hidratar), es necesario la coordinación de múltiples mecanismos neuromotores, en los que participan 40 grupos musculares de 3 regiones anatómicas, inervados por las ramas motoras y sensitivas de 5 pares craneales. La disfagia consiste en una dificultad para la deglución de alimentos líquidos, sólidos o ambos. Existe dificultad para transferir el alimento desde la boca hasta el estómago, pasando por la faringe y el esófago. Implica que hay alguna anomalía en uno o más mecanismos de la deglución. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas. Se filtra la búsqueda a Estudios Clínicos fase 111, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Meta-análisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realiza búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Eficacia: El aumento de la viscosidad del bolo con espesantes mejora probablemente la seguridad de la deglución en la disfagia orofaríngea crónica posterior al accidente cerebrovascular mediante un mecanismo compensatorio; por el contrario. al revisar la evidencia los espesantes a base de almidón aumentan el residuo orofaríngeo. Seguridad: No se cuentan con efectos adversos graves en los estudios realizados hasta la comercialización. los efectos adversos más frecuentes de los agentes espesantes son estreñimiento. flatulencia o heces blandas (heces blandas o diarrea). Costo: El impacto presupuestario máximo que la institución debería de invertir para los pacientes planificados actualmente es de gasto que aumentaría cada año en base a los pacientes proyectados desde hasta por 50 - 100 pacientes nuevos cada año. Conveniencia: El aumento de la viscosidad de los líquidos es una estrategia de manejo bien establecida para la disfagia orofaríngea. Sin embargo. los efectos de los agentes espesantes sobre la fisiología de la deglución no se entienden completamente. y no hay acuerdo sobre el grado de viscosidad del bolo.

Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor para o tratamento de pacientes com fibrose cística com 6 anos de idade ou mais com ao menos uma mutação f508del no gene regulador de condução transmembrana de fibrose cística / Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis patients 6 years of age and older with at least one f508del mutation in the cystic fibrosis transmembrane conduction regulator gene

INTRODUÇÃO: A fibrose cística (FC) é uma doença rara grave que afeta crianças causando redução significativa da qualidade de vida. O gene CFTR, que codifica uma proteína reguladora da condutância transmembrana do íon cloreto, é afetado na FC, pois essa proteína está ausente ou sua atividade é reduzida. A doença acomete vários sistemas do corpo, porém a manifestação clínica primária é a do sistema respiratório. O envolvimento pulmonar causado por inflamação persistente e infecções respiratórias é responsável pelo aumento da morbimortalidade. O Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA), um modulador da proteína CFTR, foi aprovado em março de 2022 pela ANVISA para pacientes com idade > 6 anos e com pelo menos uma mutação do gene F508del-CFTR. Atualmente, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado pelo Ministério da Saúde não recomenda tratamento específico para pacientes com essa mutação. PERGUNTA: O uso de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor apresenta eficácia, segurança e custo-efetividade no tratamento de indivíduos com fibrose cística a partir de 6 anos de idade que apresentem pelo menos uma mutação F508del no gene CFTR da fibrose cística? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O tratamento com ELX/TEZ/IVA em pacientes com FC com idade igual ou superior a 12 anos foi avaliado por 6 ensaios clínicos, cinco tinham ELX/TEZ/IVA como intervenção e o grupo comparador ativo com ivacaftor ou ivacaftor+tezacaftor, com baixo risco de viés que foram sintetizados em uma metanálise, e em outros dois ensaios mostraram o benefício para a população de

GlassiaMC: Déficit congénital en alpha1-antitrypsine / Glassia TM: congenital Alpha1-Antitrypsin Deficiency

MANDAT: À la demande du fabricant Takeda Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang GlassiaMC, un inhibiteur de l'alpha1-protéinase humain. Au Canada, GlassiaMC est indiqué pour le traitement d'augmentation et d'entretien de longue durée chez les adultes présentant un emphysème cliniquement manifeste attribuable à un déficit héréditaire sévère en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (AAT), aussi appelé déficit en alpha1- antitrypsine (AAT). L'indication demandée à l'INESSS est la même. L'INESSS a réalisé les évaluations des produits ProlastinMC-C Liquid, ZemairaMC et GlassiaMC, tous des alpha1-antitrypsine plasmatiques humains, en simultané. Les avis pour ces 3 produits sont publiés au même moment. DÉMARCHE: d'évaluation Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de GlassiaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation sont également présentées. Des analyses d'efficience et d'impact budgétaire ont été élaborées par l'INESSS. DIMENSION: populationnelle Le déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase, ou déficit en alpha1-antitrypsine (DAAT), est une condition génétique rare à présentation variable qui peut entraîner des symptômes pulmonaires (emphysème, bronchite chronique et bronchectasie) et hépatiques sévères et dont la progression est souvent lente. En raison des manifestations cliniques hétérogènes et souvent tardives et de la découverte de nouveaux variants pathogéniques associés à la maladie, le DAAT est une condition sous-diagnostiquée. Les traitements usuels visent l'atténuation des symptômes respiratoires et incluent les médicaments inhalés, la réhabilitation pulmonaire et, pour certains patients, la thérapie d'augmentation qui consiste en l'administration intraveineuse hebdomadaire d'alpha1-antitrypsine (AAT) dérivé du plasma. La thérapie d'augmentation a comme objectif de ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT. Présentement, seul le produit ProlastinMC-C est disponible au Québec et son remboursement public n'est possible que par la mesure du patient d'exception. Des traitements qui interrompent ou ralentissent la progression de l'emphysème et la détérioration des fonctions pulmonaires et hépatiques répondraient aux besoins de santé actuels, surtout s'ils permettaient d'améliorer la qualité de vie des individus atteints et de leurs proches. Une facilitation du processus d'accès à la thérapie d'augmentation est également souhaitable. EFFICACITÉ: Chez les individus atteints de DAAT, le produit d'AAT plasmatique humain GlassiaMC est considéré comme bioéquivalent au ProlastinMC puisqu'il affiche un profil pharmacocinétique comparable à ce dernier. Aucune donnée sur la capacité de GlassiaMC à ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT n'a été soumise par le fabricant ou répertoriée dans la littérature. Innocuité. Le profil d'innocuité de GlassiaMC est jugé acceptable et comparable à celui du ProlastinMC. Dimension organisationnelle: La couverture des AAT plasmatiques humains est présentement réalisée par la RAMQ via la mesure du patient d'exception et les régimes d'assurance privés. Dorénavant, les AAT plasmatiques devront être inscrits à la Liste des produits du système du sang du Québec et remporter un appel d'offres d'Héma-Québec pour pouvoir être distribués. Lors de ce changement de gestion, il serait prudent d'éviter les interruptions de traitement et minimiser les conséquences qui pourraient s'y lier. DIMENSION ÉCONOMIQUE: Analyse d'efficience: Au prix soumis, GlassiaMC permettrait des économies de XX $ par semaine comparativement à Prolastin-CMC, dont l'efficience n'a pas été évaluée avant cette présente évaluation. Analyse d'impact budgétaire: Advenant l'ajout de GlassiaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec, une augmentation du nombre de patients peut être attendue en raison des patients utilisant actuellement ProlastinMC-C à travers le régime privé d'assurance médicaments qui poursuivraient leur traitement par inhibiteur d'AAT à travers le régime public. Cette hausse de personnes couvertes par le système public (XX %) se traduirait par des coûts supplémentaires estimés à plus de 8 M$ sur 3 ans. Dimension socioculturelle Le Québec s'est doté en 2022 d'une politique visant à optimiser l'accès à des soins et à des services de santé de qualité qui sont adaptés aux besoins particuliers des patients atteints de maladies rares, et culturellement sensibles. Certains experts apprécient que le Québec soit à l'avant-garde pour la prise en charge de plusieurs maladies rares, dont le DAAT, par rapport à d'autres provinces canadiennes.

L-Ornitina L-Aspartato en el tratamiento de la encefalopatía hepática / L-Ornithine L-Aspartate in the treatment of hepatic encephalopathy

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD: La cirrosis es un trastorno crónico del hígado. Los pacientes con esta afección desarrollan por lo general encefalopatía hepática, una complicación que da lugar a un funcionamiento cerebral deficiente. Algunos pacientes con cirrosis desarrollan características clínicas obvias de una alteración en el funcionamiento cerebral, como dificultades con el habla, el equilibrio y el funcionamiento diario; se dice que presentan encefalopatía hepática evidente; los cambios pueden ser transitorios, recurrentes o pueden persistir durante períodos prolongados. Otros pacientes con cirrosis pueden no mostrar cambios obvios, aunque al realizarles pruebas se pueda encontrar que algunos aspectos clínicos de la función cerebral, como la atención y la capacidad para cumplir tareas complejas, presentan un deterioro; se dice que presentan encefalopatía hepática mínima. La razón por la que los pacientes desarrollan encefalopatía hepática es compleja, pero la acumulación en sangre de toxinas de los intestinos, en particular de un compuesto llamado amoníaco, desempeña una función clave. La L-ornitina L-aspartato reduce los niveles de amoníaco en sangre y, por lo tanto, puede tener efectos beneficiosos en los pacientes con encefalopatía hepática o ayudar a interrumpir su desarrollo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Pubmed: L-ornithine L-aspartate and/or, Dipeptides [adverse effects, *therapeutic use]; Hepatic Encephalopathy [*drug therapy, mortality, *prevention & control]; Liver Cirrhosis [*complications]; Quality of Life; Randomized Controlled Trials as Topic; Branched Chain Amino Acid Supplementation; Probiotics; Lactulose; Placebo; Lactitol; Antibiotic Therapy. Se filtró la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Meta-análisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Eficacia: L-Ornitina-L-Asparato (LOLA) ha sido utilizada como tratamiento para pacientes con hepatopatía crónica con riesgo de encefalopatía hepática. La evaluación de la eficacia de LOLA en esta población se ha basado en estudios clínicos controlados y aleatorizados. En general, la evidencia disponible sugiere que LOLA puede ser eficaz en la prevención y tratamiento de la encefalopatía hepática en pacientes con hepatopatía crónica. En varios estudios clínicos se ha observado que el uso de LOLA se asocia con una reducción significativa en la incidencia de la encefalopatía hepática y una mejora en la calidad de vida de los pacientes. Por ejemplo, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 2011 demostró que LOLA redujo significativamente la incidencia de encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis hepática avanzada. Otro estudio aleatorizado y controlado, publicado en 2015, encontró que el uso de LOLA se asoció con una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes con encefalopatía hepática. Sin embargo, es importante tener en cuenta que algunos estudios han reportado resultados contradictorios, y la evidencia global sobre la eficacia de LOLA es limitada y no concluyente. Además, la mayoría de los estudios han sido realizados en poblaciones específicas y pueden no ser generalizables a otras poblaciones. Seguridad: Según la revisión sistemática y metaanálisis analizados, se concluye que la L-Ornitina-L-Asparato es segura en la dosis recomendada para pacientes con cirrosis hepática y encefalopatía hepática. En los estudios revisados, no se reportaron efectos adversos graves asociados con el uso de LOrnitina-L-Asparato, y los efectos secundarios menores (como diarrea y náuseas) se presentaron en una proporción similar entre el grupo de tratamiento y el grupo de control. Además, otros estudios investigados compararon la seguridad de la L-Ornitina-L-Asparato con la lactulosa (un tratamiento convencional para la encefalopatía hepática) en pacientes con cirrosis hepática y encefalopatía hepática. Los resultados indicaron que la L-Ornitina-L-Asparato y la lactulosa fueron igualmente seguras, y que no hubo diferencias significativas en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre ambos tratamientos. Conveniencia: Las ventajas de utilizar las diferentes opciones terapéuticas dependen de la condición específica del paciente. Tanto la lactulosa como la rifaximina se administran por vía oral, sin embargo, en casos donde la vía oral está comprometida, las ampollas endovenosas de L-ornitina-L-aspartato se convierten en la opción más viable. Costo: Aunque el costo por tratamiento completo puede ser más alto que otras opciones terapéuticas, la eficacia y seguridad de L-Ornitina-L-Asparato lo convierten en una opción atractiva desde el punto de vista costo-efectividad. Además, si se logra prevenir la encefalopatía hepática, los costos a largo plazo para el tratamiento de esta condición serían mucho mayores. Además, considerando los beneficios que se han demostrado en cuanto a la eficacia y seguridad del tratamiento, especialmente en pacientes con encefalopatía hepática de grado leve a moderado, podemos concluir que el uso de L-Ornitina-L-Aspartato es una opción costo-efectiva para el tratamiento de estos pacientes en el contexto del Instituto Salvadoreño del Seguro Social. Es importante tener en cuenta que la evaluación de costo-efectividad no solo se basa en el costo del tratamiento, sino también en la eficacia y los beneficios que se obtienen a través de su uso. En este caso, se ha demostrado que el uso de L-Ornitina-L-Aspartato tiene un impacto positivo en la reducción de los síntomas de encefalopatía hepática y la calidad de vida de los pacientes, lo que puede justificar su uso en términos de costo-efectividad.

Adagrasib (Krasati®) en cáncer colorectal metastásico / Adagrasib (Krasati®) in metastatic colorectal cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de mortalidad por tumores en la Argentina. Según la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer la incidencia en nuestro país durante el año 2020 se calculó en aproximadamente 15.600 casos, registrándose en el mismo período de tiempo unas 8.600 muertes. que otros pacientes diagnosticados en estadios iniciales progresarán en el transcurso de la enfermedad requiriendo quimioterapia sistémica. Sin tratamiento, el promedio de sobrevida de estos pacientes es de unos 6 meses. Los esquemas de quimioterapia utilizados frecuentemente están basados en la combinación de fluoropirimidinas con oxaliplatino o irinotecan asociados con anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab) o el receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab, panitunumab) en tumores sin mutaciones en la vía RAS (wildtipe o "salvajes"). En aquellos tumores con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos o alta inestabilidad de microsatélites (por sus siglas en inglés, dMMR o MSI-H, respectivamente) se listan dentro de las opciones terapéuticas el uso de inmunoterapia. En aquellos pacientes en los cuales la enfermedad progresa a pesar de los esquemas mencionados se pueden utilizar regorafenib o trifluridina/tipiracilo y en ciertos subtipos moleculares encorafenib (mutación V600E en el gen BRAF); trastuzumab +/-pertuzumab/lapatinib/tucatinib (HER2 amplificado y sin mutaciones en los genes RAS y BRAF), entre otras. Se debe tener en cuenta que alguna de estas opciones no cuentan con aprobación o no se encuentran disponibles aún en nuestro país. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de adagrasib en pacientes con carcinoma colorectal metastásico portadores de la mutación G12C en el gen KRAS. TECNOLOGÍA: Adagrasib (Krasati®) es un inhibidor irreversible y selectivo de la proteína mutante KRAS G12C (homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten). La proteína pertenece a la subfamilia de proteínas RAS (KRAS, HRAS y NRAS) que actúan como GTPasas y se desempeñan como reguladores moleculares, controlando un amplio espectro de actividades celulares, como la proliferación y la sobrevida celular. Su inactivación por parte de adagrasib bloquea la transmisión de señales inhibiendo el crecimiento celular y favoreciendo la apoptosis de manera selectiva en tumores portadores de la mutación KRAS G12C. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de adagrasib en pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico. MÉTODOS Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 19 de mayo de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (adagrasib [Supplementary Concept] OR adagrasib [tiab] OR MRTX849 [tiab]) AND ("Colonic Neoplasms"[Mesh] OR ¨Colorectal Cancer¨ [tiab]). CONCLUSIONES: La evidencia sobre el uso de adagrasib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico progresados a múltiples líneas de tratamiento se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado de fase I-II. Este estudio mostró que aquellos pacientes, progresados generalmente a tres líneas de tratamiento y con tumores que presentan mutaciones G12C en el gen KRAS, que utilizaron adagrasib con cetuximab reportaron una mediana de sobrevida global de 13,4 meses y libre de progresión de 6,9 meses, y una tasa de respuesta del 46%. Los eventos adversos severos fueron reportados en el 16% de los pacientes. Actualmente se encuentra en curso un ensayo clínico aleatorizado de fase III que cuenta con centros en Argentina y tratará de establecer la seguridad y eficacia de la adición de adagrasib a un esquema de poliquimioterapia como segunda línea de tratamiento La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos aún no ha autorizado la comercialización del medicamento en la indicación antes mencionada. En referencias a las recomendaciones relevadas, no se hallaron guías que mencionen los esquemas de adagrasib combinado con cetuximab o en monoterapia como una opción para el tratamiento del carcinoma colorectal avanzado. Utilizando precios de referencia internacionales, el costo de adquisición para un ciclo de tratamiento fue estimado en aproximadamente 4,8 millones de pesos argentinos.

Adagrasib (Krasati®) en cáncer colorectal metastásico / Adagrasib (Krasati®) in colorectal cancer metastatic

INTRODUÇÃO: El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de mortalidad por tumores en la Argentina.1 Según la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer la incidencia en nuestro país durante el año 2020 se calculó en aproximadamente 15.600 casos, registrándose en el mismo período de tiempo unas 8.600 muertes. Aproximadamente el 20% de los individuos se presentan con metástasis a distancia, mientras que otros pacientes diagnosticados en estadios iniciales progresarán en el transcurso de la enfermedad requiriendo quimioterapia sistémica. Sin tratamiento, el promedio de sobrevida de estos pacientes es de unos 6 meses. Los esquemas de quimioterapia utilizados frecuentemente están basados en la combinación de fluoropirimidinas con oxaliplatino o irinotecan asociados con anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab) o el receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab, panitunumab) en tumores sin mutaciones en la vía RAS (wildtipe o "salvajes"). En aquellos tumores con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos o alta inestabilidad de microsatélites (por sus siglas en inglés, dMMR o MSI-H, respectivamente) se listan dentro de las opciones terapéuticas el uso de inmunoterapia. En aquellos pacientes en los cuales la enfermedad progresa a pesar de los esquemas mencionados se pueden utilizar regorafenib o trifluridina/tipiracilo y en ciertos subtipos moleculares encorafenib (mutación V600E en el gen BRAF); trastuzumab +/-pertuzumab/lapatinib/tucatinib (HER2 amplificado y sin mutaciones en los genes RAS y BRAF), entre otras. Se debe tener en cuenta que alguna de estas opciones no cuentan con aprobación o no se encuentran disponibles aún en nuestro país. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de adagrasib en pacientes con carcinoma colorectal metastásico portadores de la mutación G12C en el gen KRAS. TECNOLOGIA: Adagrasib (Krasati®) es un inhibidor irreversible y selectivo de la proteína mutante KRAS G12C (homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten). La proteína pertenece a la subfamilia de proteínas RAS (KRAS, HRAS y NRAS) que actúan como GTPasas y se desempeñan como reguladores moleculares, controlando un amplio espectro de actividades celulares, como la proliferación y la sobrevida celular. Su inactivación por parte de adagrasib bloquea la transmisión de señales inhibiendo el crecimiento celular y favoreciendo la apoptosis de manera selectiva en tumores portadores de la mutación KRAS G12C. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de adagrasib en pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 19 de mayo de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (adagrasib [Supplementary Concept] OR adagrasib [tiab] OR MRTX849 [tiab]) AND ("Colonic Neoplasms"[Mesh] OR ¨Colorectal Cancer¨ [tiab]). EVIDENCIA CLÍNICA: La evaluación de eficacia y seguridad del uso de adagrasib provienen de un ensayo clínico de fase I-II (tipo básquet) no aleatorizado, abierto y multicéntrico cuyo objetivo fue evaluar el uso de adagrasib en pacientes con neoplasias avanzadas portadoras de la mutación G12C en el gen KRAS (estudio denominado KRYSTAL-1, NCT03785249). Los resultados sobre las cohortes de pacientes con carcinoma colorectal avanzado fue publicada en el año 2023 por Yaeger y col.7 Los pacientes enrolados debían tener el diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico progresado a múltiples líneas de tratamiento y tener documentada la mutación G12C del gen KRAS. Los pacientes enrolados recibieron 600 mg de adagrasib por vía oral dos veces al día, solo o combinado con cetuximab en pacientes, de manera continua hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento. El objetivo principal del estudio fue la tasa de respuesta objetiva, mientras que la sobrevida global y libre de progresión se encontraban entre los secundarios. Un total de 76 pacientes (mediana de edad 59-60 años) fueron enrolados y recibieron adagrasib monoterapia (n:44) o combinado con cetuximab (n:32). RECOMENDACIONES: Las guías de la Red Nacional de Centros para el Tratamiento Integral del cáncer de los Estados Unidos (NCCN, su sigla del inglés National Comprehensive Cáncer Network), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, su sigla del inglés European Society for Medical Oncology) no mencionan el uso de adagrasib solo o combinado con cetuximab dentro de las opciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer colorectal avanzado. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica tampoco menciona su utilización. CONCLUSIONES: La evidencia sobre el uso de adagrasib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico progresados a múltiples líneas de tratamiento se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado de fase I-II. Este estudio mostró que aquellos pacientes, progresados generalmente a tres líneas de tratamiento y con tumores que presentan mutaciones G12C en el gen KRAS, que utilizaron adagrasib con cetuximab reportaron una mediana de sobrevida global de 13,4 meses y libre de progresión de 6,9 meses, y una tasa de respuesta del 46%. Los eventos adversos severos fueron reportados en el 16% de los pacientes. Actualmente se encuentra en curso un ensayo clínico aleatorizado de fase III que cuenta con centros en Argentina y tratará de establecer la seguridad y eficacia de la adición de adagrasib a un esquema de poliquimioterapia como segunda línea de tratamento. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos aún no ha autorizado la comercialización del medicamento en la indicación antes mencionada. En referencias a las recomendaciones relevadas, no se hallaron guías que mencionen los esquemas de adagrasib combinado con cetuximab o en monoterapia como una opción para el tratamiento del carcinoma colorectal avanzado. Utilizando precios de referencia internacionales, el costo de adquisición para un ciclo de tratamiento fue estimado en aproximadamente 4,8 millones de pesos argentinos.

Hidróxido de alumínio em suspensão de 60 mg/mL para o tratamento de gastrite, úlceras gástricas e duodenais e esofagite de refluxo / Aluminum hydroxide in suspension of 60 mg/mL for the treatment of gastritis, gastric and duodenal ulcers and reflux esophagitis

INTRODUÇÃO: Há um grupo de doenças cuja patogênese está relacionada ao ácido gástrico, tanto em função de distúrbios na secreção, quanto da ação direta desse composto na mucosa do trato gastrintestinal. A hipersecreção gástrica está diretamente relacionada à patogênese de úlceras duodenais, e a magnitude da supressão ácida é diretamente proporcional à taxa de recuperação dessas lesões. Já nas úlceras gástricas, enquanto a secreção gástrica se mantém em níveis normais, a inibição da secreção por tempo e em magnitude adequados está associada a melhoria nas taxas de recuperação e cura. O mesmo ocorre para doença do refluxo gastroesofágico. A utilização de antiácidos como o hidróxido de alumínio é preconizada nos casos com sintomas leves a moderados e infrequentes em associação ao tratamento com anti-secretores. Faz-se nesse relatório uma revisão rápida da literatura sobre a utilização de hidróxido de alumínio no tratamento dessas doenças. PERGUNTAS: Hidróxido de alumínio em suspensão é eficaz e seguro para o tratamento de gastrite, úlceras gástricas e duodenais e doença do refluxo esofágico? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Em gastrite a utilizaçã de hidróxido alumínio ou desse em associação a hidróxido de magnésio em adultos em suspensão entre 6 a 7 vezes ao dia por 4 a 8 semanas foi mais eficaz que placebo e igualmente eficaz a misoprostol, antagonistas dos receptores H2, sucralfato e hidróxido de magnésio no alívio completo ou redução da severidade de sintomas relacionados à gastrite tais como dor abdominal; pirose; regurgitação; náusea; êmese. No tratamento de úlceras pépticas em adultos (gástrica e duodenal) a utilização de hidróxido de alumínio isolado ou em associação com hidróxido de magnésio em doses de 10 a 30 mL entre uma e 8 vezes ao dia por 4 a 8 semanas foi igualmente ou mais eficaz que placebo na diminuição dos episódios e severidade da dor e do tempo com dor. A utilização de ranitidina em associação a antiácido a base de hidróxido de alumínio não foi diferente do antiácido isolado na diminuição da intensidade de dor. Da mesma forma não se identificaram diferenças entre o antiácido e cimetidina de 800 a 1.200 mg por dia por 4 a 8 semanas na redução de dor dispepsia e pirose; ou entre o antiácido isolado e a associação com oxetacaína. No tratamento de doença do refluxo gastresofágico em adultos a utilização de hidróxido de alumínio e magnésio (1,5 g (15 mL) uma vez ao dia por 12 semanas) foi mais eficaz que placebo na redução dos episódios de refluxo, do número de episódios de refluxo com mais de cinco minutos e do tempo médio dos episódios. O número de pacientes com pH esofágico menor do que 4 diminuiu mais no grupo que recebeu o antiácido. Não houve diferença estatisticamente significativa quando se compararam tratamentos com ranitidina na dose de 300 mg ao dia e antiácido a base de hidróxido de magnésio e alumínio (10 mL sete vezes ao dia por 6 semanas). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário relacionado à aquisição da suspensão de 60 mg/mL é de cerca de 1,5 milhões por ano para o período de 2023 a 2027. O impacto total para o período foi de 7,6 milhões. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Segundo as especificações da Farmacopeia brasileira é permitida uma variação de 10% para mais ou para menos na quantidade de alumínio na suspensão. Entende-se que entre as suspensões com concentrações de 6,15% e 6,00% há uma variação de 2,5% da quantidade de hidróxido de alumínio para menos, o que está dentro da faixa de variação permitida mínima para o produto segundo os critérios da farmacopeia. Segundo esses critérios espera-se que esses produtos apresentem a mesma eficácia em termos de capacidade de neutralização ácida. Segundo a evidência constante em estudos controlados randomizados, tratamentos em adultos com hidróxido de alumínio em suspensão isolado ou em associação ao hidróxido de magnésio são mais eficazes que placebo e não diferentes de antagonistas do receptor H2 na redução ou resolução de sintomas relacionados à gastrite, úlcera duodenal e doença do refluxo gastresofágico. Na população pediátrica há pouca ou nenhuma evidência que suporte o uso dessa medicação. Esse medicamento pode ser utilizado como alternativa, em adultos intolerantes aos tratamentos com medicamentos anti-secretores ácidos. Entretanto, esses estudos, em sua maioria, foram publicados nas décadas de 70 e 80 e estão relacionados a um alto risco de viés. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta chamada pública para inscrição de participantes na perspectiva do paciente para discussão deste tema, entre os dias 10/03/2023 e 20/03/2023. Duas pessoas se inscreveram, contudo, não deram seguimento ao processo preparatório. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos presentes na 117ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 28 de março de 2023, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da suspensão oral de hidróxido de alumínio na concentração de 60,0 mg/mL. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 10/2023 foi realizada entre os dias 19/04/2023 e 08/05/2023. Foi recebida uma contribuição pelo formulário para contribuições técnico-científicas, mas nenhuma pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Na contribuição recebida identificou-se posicionamento favorável à recomendação preliminar do Comitê de Medicamentos, apesar da manifestação desfavorável constante no formulário. Dessa forma, declarou-se que o hidróxido de alumínio é um medicamento eficaz para o tratamento de gastrite, úlceras gástricas e duodenais e esofagite de refluxo. Disse também que a única razão para a exclusão desse medicamento do SUS fora a caducidade do registro sanitário, complementando que a nova formulação discutida neste relatório fora aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para comercialização. Sobre o impacto orçamentário não houve contribuições recebidas por meio de consulta pública, entretanto, na apreciação inicial do tema o Comitê solicitou que se refizesse a projeção de impacto orçamentário incluindo a estimativa do quantitativo de pacientes que, devido à exclusão da ranitidina do SUS, passariam a utilizar, como substituto terapêutico, o hidróxido de alumínio. Dessa forma elaborou-se nova análise de impacto orçamentário. Pela nova projeção haveria um aumento médio de R$ 100.000,00 (8%) pela absorção da demanda criada pela exclusão da ranitidina do SUS (novos valores no compêndio econômico). RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 119ª Reunião Ordinária, no dia 31 de maio de 2023, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação da suspensão oral de hidróxido de alumínio na concentração de 60,0 mg/mL no SUS. Os membros do Comitê de Medicamentos consideraram que não houve novas evidências que pudessem alterar a recomendação preliminar. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 830/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a suspensão oral de hidróxido de alumínio na concentração de 60 mg/mL, publicada no Diário Oficial da União nº 140, seção 1, página 125, em 25 de julho de 2023.

Teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco / HLA-DQ2 and/or DQ8 genotyping test for the diagnosis of celiac disease in patients with risk factors

INTRODUÇÃO: A doença celíaca é uma doença autoimune de caráter inflamatório, causada pela sensibilidade ao glúten e proteínas associadas. É considerada um problema de saúde pública devido à sua prevalência, frequente associação a morbidade e surgimento de complicações graves. Apresenta-se na forma clássica e não clássica, e as manifestações clínicas variam desde diarreia crônica, vômitos, irritabilidade, anorexia, déficit de crescimento, distensão abdominal, diminuição do tecido celular subcutâneo, atrofia da musculatura glútea, podendo até gerar baixa estatura, anemia por deficiência de ferro, constipação intestinal, osteoporose, esterilidade, artralgia ou artrite e alguns tipos de epilepsia. A doença celíaca pode estar associada a fatores ambientais e genéticos, sendo que o último possui correlação com a presença dos alelos do Complexo Principal de Histocompatibilidade da Classe II que codificam os heterodímeros HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Dentro do contexto de predisposição genética, destacam-se os parentes de primeiro grau, que possuem um risco entre 5% a 20% de desenvolver a doença. Ademais, outras doenças autoimunes podem ser listadas como fatores de risco de desenvolver, a saber: como diabetes mellitus tipo 1, tireoidite autoimune, deficiência seletiva de IgA, Síndrome de Sjögren, colestase autoimune e miocardite autoimune; síndrome de Down, síndrome de Turner e síndrome de Williams. Atualmente, o diagnóstico é feito com base nas manifestações clínicas, dosagem sorológica de anticorpos anti-transglutaminase IgA e exame anatomopatológico por biópsia. Na maioria dos casos, o diagnóstico é subnotificado devido a dificuldades inerentes aos testes disponíveis. TECNOLOGIA: : Teste de genotipagem HLA (Antígeno Leucocitário Humano - do inglês Human Leukocyte Antigen) DQ2 e HLA-DQ8. PERGUNTA DE PESQUISA: Qual a acurácia diagnóstica dos exames de genotipagem HLA-DQ2 e HLA-DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco para esta condição? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistematizada recuperou 3.333 registros dos quais 108 foram selecionados por revisores independentes para leitura completa dos textos e cinco estudos foram incluídos. Dos estudos incluídos ao final da seleção, três apresentavam delineamento transversal e duas coortes prospectivas. A partir desses cinco estudos, foi possível avaliar os desfechos primários (sensibilidade e especificidade) e os desfechos secundários (valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, acurácia, razão de verossimilhança positiva e razão de verossimilhança negativa) comparando a genotipagem de HLA-DQ2, HLA-DQ8 e/ou HLA-DQ2:DQ8 com biópsia e teste sorológico de anticorpos anti-transglutaminase IgA. O risco de viés individual de cada estudo foi avaliado utilizando a ferramenta QUADAS-2, sendo que os cincos estudos incluídos apresentaram alto risco de viés com relação ao critério de seleção e à interpretação do teste index. Foi conduzida a análise de acurácia diagnóstica comparando biópsia versus HLA-DQ2 e/ou DQ8 e IgA e o resultado da meta-análise genotipagem do HLA-DQ2/DQ8 versus IgA mostrou-se com alta sensibilidade e baixa especificidade. Por fim, foi mensurada a qualidade da evidência utilizando a metodologia GRADE que, no geral, mostrou uma qualidade baixa e muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): A análise de custo-efetividade, para anos de vida ajustados pela qualidade, demonstrou que, ao comparar com o exame diagnóstico atualmente disponíveis no SUS (tTG-IgA associado a biopsia), o HLA DQ2/8 apresenta maior custo e menor efetividade. Desta forma, considerando o contexto do SUS, a adição do HLA DQ2/8 não irá promover melhora da qualidade de vida destes pacientes, assim como não será reduzido nenhum custo além do atualmente disponível. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Foi realizada análise para estimar o impacto orçamentário com a incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e DQ8, comparado a biópsia duodenal ou a testagem de tTG-IgA. Foi adotado o horizonte temporal de cinco anos (2023 a 2027), com estimativas de impacto orçamentário ano a ano. Considerando o cenário 1 biópsia + HLA, o impacto orçamentário incremental acumulado em cinco anos seria de cerca de 713 milhões de reais. Já no cenário 2 ttg-IgA + HLA, com market share de 30%, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de 818 milhões de reais. No cenário 3 ttg-IgA + HLA + Biópsia, com o market share de 30%, o impacto orçamentário em cinco anos seria de 677 milhões de reais. Por fim, com o cenário 4 ttg-IgA + HLA + Biópsia considerando a população que relata ter reações adversas ao glúten, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de sete bilhões de reais. A análise de sensibilidade revelou que o custo do teste HLA-DQ2/DQ8 é a variável com maior potencial de afetar a estimativa de impacto orçamentário. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A qualidade da evidência da presente revisão sistemática foi considerada baixa e os estudos incluídos apresentaram alto risco de viés em vários domínios do QUADAS-2. As análises mostraram que a genotipagem do HLA-DQ2 e/ou DQ8 apresentou alta sensibilidade e baixa especificidade, sendo capaz de identificar os indivíduos verdadeiramente positivos, sugerindo a aplicabilidade do teste como complementar ao diagnóstico da doença celíaca. A razão de custo-efetividade incremental foi de ­R$ 286,86 para o cenário IgA versus HLA e de ­R$214,64 por ano de vida ajustado pela qualidade ganho no cenário Biópsia versus HLA. Na análise de impacto orçamentário, o custo incremental calculado para o SUS foi de R$ 120.060,76 para os cinco anos no cenário Biópsia versus HLA, com market share inicial de 30%. Ressalta-se que as limitações apresentadas em relação ao exame esofagogastroduodenoscopia podem apresentar resultados superestimados. Já o impacto incremental no cenário IgA versus HLA foi de R$ 144.358,27 ao final dos cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8, por não fornecer diagnóstico conclusivo e ter grande impacto orçamentário em cinco anos. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 46 contribuições, sendo 25 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 21 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. No total, 24 expressaram que o teste de genotipagem HLA DQ2/DQ8 deve ser incorporado ao SUS e 1 participante não tinha opinião formada. De maneira geral, as contribuições abordaram a acessibilidade restrita aos exames clínicos para o diagnóstico de doença celíaca tanto na rede privada quanto pública e a necessidade de o exame ser ofertado a familiares de 1º grau. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes do Comitê de Produtos e Procedimentos, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para diagnóstico da doença celíaca em pacientes com fatores de risco. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 812 / 2023. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de genotipagem HLA-DQ2 e/ou DQ8 para o diagnóstico de doença celíaca em pacientes com fatores de risco, publicada no Diário Oficial da União nº 81, seção 1, página 111, em 28 de abril de 2023.

Teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca / IgG deaminated antigliadin test for children aged 2 years or older with suspected celiac disease

INTRODUÇÃO: A Doença Celíaca (DC) é uma doença autoimune crônica do intestino delgado caracterizada por intolerância permanente ao glúten. A sua prevalência global é de aproximadamente 1%. No Brasil, essa prevalência foi relatada em cerca de 0,54% em crianças (1-14 anos). O rastreamento por sorologia associado à confirmação por biópsia duodenal é padrão ouro para o diagnóstico em adultos e em crianças, mas a biópsia precisa ser bem indicada na prática pediátrica por ser um procedimento invasivo e potencialmente de alto risco. Os testes sorológicos para detectar anticorpos IgA são comumente utilizados, porém indivíduos com deficiência de IgA não podem ser diagnosticados/rastreados por esses testes, justamente porque apresentam déficit na síntese de todas as imunoglobulinas do tipo A. Uma alternativa de triagem para esses indivíduos, bem como para os menores de 2 anos, é a dosagem sérica dos anticorpos IgG, como o teste antigliadina deaminada IgG. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG para triagem é mais acurado e custo-efetivo em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca e crianças menores de dois anos quando comparado à triagem com antitransglutaminase IgA e confirmação por biópsia de duodeno por via endoscópica (endoscopia digestiva alta + biópsia)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Este relatório incluiu oito estudos que avaliaram se o uso do teste sorológico antigliadina deaminada IgG é mais acurado em pacientes com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca de qualquer idade e crianças menores de dois anos quando comparado à biópsia de duodeno por via endoscópica para diagnóstico da doença celíaca. Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, para as análises da acurácia obtidas por meio da sensibilidade e especificidades combinadas, destaca-se a boa especificidade do teste antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 - 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Estes achados mostram que a adição do teste antigliadina deaminada IgG pode melhorar a acurácia diagnóstica da detecção de DC em crianças menores de dois anos de idade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Conduziu-se análise de custo-efetividade para comparar os testes diagnósticos com base em suas efetividades e seus custos, por meio da razão de custoefetividade incremental (RCEI). Considerando-se as diferenças observadas no desempenho do teste para crianças menores de dois anos e indivíduos com deficiência de IgA e suspeita de doença celíaca, foram propostas duas árvores de decisão. No caso de indivíduos com deficiência de IgA, a realização de teste antigliadina deaminada associada à EDA com biópsia, comparada à antigliadina deaminada isolada resultaria em razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 108,17 por biópsia evitada. Para a comparação entre antigliadina deaminada isolada e EDA com biópsia, a RCEI seria de R$ 2.063,16 por biópsia evitada. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Considerando a população elegível total e suspeita de doença celíaca, o cenário alternativo 01 (market share variando de 30% a 50%) provocaria uma economia de R$ 30.671.133,25, no caso da incorporação do teste antigliadina em substituição aos testes atuais. Já o cenário alternativo 02 (market share de 50% a 70%) de substituição dos testes atuais pelo teste da antigliadina provocaria também economia de R$ 46.018.687,48. Já no cenário em que o teste antigliadina seja adicionado aos testes atuais, ao invés de substituí-los, o impacto orçamentário acumulado em cinco anos seria de R$ 14.410.515,92. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Segundo os resultados das metanálises apresentadas neste relatório, destaca-se a boa especificidade do teste de antigliadina deaminada IgG em crianças menores de dois anos, utilizando o ponto de corte determinado pelo fabricante (97,8%; IC95% 95,6% - 98,9%). Já a especificidade combinada foi máxima (100,0%; IC95%:0,0 ­ 100,0%), potencializando o valor preditivo negativo do teste de antigliadina deaminada IgG neste grupo populacional. Para a população de indivíduos com deficiência de IgA, a sensibilidade combinada foi de 76,7% (IC 95%: 54,7% a 90,0%) e a especificidade de 73,3% (IC 95%: 60,6% a 83,0%). A taxa de falsos positivos global correspondeu a 26,7% (IC 95%: 17,0% a 39,4%). Contudo, os achados devem ser interpretados com cautela, uma vez que os estudos primários incluídos foram considerados de qualidade metodológica baixa e muito baixa qualidade da evidência. Um dos estudos incluídos neste relatório é uma revisão sistemática cujo divergiu do encontrado na meta-análise feita pelo grupo elaborador. Enquanto a sensibilidade para o teste antigliadina deaminada IgG em relação à biópsia duodenal foram de 0,96 (IC 95% 0,91 a 0,98) na revisão sistemática, a metaanálise deste relatório teve como resultado 0,48 (IC de 95%: 0,23 a 0,97). Essa divergência está relacionada ao ponto de corte utilizado para a inclusão dos estudos nas metaanálises. Em relação à confiança nos resultados da revisão sistemática em questão, os resultados estão associados a uma baixa confiabilidade. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O tema foi avaliado na 113ª Reunião Ordinária da Conitec em 5 de outubro de 2022. A recomendação inicial foi desfavorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas com deficiência de IgA por considerar que os testes atualmente disponíveis no SUS já atendem satisfatoriamente a população. Ademais, a recomendação inicial foi favorável à incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para pessoas menores de 2 anos de idade por evitar as hospitalizações necessárias para realização de endoscopia digestiva alta nessa população. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo cinco pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 13 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Em relação às contribuições de cunho técnico-científico, quatro concordaram que o teste antigliadina deaminada IgG deve ser incorporado ao SUS e uma não concordou. A Federação Nacional das Associações de Celíacos do Brasil (FENACELBRA) se manifestou contrária à recomendação de incorporação do teste diagnóstico e a favor de seguir a Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN), que sugere que seja realizada a dosagem de IgA total e antitransglutaminase IgA (antitTG) enquanto o paciente estiver consumindo glúten diariamente por cerca de 2 a 3 meses. No caso de crianças com concentração de IgA baixa, a contribuição indicou a necessidade de uma das seguintes sorologias IgG: antigliadina deaminada IgG, antiendomísio IgG ou antitransglutaminase IgG. Um participante foi contrário à premissa de que o resultado para o teste antigliadina deaminada IgG positivo deveria substituir a endoscopia e biópsia, o que foi corroborado por um especialista que participou do grupo elaborador. Dessa forma, uma avaliação econômica e análise de impacto orçamentário adicional foram realizadas com o objetivo de avaliar o impacto dessa premissa. A AE resultou numa RCEI custo-efetiva (R$ 1.254 por QALY ganho) e a AIO resultou em impacto orçamentário positivo de R$ 17.460.094 ao longo de cinco anos. Quanto às contribuições referentes ao formulário de experiência ou opinião, todos foram favoráveis à incorporação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: As contribuições da consulta pública foram apresentadas à Conitec por ocasião da 117ª Reunião Ordinária, realizada em 29 de março de 2023. Os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, porque, para essa população, o teste anti-gliadina tem alta acurácia diagnóstica, enquanto para os deficientes de IgA a acurácia diagnóstica foi considerada moderada e de impacto clínico incerto. O teste anti-gliadina deaminada IgG para crianças de até 2 anos de idade deverá ser incorporado conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação Nº 811 / 2023. DECISÃO: ncorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o teste de antigliadina deaminada IgG para crianças com até 2 anos de idade e com suspeita de doença celíaca, publicada no Diário Oficial da União nº 74, seção 1, página 195, em 18 de abril de 2023.

Maralixibat (LIVMARLI) para el síndrome de Alagille / Maralixibat (LIVMARLI) for Alagille syndrome

INTRODUÇÃO: El síndrome de Alagille es una enfermedad autosómica dominante con expresión variable ocasionada por defectos en la vía de señalización del receptor Notch debido a mutaciones en los genes JAGGED1 (95%) y NOTCH2 (2,5%). Se encuentra clasificada, y reconocida por el Ministerio de Salud de la Nación, como una enfermedad poco frecuente con una incidencia de aproximadamente 1 cada 30.000 recién nacidos vivos.1­3 Es considerada una enfermedad multisistémica cuyas principales manifestaciones son colestasis crónica, enfermedad cardíaca congénita, embriotoxón posterior, fenotipo facial característico y vértebras en alas de mariposa. Si bien las manifestaciones clínicas son muy variables, la predominante es la colestasis crónica neonata, donde habitualmente co-existen en diferentes grados de severidad: hepatoesplenomegalia, hiperbilirrubinemia conjugada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y concentraciones elevadas de ácidos biliares y enzimas hepáticas. La colestasis suele intensificarse hasta la edad escolar y luego, en algunos niños, mejora o permanece estable. 2 Además, suelen presentar retraso del crecimiento, prurito y xantomas. El prurito se halla entre los más graves debidos a afecciones hepáticas, suele ser invalidante y se presenta a partir del segundo semestre de vida. 4 La evolución hacia una enfermedad hepática progresiva, cirrosis y fallo hepático, con indicación de trasplante hepático, acontece en el 21 a 31% de los casos. En niños menores de cinco años pueden considerarse como predictores de enfermedad hepática sostenida y grave, la presencia de concentraciones mayores de bilirrubina total de 6,5mg/dL, bilirrubina conjugada 4,5 mg/dl y colesterol 520 mg/dl. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de maralixibat para el tratamiento de personas con síndrome de Alagille. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 16 de enero de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (maralixibat [Supplementary Concept] OR maralixibat [tiab] OR livmarli [tiab]) AND ("Alagille Syndrome" [MESH] OR "Alagille Syndrome" [tiab] OR Arteriohepatic Dysplasia [tiab]). RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones referentes al uso de maralixibat en la indicación especificada por parte de las Sociedades Científicas y Agencias de evaluación de tecnologías sanitarias en Argentina y nivel mundial. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) del Reino Unido se encuentra evaluándolo. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de maralixibat para el tratamiento del prurito colestásico en personas mayores a 2 meses de edad con síndrome de Alagille, por parte de las agencias regulatorias relevadas, se basa en un ensayo clínico aleatorizado con un diseño de retirada y con un bajo número de pacientes. Este estudio mostraría que la utilización de este fármaco podría mejorar al mediano plazo, el prurito, los niveles de colesterol, de ácidos biliares y mejorar la calidad de vida reportada por los cuidadores respecto al estado basal. Otros estudios sostendrían que esos beneficios se podrían mantener al largo plazo. Si bien al mediano plazo no se observarían interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos graves, al largo plazo se ha descripto interrupciones principalmente debido a la aparición de hipertransaminasemia. Su comercialización se encuentra recientemente autorizada en Estados Unidos y Europa para el tratamiento del prurito colestásico en personas mayores a 2 meses de edad con síndrome de Alagille. Las agencias han otorgado la designación de medicamento huérfano y han advertido sobre la estrecha monitorización del hígado, mediante exámenes de laboratorio hepáticos y de vitaminas liposolubles. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo mensual medio estimado al precio de adquisición de referencia es excesivamente elevado (USD 67.760).

ProlastinMC-C Liquid Déficit congénital en alpha1-antitrypsine / Use of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors for the treatment of lung cancer in the québec context

MANDAT: À la demande du fabricant Grifols Therapeutics Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang ProlastinMC-C Liquid, un inhibiteur de l'alpha1-protéinase humain hautement purifié qui s'administre par voie intraveineuse. Au Canada, ProlastinMC-C Liquid est indiqué pour le traitement de substitution chronique chez les personnes atteintes d'un déficit congénital en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (déficit en alpha1-antitrypsine) lié aux génotypes PiZZ, PiZ (nul), Pi (nul)(nul), PiSZ, ou tout autre allèle entraînant un déficit, et présentant un emphysème sur le plan clinique. L'indication visée pour cette évaluation est la suivante : pour le traitement du déficit en alpha1-antitrypsine lié aux génotypes PiZZ, PiZ (nul), Pi (nul)(nul), PiSZ, ou tout autre allèle entraînant un déficit, chez les patients adultes présentant un emphysème sur le plan clinique ET un taux en alpha1- antitrypsine ≤ 11 umol/L ET un VEMS de 25 à 80 %. L'INESSS a réalisé les évaluations des produits ProlastinMC-C Liquid, ZemairaMC et GlassiaMC, tous des alpha1-antitrypsine plasmatiques humains, en simultané. Les avis pour ces 3 produits sont publiés au même moment. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de ProlastinMC-C Liquid ainsi que les formulations précédentes ProlastinMC et ProlastinMC-C. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation sont également présentées. Des analyses d'efficience et d'impact budgétaire ont été élaborées par l'INESSS. DIMENSION POPULATIONNELLE Le déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase, ou déficit en alpha1-antitrypsine (DAAT), est une condition génétique rare à présentation variable qui peut entraîner des symptômes pulmonaires (emphysème, bronchite chronique et bronchectasie) et hépatiques sévères et dont la progression est souvent lente. En raison des manifestations cliniques hétérogènes et souvent tardives et de la découverte de nouveaux variants pathogéniques associés à la maladie, le DAAT est une condition sous-diagnostiquée. Les traitements usuels visent l'atténuation des symptômes respiratoires et incluent les médicaments inhalés, la réhabilitation pulmonaire et, pour certains patients, la thérapie d'augmentation qui consiste en l'administration intraveineuse hebdomadaire d'alpha1-antitrypsine (AAT) dérivé du plasma. La thérapie d'augmentation a comme objectif de ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT. Présentement, seul le produit ProlastinMC-C est disponible au Québec et son remboursement public n'est possible que par la mesure du patient d'exception. Des traitements qui interrompent ou ralentissent la progression de l'emphysème et la détérioration des fonctions pulmonaires et hépatiques répondraient aux besoins de santé actuels, surtout s'ils permettaient d'améliorer la qualité de vie des individus atteints et de leurs proches. Une facilitation du processus d'accès à la thérapie d'augmentation est également souhaitable. DIMENSION CLINIQUE: L'évaluation de la valeur thérapeutique de ProlastinMC-C Liquid a été basée sur 1 essai contrôlé à répartition aléatoire (étude EXACTLE) et 2 études de bioéquivalence entre ProlastinMC, ProlastinMC-C et ProlastinMC-C Liquid. DIMENSION ORGANISATIONNELLE: La couverture des AAT plasmatiques humains est présentement réalisée par la RAMQ par la mesure du patient d'exception et les régimes d'assurance privés. Dorénavant, les AAT plasmatiques devront être inscrits à la Liste des produits du système du sang du Québec et remporter un appel d'offres d'Héma-Québec pour pouvoir être distribués. Lors de ce changement de gestion, il serait prudent d'éviter les interruptions de traitement et minimiser les conséquences qui pourraient s'y lier. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Le Québec s'est doté en 2022 d'une politique visant à optimiser l'accès à des soins et à des services de santé de qualité qui sont adaptés aux besoins particuliers des patients atteints de maladies rares, et culturellement sensibles. Certains experts apprécient que le Québec soit à l'avant-garde pour la prise en charge de plusieurs maladies rares, dont le DAAT, par rapport à d'autres provinces canadiennes.

ZemairaMC: Déficit congénital en alpha1-antitrypsine

MANDAT: À la demande du fabricant CSL Behring Canada inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang ZemairaMC, inhibiteur de l'alpha1-protéinase humain hautement purifié qui s'administre par voie intraveineuse. Au Canada, ZemairaMC est indiqué pour le traitement d'entretien/de maintien chez les adultes présentant un déficit sévère en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (phénotypes (Z,Z), (Z, null), (null, null) ou (S, Z)) et une maladie pulmonaire cliniquement avérée. L'indication demandée pour cette évaluation est la suivante : pour le traitement d'entretien des adultes atteints d'un déficit grave en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (par exemple, génotypes PiZZ, PiZ[nul], Pi[null, null], PiSZ ou autres allèles causant un déficit) et présentant des signes cliniques d'emphysème. L'INESSS a réalisé les évaluations des produits ProlastinMC-C Liquid, ZemairaMC et GlassiaMC, tous des alpha1-antitrypsine plasmatiques humains, en simultané. Les avis pour ces 3 produits sont publiés au même moment. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de ZemairaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts sont également présentées. Des analyses d'efficience et d'impact budgétaire ont été élaborées par l'INESSS. DIMENSION POPULATIONNELLE: Le déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase, ou déficit en alpha1-antitrypsine (DAAT), est une condition génétique rare à présentation variable qui peut entraîner des symptômes pulmonaires (emphysème, bronchite chronique et bronchectasie) et hépatiques sévères et dont la progression est souvent lente. En raison des manifestations cliniques hétérogènes et souvent tardives et de la découverte de nouveaux variants pathogéniques associés à la maladie, le DAAT est une condition sous-diagnostiquée. Les traitements usuels visent l'atténuation des symptômes respiratoires et incluent les médicaments inhalés, la réhabilitation pulmonaire et, pour certains patients, la thérapie d'augmentation qui consiste en l'administration intraveineuse hebdomadaire d'alpha1-antitrypsine (AAT) dérivé du plasma. La thérapie d'augmentation a comme objectif de ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT. Présentement, seul le produit ProlastinMC-C est disponible au Québec et son remboursement public n'est possible que par la mesure du patient d'exception. Des traitements qui interrompent ou ralentissent la progression de l'emphysème et la détérioration des fonctions pulmonaires et hépatiques répondraient aux besoins de santé actuels, surtout s'ils permettaient d'améliorer la qualité de vie des individus atteints et de leurs proches. Une facilitation du processus d'accès à la thérapie d'augmentation est également souhaitable. DIMENSION CLINIQUE: L'évaluation de la valeur thérapeutique du produit ZemairaMC est basée sur 1 essai contrôlé à répartition aléatoire (étude RAPID-RCT) et sa prolongation (RAPID-OLE) ainsi que sur 1 essai de bioéquivalence avec ProlastinMC. Efficacité: La quantification de la densité pulmonaire par tomodensitométrie est un paramètre de substitution jugé adéquat par les experts consultés pour évaluer la progression de l'emphysème, même si les corrélations avec les manifestations cliniques de l'emphysème sont faibles. Dans l'étude RAPID-RCT, le traitement par ZemairaMC a significativement ralenti la perte de densité pulmonaire mesurée à la capacité pulmonaire totale par rapport au groupe placebo chez les individus atteints de déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase. Un ralentissement de la dégradation est aussi observé dans le groupe « départ différé ¼ de la prolongation RAPID-OLE. Les résultats de la prolongation suggèrent aussi que l'effet du traitement peut se prolonger sur une période d'au moins 4 ans. En ce qui concerne les effets sur la qualité de vie liée à la santé, la fréquence des exacerbations et les fonctions respiratoires, l'utilisation de ZemairaMC n'a pas démontré de bénéfices cliniques comparativement au placebo. Le produit ZemairaMC est considéré comme bioéquivalent à ProlastinMC chez les individus atteints de déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase. Innocuité:4 L'innocuité de ZemairaMC observé dans l'étude RAPID-RCT est comparable à celle du placebo. De plus, aucun nouveau signal important d'innocuité n'a été observé au cours de la prolongation RAPID-OLE. Dimension organisationnelle: Le remboursement de ProlastinMC-C est présentement offert par la mesure du patient d'exception de la RAMQ et par les régimes d'assurance privés. Dorénavant, les AAT plasmatiques devront être inscrits à la Liste des produits du système du sang du Québec et remporter un appel d'offres d'Héma-Québec pour pouvoir être distribués. Lors de ce changement de gestion, il serait prudent d'éviter les interruptions de traitement et minimiser les conséquences qui pourraient s'y lier. L'administration à domicile de ProlastinMC-C n'est pas une pratique courante au Québec. Celle-ci se fait généralement en CLSC ou en clinique spécialisée. DIMENSION ÉCONOMIQUE: Analyse d'efficience: Au prix soumis, ZemairaMC permettrait des économies de XX $ par semaine comparativement à ProlastinMC-C, dont l'efficience n'a pas été évaluée avant cette présente évaluation. Lorsque comparé à l'utilisation des meilleurs soins de soutien seuls, ZemairaMC, en ajout à ceux-ci, n'est pas efficient. Le ratio coût-utilité incrémental a été estimé entre 335 000 $ et 345 000 $ par QALY. Une réduction du prix de 90 % ou 75 % doit être présumée pour atteindre des seuils d'efficience de 50 000 $ et 100 000 $ par QALY, respectivement. Analyse d'impact budgétaire Advenant l'ajout de ZemairaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec, une augmentation du nombre de patients peut être attendue en raison des patients utilisant actuellement ProlastinMC-C à travers le régime privé d'assurance médicaments qui poursuivraient leur traitement par inhibiteur d'AAT à travers le régime public. Cette hausse de personnes couvertes par le système public (XX %) se traduirait par des coûts supplémentaires estimés à plus de 8 M$ sur 3 ans. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Le Québec s'est doté en 2022 d'une politique visant à optimiser l'accès à des soins et à des services de santé de qualité qui sont adaptés aux besoins particuliers des patients atteints de maladies rares, et culturellement sensibles. Certains experts apprécient que le Québec soit à l'avant-garde pour la prise en charge de plusieurs maladies rares, dont le DAAT, par rapport à d'autres provinces canadiennes.

MANDATE: At the request of the manufacturer, CSL Behring Canada Inc., the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) conducted an evaluation of the blood system product ZemairaTM, a highly purified human alpha1-proteinase inhibitor administered intravenously. In Canada, ZemairaTM is indicated for the maintenance treatment in adults with severe alpha1-proteinase inhibitor deficiency (e.g. genotypes PiZZ, PiZ(null), Pi(null, null), PiS Z) and clinical evidence of emphysema. The indication requested for this evaluation is as follows: for the maintenance treatment of adults with severe alpha1-proteinase inhibitor deficiency (e.g., PiZZ, PiZ[null], Pi[null, null], PiSZ or other deficiency-causing alleles) and presenting clinical signs of emphysema. INESSS conducted simultaneous assessments of ProlastinTM-C Liquid, ZemairaTM and GlassiaTM, all human plasma alpha1-antitrypsin products. Recommendations for these 3 products were published at the same time. ASSESSMENT APPROACH: A data review of the literature and those provided by the manufacturer was carried out to document the efficacy, safety, and cost-effectiveness of ZemairaTM. Contextual and experiential data from expert consultation are also presented. Efficiency and budget impact analyses were developed by the INESSS. POPULATION DIMENSION: Alpha1-proteinase inhibitor deficiency, or alpha1-antitrypsin deficiency (DAAT), is a rare genetic condition with a variable presentation that can lead to severe pulmonary (emphysema, chronic bronchitis, and bronchiectasis) and hepatic symptoms, often with a slow progression. Due to the heterogeneous and often delayed clinical manifestations, and the discovery of new pathogenic variants associated with the disease, DAAT is an under-diagnosed condition. Usual treatments are aimed at alleviating respiratory symptoms and include inhaled medications, pulmonary rehabilitation and, for some patients, augmentation therapy consisting of weekly intravenous administration of plasma-derived alpha1-antitrypsin (AAT). Augmentation therapy aims to slow the progression of emphysema in individuals with DAAT. Currently, only ProlastinTM-C is available in Quebec, and public reimbursement is possible only through the "mesure du patient d'exception." Treatments that halt or slow the progression of emphysema and the deterioration of lung and liver function would meet current healthcare needs, especially if they were to improve the quality of life of sufferers and their families. Facilitating access to augmentation therapy is also desirable. CLINICAL DIMENSION ASSESSMENT: of the therapeutic value of ZemairaTM is based on 1 randomized controlled trial (RAPID-RCT) and its extension (RAPID-OLE), as well as 1 bioequivalence trial with ProlastinTM. EFFICACY: CT lung density quantification is a surrogate parameter deemed adequate by the experts consulted for evaluating emphysema progression, even if correlations with clinical manifestations of emphysema are weak. In the RAPID-RCT study, treatment with ZemairaTM significantly slowed the loss of lung density at total lung capacity compared with the placebo group in individuals with alpha1- proteinase inhibitor deficiency. Slower deterioration was also observed in the "delayed start" group of the RAPID-OLE extension. The results of the extension also suggest that the treatment effect can be maintained over a period of 4 years. Regarding effects on health-related quality of life, frequency of exacerbations and on respiratory function, ZemairaTM has not demonstrated any clinical benefit compared with a placebo. ZemairaTM is considered bioequivalent to ProlastinTM in individuals with alpha1-proteinase inhibitor deficiency. SAFETY The safety profile of ZemairaTM observed in the RAPID-RCT study is comparable to that of placebo. Moreover, no significant new safety findings were observed in the RAPIDOLE extension. ORGANIZATIONAL DIMENSION: ProlastinTM-C is currently reimbursed by the RAMQ through the "mesure du patient d'exception" and private insurance plans. From now on, plasma AATs will have to be registered on the Liste des produits du système du sang du Québec and obtain a call for tenders from Héma-Québec before they can be distributed. With this change in management, it would be prudent to avoid treatment interruptions and minimize the consequences that could arise. At the moment, home administration of ProlastinTM-C is not common practice in Quebec. It is generally administered in CLSCs or specialized clinics. ECONOMIC DIMENSION: Efficiency Analysis: At the submitted price, ZemairaTM would provide savings of $ XX per week compared with ProlastinTM-C, whose efficiency has not been evaluated prior to this assessment. When compared to the use of best supportive care alone, ZemairaTM, in addition to best supportive care, is not cost-effective. The incremental cost-utility ratio has been estimated at between $335,000 and $345,000 per QALY. A price reduction of 90% or 75% must be adopted to reach efficiency thresholds of $50,000 and $100,000 per QALY, respectively. Budget Impact Analysis: Should ZemairaTM be added to the Liste des produits du système du sang du Québec, an increase in the number of patients can be expected due to patients currently using ProlastinTM-C through private drug insurance plans to continue their AAT inhibitor treatment through the public plan. This increase in the number of people covered by the public system (XX %) would translate into additional costs estimated at over $8 million over 3 years. SOCIO-CULTURAL DIMENSION: In 2022, Quebec adopted a policy aimed at optimizing access to quality healthcare and services that are adapted to the specific needs of culturally sensitive patients and those with rare diseases. Some experts note that Quebec is at the forefront in the management of several rare diseases, including DAAT, compared to other Canadian provinces.

Grapadora circular en cáncer de recto inferior / Circular stapler in lower rectal cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado en varones, y la segunda en mujeres a nivel mundial. En el Perú, el cáncer de recto es el décimo noveno cáncer de mayor incidencia, registrando 864 nuevos casos y una mortalidad de 403 casos anualmente. Los tumores se clasifican de acuerdo a la distancia del tumor con el margen anal, estos pueden ser: tumores de recto inferior localizados a menos de 5 cm del margen anal, tumores del recto medio localizados entre 5.1 cm-10cm y tumores del recto superior que se encuentran localizados entre 10.1-15 cm. TECNOLOGÍA: Dispositivo médico estéril de uso manual, que coloca de 02 a 03 hileras concéntricas paralelas y alternas de grapas de titanio. Está compuesta de partes metálicas (yunque) y partes no metálicas (elementos de manejo y control de la grapadora). Tiene aplicación en cirugía del tracto digestivo abdominal, para la creación y disminución de la tensión en anastomosis extremo a extremo y extremo a lado. Es de un solo uso (descartable) y no recargable. Se comercializa con grapas precargadas. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo, además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está considerando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 5 años después del año base 2021. Para la población se estimaron los pacientes con cáncer de recto inferior de tipo histológico adenocarcinoma estadio I, II y III con tumores ubicados a más de 1 cm del anillo ano rectal. La población con las características mencionadas anteriormente en el INEN es de 16 pacientes en el año 2021, de los cuales 4 corresponden a estadio II, 2 al estadio IIa, 3 al estadio III, 5 al estadio IIIb y 2 al estadio IIIc. La población base para realizar el AIP es de 16 pacientes, este número aumenta cada año en 1.2% utilizando la tasa de crecimiento poblacional en Perú del año 2021. RESULTADOS: El Escenario de Referencia presenta resultados cuando se realiza el procedimiento resección abdominoperineal, y el nuevo Escenario presenta resultados cuando la resección baja de recto se realiza con sutura mecánica utilizando la grapadora circular. La Tabla 14 y la Tabla 15 ilustran el número de pacientes en cada régimen dentro de la población de pacientes objetivo bajo el escenario de referencia (suponiendo que se realice resección abdominoperineal) y el nuevo escenario (asumiendo que se realice resección baja de recto con sutura mecánica utilizando grapadoras circulares) respectivamente. CONCLUSIONES: La introducción de las engrapadoras quirúrgicas para realizar anastomosis rectales y anales ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de cáncer de recto, permitiendo reducir la necesidad de ablación del esfíncter. El Metanálisis del resultado oncológico después de la resección abdominoperineal (APR) o la resección anterior baja (LAR) para el cáncer de recto inferior, mostró que el grupo LAR estuvo altamente correlacionado con la supervivencia a 5 años (OR agrupado = 1,73, IC del 95%: 1,30-2,29, P = 0,0002 efecto aleatorio). Además, los incidentes de complicaciones generales del grupo APR fueron mayores en comparación con el grupo LAR (OR agrupado = 0,52, IC 95%: 0,29-0,92, P = 0,03 efecto aleatorio). Los pacientes tratados con APR tienen una mayor tasa de compromiso del margen de resección circunferencial (CRM), una mayor recurrencia local y un peor pronóstico que la LAR. Y hay evidencia de que, en pacientes seleccionados con cáncer de recto bajo, LAR se puede usar de manera segura con un mejor resultado oncológico que la APR. El estudio de Nasvall (19) mostro que la calidad de vida relacionada con la salud global de los pacientes operados de cáncer de recto con estoma permanente fue inferior a la de los pacientes sin estoma. Los resultados en salud no se incluyeron debido a que los análisis de impacto presupuestario AIP solo comparan costos. La adopción de la grapadora circular en el procedimiento de resección baja de recto con anastomosis como parte del tratamiento de cáncer de recto, resulta en una disminución del gasto. Es decir, el costo total es menor en el escenario donde se encuentra disponible la grapadora circular con un monto de S/. 488,906.67 ya que no genera un monto adicional por el uso de bolsa de ostomía. En comparación, con el escenario donde no se encuentra disponible la grapadora circular con un monto de S/. 572,776.48. El impacto económico de las grapadoras circulares en cáncer de recto inferior en el INEN requiere un mayor esfuerzo presupuestario el primer año, sin embargo, a largo plazo se espera que el gasto presupuestario total disminuya progresivamente.