Biopsia líquida para la detección del gen EGFR / Liquid biopsy for the detection of the EGFR gene

INTRODUCCIÓN: En el Perú el cáncer pulmonar (CP) ocupa el séptimo lugar en morbilidad y segundo en mortalidad, alcanzando una incidencia de 4.1 por cada 100 000 personas y una mortalidad de 7.4. En el año 2020 se reportaron 2888 nuevos casos y causó una mortalidad aproximada de 2595 de muertes, lo cual lo convierte en el cáncer con mayor mortalidad. El Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) ha reportado en el año 2019, 374 nuevos casos de CP en ambos sexos, de los cuales se registraron 230 casos nuevos por año en el sexo femenino y 144 en el sexo masculino. El CP generalmente se presenta en etapas avanzadas de la enfermedad y la supervivencia a los 5 años sigue siendo menos del 10 %. (3) Aproximadamente el 85-90 % de todos los casos de cáncer de pulmón son cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), y la mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada o metastásica en el momento del diagnóstico. TECNOLOGÍA: Prueba de laboratorio que se realiza en una muestra de sangre, orina u otro líquido corporal con el fin de buscar células cancerosas en un tumor o fragmentos pequeños de ADN, ARN u otras moléculas que las células tumorales liberan. La posibilidad de tomar varias muestras a lo largo del tiempo permite que los equipos médicos comprendan la clase de cambios genéticos o moleculares que tienen lugar en un tumor. MÉTODOS: La perspectiva adoptada fue la del financiador, que en este caso es el Sistema Integrado de Salud (S.I.S); por ello los costos directos están seleccionados en función de los costos que el S.I.S debe asumir. No se consideró una tasa de descuento, ya que los flujos financieros se comparan a lo largo del tiempo; además, desde la perspectiva de los costos diferenciales, al no comparar entre dos intervenciones sino solo el impacto bajo un comparador, la utilización del descuento como reflejo de oportunidades perdidas de inversión deja de tener valor. El horizonte temporal que se está tomando para el Análisis de Impacto Presupuestario es de 3 años (2023 - 2025). Para la población se consideraron los pacientes con cáncer al pulmón de células no pequeñas (CPCNP) de tipo histológico carcinoma escamoso y adenocarcinoma en estadio IV del INEN. La tasa que se agregará cada año para las proyecciones será la tasa de crecimiento anual de la población para el año 2021 del 1,2%. RESULTADOS: En la Tabla 7 podemos observar que del año 1 al 3 los pacientes diagnosticados con adenocarcinoma y carcinoma escamoso serán de 262 a 268 pacientes, a estos pacientes se les realiza la biopsia de tejido para la detección de la mutación del gen EGFR, un porcentaje de estos pacientes se les realizara la biopsia liquida, tal como se muestra en la Tabla 8. El costo total para cada procedimiento se muestra en la Tabla 9 tomando en cuenta el costo de la recolección de la muestra, el costo de las complicaciones y el costo del kit de extracción de gen EGFR. El costo total asociado a la biopsia de tejido es de S/684.53 y el de la biopsia liquida es de S/154.00. Podemos observar que la biopsia de tejido tiene un costo más elevado en comparación con la biopsia liquida. CONCLUSIONES: El costo total de la biopsia de tejido por los 3 años proyectados es mayor que el costo total de la biopsia liquida en S/544,204.00 vs. S/389,776.84, en este costo está incluido el costo de la recolección de muestras, complicaciones de la biopsia y la prueba de mutación de EGFR. El Análisis de Sensibilidad mostro que al aumentar en +25% y disminuir en -25% el precio del kit de extracción del gen EGFR en biopsia liquida, se sigue obteniendo ahorro durante los 3 años proyectados. Para cubrir la demanda de pacientes de la biopsia liquida se debe comprar de 4 a 5 cajas del kit de extracción al año. En conclusión, se emite opinión favorable de la biopsia liquida para la detección de mutaciones EGFR en pacientes con diagnóstico de CPCNP. Implementar esta nueva tecnología no repercute en un costo adicional a la institución debido a la similitud de lo utilizado actualmente. El impacto presupuestario de la biopsia liquida. da un ahorro total de S/154,427.16 y beneficiara a 292 pacientes en el horizonte temporal de 3 años.

Eficacia y seguridad del Mindfulness en pacientes con cáncer y ansiedad / Efficacy and safety of Mindfulness in patients with cancer and anxiety

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico fue generado como apoyo para la implementación de la Guía de Práctica Clínica de Diagnóstico y Tratamiento de la Ansiedad para Pacientes Adultos con Cáncer aprobada con Resolución Jefatural Nº 674-2018-J/INEN para su envío al Equipo Funcional de Salud Mental Oncológica del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas ­ EFSMO-INEN. La pregunta PICO (P: pacientes adultos con cáncer; I: Mindfulness [Mindfulness Basado en la Reducción del Estrés, Mindfulness Basado en Terapia Cognitiva, Mindfulness Basado en la Terapia del Arte, Mindfulness Basado en la Recuperación del Cáncer] e intervenciones basadas en mindfulness; C: Lista de Espera / No comparador; O: reducción de ansiedad) fue consensuada con el equipo de psicólogos especialistas de INEN y profesionales metodólogos de UNAGESP. a. Cuadro clínico: La ansiedad es una condición compuesta por sintomatología psicológica y prevalentemente fisiológica que afecta la calidad de vida del individuo. Se considera a la ansiedad como adaptativa, si los síntomas son proporcionales a la situación real, la cual puede ser transitoria (mientras existe el estímulo/situación) y por tanto, la persona puede ser funcional en sus actividades habituales. En pacientes con cáncer, la ansiedad cobra un valor esperado, puesto que el estímulo (enfermedad) representa una amenaza real frente a la integridad del mismo, generando un impacto psicosocial, familiar, económico y por ende en la calidad de vida. No obstante, si la sintomatología es exacerbada, e interfiere en la funcionalidad y adaptación del paciente al proceso de enfermedad, esta puede clasificarse dentro de alguno de los trastornos de ansiedade. b. Tecnología sanitária: El mindfulness es una psicoterapia de tercera generación, para el tratamiento de la ansiedad en pacientes adultos con cáncer. El mindfulness es un abordaje psicoterapéutico desarrollado inicialmente por Jon Kabat-Zinn, a través de un programa denominado "Mindfulness para la Reducción del Estrés"/Mindfulness-Based Stress Reduction (MBSR) en la cual se ejercita la consciencia a través de prestar atención en el momento presente sin juzgar, ni evaluar la experiencia Existen otras modalidades de mindfulness para el abordaje de la ansiedad en pacientes adultos con cáncer. Entre las que poseen mayores estudios en pacientes oncológicos se consideran al Mindfulness Basado en la Terapia Cognitiva (MBCT), el Mindfulness Basado en la Terapia del Arte (MBAT), Mindfulness Basado en la Recuperación del Cáncer (MBCR) entre otras intervenciones basadas en el mindfulness. La presente Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) selecciona los cuatros tipos de mindfulness con mayor evidencia, encontrados en diversas bases de datos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS y COCHRANE Library, hasta Noviembre de 2022. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de oncología; y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas (RS), dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y un estudio observacional. No se identificaron Evaluaciones de Tecnología Sanitarias (ETS) ni Evaluaciones Económicas (EE) elaboradas en el Perú que puedan responder la pregunta PICO. CONCLUSIONES: La evidencia identificada en relación al mindfulness en pacientes adultos con cáncer para la reducción de la ansiedad, reportaron un impacto positivo en los desenlaces de eficacia de: reducción de los síntomas de ansiedad de manera significativa según las escalas validadas en los ECAs. Sin embargo, el seguimiento de la mejoría es variable según los tratamientos oncológicos a los que los pacientes son sometidos y por los eventos adversos de los mismos. Con respecto al desenlace de seguridad no se encontraron estudios que valoren este aspecto.

Pembrolizumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con expresión PD-L1 < 50% o PD-L1 desconocido, sin mutación del EGFR/ALK / Pembrolizumab associated with chemotherapy in patients with non-cell lung cancer. small advanced with PD-L1 expression < 50% or unknown PD-L1, without EGFR/ALK mutation

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de pembrolizumab asociado a quimioterapia en la 1era línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: ¿En los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con expresión del PD-L1 <50%, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? ¿En los pacientes con diagnóstico de cancer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con PD-L1 no conocida, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? B) RECOLECCIÓN DE LOS MANUSCRITOS A REVISAR: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Los reportes de Globocan determinaron que el cáncer de pulmón fue la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el año 2020 en ambos sexos, con aproximadamente 2,206,771 casos nuevos reportados, correspondientes a una incidencia de 22.4 x 100,000 personas. Sin embargo, la mortalidad alcanzada por cáncer de pulmón es la más alta, registrando aproximadamente 1,796,144 de personas fallecidas en el año 2020. En nuestro país, los registros publicados por Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009-2018, determinan que el cáncer de pulmón es la novena neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con más de 400 casos nuevos realizados anualmente. La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y sus ligandos, el ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1) y 2 (PD-L2) juegan un papel importante en la regulación de la respuesta inmune a través de diversos mecanismos. PD-1, PD-L1 y PD-L2 son expresados por las células tumorales y los linfocitos del microambiente tumoral. La unión del PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 da como resultado la transducción de señales negativas a las células T, contribuye al fenotipo de células T efectoras agotadas. La expresión del PD-1 en células T efectoras y del PD-L1 en células malignas permite a las células tumorales evadir la inmunidad antitumoral, siendo una estrategia importante para el desarrollo del cancer. Los estudios preclínicos describieron que el bloqueo del PD-1 provocó la supresión del crecimiento tumoral e incluso una disminución de la metástases. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que se ha investigado ampliamente en numerosas neoplasias malignas. En el melanoma avanzado refractario a terapia dirigida, pembrolizumab obtuvo tasas de respuesta (TR) del 21-34%. En el CPCNP avanzado refractario, pembrolizumab alcanzo TR del 19- 25%. En otros tumores sólidos y en linfomas, los datos preliminares mostraron que se podían lograr TR de aproximadamente 20-50%. Los eventos adversos ocurrieron hasta en el 60% de pacientes, aunque solo se observó toxicidad grado 3-4 en menos del 10% de la población estudiada. Sin embargo, los eventos adversos inmunitario como la disfunción tiroidea, hepatitis y neumonitis fueron con más frecuencia reportados en los pacientes con el anti-PD. El objetivo de esta evaluación sanitaria es determina la seguridad y eficacia del pembrolizumab asociado a quimioterapia en primera línea de tratamiento en pacientes con diagnóstico de CPCNP avanzado EGFR/ALK no mutados con expresión de PD-L1 < 50% y PD-L1 desconocido. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas a nivel mundial. En nuestro país, los registros del INEN determinan que el cáncer de pulmón se encuentra dentro de las 10 neoplasias más frecuentes diagnosticadas en el Perú. En la última década se han estudiado múltiples agentes que puedan impactar positivamente en la supervivencia de los pacientes con CPCNP. Guías internacionales (NCCN, ASCO, ESMO, NICE) recomiendan la aplicación de pembolizumabquimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK con expresión PD-L1 mientras que la guía ASCO sugiere que pacientes seleccionados pueden recibir la combinación pembolizumab-quimioterapia, aunque no se haya logrado determinar la expresión del PD-L1. De la misma forma, el sumario Uptodate determina que la aplicación pembolizumab-quimioterapia es nuestra opción de tratamiento preferida para aquellos con expresión de PD-L1 < 50%, la sugieran en casos con expresión de PD-L1 baja o ausente y casos seleccionados de PD-L1 desconocido. Wang publico la RS/MA con mayor cantidad de pacientes incluidos (12,025 pacientes) con diagnóstico de CPCNP avanzado sin mutación EGFR/ALK. Determino que la asociación inmunoterapia-quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.87, 0.77­0.98), SG (HR 0.77, IC 95% 0.66-0.89) y TR (RR 1.47, IC 95% 1.26-1.72) en comparación con quimioterapia. Como era lógico de esperarse, inmunoterapiaquimioterapia tiene mayor probabilidad de presentar eventos adversos (RR 1.02, IC 95% 1.00-1.05) y eventos adversos grado 3-5 (RR 1.18, IC 95% 1.07­1.30). Esta publicación realizo una comparación indirecta entre los diferentes esquemas de inmunoquimioterapia en primera línea de terapia. Ensayos clínicos aleatorizados estudiaron la combinación de atezolizumab, un agente anti PD-L1, con quimioterapia como tratamiento de primera línea. El IMpower-13121 evaluó la combinación atezolizumabcarboplatino-nab paclitaxel versus quimioterapia (HR 0.88 para SG y HR 0.71 para SLP), el IMpower-13222 donde se estudió la combinación atezolizumab-platino-pemetrexed versus quimioterapia (HR 0.81 para SG y HR 0.60 para SLP). El ensayo clínico fase III IMpower-15023 estudio la combinación atezolizumab con quimioterapia y bevacizumab, un agente anti angiogénico, que bloquea el receptor VEGFR. La combinación atezolizumab-bevacizumab-carboplatino-paclitaxel mejoro el HR de SLP (0.59) y el HR de la SG (0.76). Sin embargo, la magnitud del beneficio en supervivencia parece ser mayor en los pacientes que recibieron la combinación pembrolizumab-quimioterapia basada en platino (HR 0.56 para SG y HR 0.54 para SLP). Si bien las comparaciones indirectas presentan limitaciones, el HR obtenido por pembrolizumab-quimioterapia fue el más profundo de los regímenes de inmuno-quimioterapia en primera línea (Calidad de evidencia baja por alto sesgo de cegamiento y asignación, y heterogeneidad moderada). CONCLUSIONES: El cáncer de pulmón avanzado es una de las neoplasias más frecuentes y con mayor mortalidad a nivel mundial. El sumario Uptodate y guías internacionales de práctica clínica recomiendan la aplicación de pembrolizumab-quimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 baja o ausente y sugieren que pacientes seleccionados con expresión desconocida del PD-L1. Una búsqueda sistematica obtuvo 02 RS/MA y 01 ECA fase III determinando la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 < 1% y PD-L1 desconocida. La aplicación de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 <50% y desconocida.

Eficacia y seguridad de asparaginasa pegilada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa / Efficacy and safety of pegylated asparaginase in the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma with hypersensitivity to native L-asparaginase

ANTECECENTES: Como parte de las funciones de la UFETS, se ha elaborado el presente informe sobre el uso de L-asparaginasa pegilada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfoma linfoblástico (LL) que presentan hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa. En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas se registran más de 500 casos de linfoma no Hodgkin (LNH) y 90 casos de LL anualmente. La población esperada en el INEN para ambas patologías que requieren asparaginasa pegilada es de 12 pacientes al año. El uso de algún tipo de asparaginasa se encuentra dentro del esquema de inducción ECOG. TECNOLOGÍA: En el presente documento se reporta la evaluación del uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentan hipersensibilidad a asparaginasa nativa. En el INEN se estima una población objetivo de 12 pacientes al año. METODOLOGÍA; Se hizo una búsqueda sistemática de la literatura hasta marzo del 2022, en la cual se encontró un ECA que respondía la pregunta PICO. En este estudio realizado en 76 pacientes con LLA, se observó una menor tasa de respuesta al tratamiento en aquellos con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa que recibieron L-asparaginasa pegilada (38%), en comparación con aquellos sin hipersensibilidad que recibieron L-Asparaginasa pegilada (41%) o Lasparaginasa nativa (47%). Además, los pacientes con hipersensibilidad que recibieron L-asparaginasa pegilada no mostraron mayores niveles de toxicidad que aquellos que recibieron L-asparaginasa nativa. Estos resultados resaltan la potencial utilidad de L-asparaginasa pegilada en el tratamiento antineoplásico de pacientes con hipersensibilidad a L-asparaginasa nativa. Sin embargo, el estudio mostró una baja calidad de evidencia. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018) para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: a calidad de la evidencia encontrada es baja. En el ECA se halló que el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad por asparaginasa nativa tuvo resultados similares en respuesta completa que en aquellos pacientes que no presentaron hipersensibilidad y continuaron con asparaginasa nativa o asparaginasa pegilada. La calidad de evidencia fue baja, a pesar de que el estudio para el grupo intervención principal (asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa nativa) no recibió aleatorización basal, este presentó características similares a la comparación. El ensayo clínico presentó sesgos, por enmascaramiento de la intervención y solo se encontró un estudio clínico para responder esta pregunta PICO. No se cuenta con estudios de evaluación económica en la región. Sin embargo, en el Reino Unido se realizó una estimación de costos del uso de asparaginasa pegilada. Aquí se proyectó que su uso puede conllevar a ahorro de costos en relación con el uso de asparaginasa nativa. No obstante, se basa en evidencia local del Reino Unido. Se tiene aceptación por parte de los médicos tratantes para continuar el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a la asparaginasa nativa en leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico. Luego de la discusión, el panel concluye que la asparaginasa pegilada es una opción de apoyo en el tratamiento de inducción en pacientes con LLA o LNH que presentan hipersensibilidad a asparaginasa nativa. CONCLUSIONES: La presente evaluación evaluó el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad a asparaginasa nativa. La leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico son el grupo más frecuente de neoplasias hematológicas malignas en población pediátrica. Dentro del esquema de inducción, se encuentra el uso de algún tipo de asparaginasa. Se realizó una búsqueda sistemática hasta marzo del 2022, encontrando 1 ECA que respondía la pregunta PICO. El ECA encontró que el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentaron hipersensibilidad por asparaginasa nativa, tuvo resultados similares en respuesta completa de aquellos pacientes que no presentaron hipersensibilidad y continuaron con asparaginasa nativa o asparaginasa pegilada. La calidad de evidencia fue baja. La asparaginasa pegilada se encuentra disponible en el Perú, y el costo de cada ampolla (750 UI/ml) es de S/ 5 500.00. Revisamos un estudio de costo-efectividad realizado en Reino Unido, donde compararon el uso de asparaginasa pegilada versus asparaginasa nativa como primera línea. Se evidenció que el uso de asparaginasa pegilada aumentaba costos del medicamento, pero reducía costos de estancia hospitalaria y de otros gastos sanitarios comparado con asparaginasa nativa, llevando a un ahorro de £ 4741 libras (Colocar conversión en dólares) (para el sistema sanitario de Reino Unido). En pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico se sugiere el uso de asparaginasa pegilada en pacientes que presentan hipersensibilidad al uso de asparaginasa nativa.

Eficacia y seguridad de ixabepilona en el tratamiento médico oncológico del cáncer de mama triple negativo resistente a antraciclinas y taxanos / Efficacy and safety of ixabepilone in the medical oncological treatment of triple negative breast cancer resistant to anthracyclines and taxanes

INTRODUÇÃO: El cáncer de mama es una enfermedad con una alta incidencia y mortalidad a nivel mundial, latinoamericano y en Perú. Se describen cuatro subtipos de cáncer de mama según la expresión o no de cuatro marcadores (receptor de estrógeno, RE; receptor de progesterona, RP; HER2 y Ki67): Luminal, HER2 y triple negativo; representando este último un 21% de los casos según un estudio llevado a cabo en población institucional. - La ixabepilona es un antineoplásico perteneciente al grupo de las epotilonas que se encargan de estabilizar los microtúbulos causando una muerte celular por apoptosis. Es un medicamento que ha sido evaluado en estudios de fase II obteniendo resultados favorables en pacientes con cáncer de mama avanzando y además se han realizado estudios de fase III que avalan su uso en pacientes con cáncer de mama avanzado que han progresado a terapias con antraciclinas y taxanos. METODOLOGÍA: Se decidió realizar un informe de ETS que permita mostrar la eficacia y seguridad de la ixabepilona con capecitabina comparada con capecitabina sola para el tratamiento oncológico de pacientes con cáncer de mama triple negativo resistentes a antraciclinas y taxanos. Se encontró que una GPC internacional (NCCN) avala el uso de ixabepilona en pacientes con cáncer de mama avanzado y el documento institucional también menciona estudios que avalan su utilidad en estos pacientes; sin embargo, la guía de ESMO no menciona su uso lo cual se debe a que EMA no aprobó su incorporación en Europa y que disponen de otras alternativas como eribulina. Además, se encontraron 04 ETS o informes relacionados en los cuales se ha reportado evidencia sobre el uso de ixabepilona en pacientes con cáncer de mama avanzado. DISCUSIÓN: La discusión con el panel se llevó a cabo durante dos sesiones en las cuales se expuso la PICO, la estrategia de búsqueda, las evidencias con respecto a la guías de práctica clínica, informes de evaluación de tecnologías sanitarias y documentos relacionados. Además, los análisis comparativos de eficacia y seguridad así como los análisis de costos de los diferentes medicamentos disponibles para el tratamiento de cáncer de mama avanzado triple negativo. En la primera sesión se comentó que ixabepilona es un tratamiento que se ha estado usando a nivel institucional en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastasico que hayan recibido terapia previa incluyendo una antraciclina, un taxano y/o capecitabina. Los casos se aprueban a través de junta médica y se realiza una vigilancia periódica. A la fecha 18 pacientes han recibido el tratamiento. Además, un integrante del panel manifestó que está de acuerdo con la propuesta brindada por el informe de Instituto de Cáncer de Argentina que especifica "No se sugiere el uso rutinario de Ixabepilona como tratamiento en pacientes con CMM RH positivos HER2 negativos, ECOG 0-1 y enfermedad evaluable salvo en pacientes seleccionadas: resistentes a antraciclinas/taxanos sin neuropatía residual significativa, con enfermedad visceral sintomática. (Condicional, moderada)". Se comentó que se tiene conocimiento de los pacientes que están recibiendo el tratamiento y que es un grupo que presentan bajo riesgo de presentar neutropenia o neuropatía periférica. No ha habido reportes adversos serios hasta el momento a nivel institucional con respecto al uso de este medicamento. Se consultó si es que se disponía de otras terapias que puedan ser comparadas con ixabepilona con respecto a eficacia y seguridad de los pacientes con cáncer de mama triple negativo que progresan a antraciclinas y taxanos. Es necesario conocer que estudios existen y poder concluir si es que ixabepilona sería la mejor intervención farmacológica disponible para estos casos específicos de paciente o existiría alguna otra que esté disponible a nivel nacional y que pueda usarse. Durante segunda reunión se mencionó que a nivel internacional se tiene la disponibilidad del medicamento eribulina que ha reportado mejores resultados con respecto a otros tratamientos en el cáncer de mama avanzado triple negativo a nivel nacional pero no se cuenta con disponibilidad de este medicamento a nivel nacional además que los costos son muy elevados por ello se mencionó que es una necesidad que se continúe con la disponibilidad de este medicamento. Además, en base a lo reportado a nivel institucional se mencionó que es necesario ser más específico en la indicación y los pacientes a los cuales se les va a prescribir el medicamento. Además, ppdría considerarse que Ixabepilona asociado a Capecitabina podría ser utilizado en población mejor seleccionada: ECOG 0 ­ 1, expuestos a antraciclinas y taxanos, que no hayan sido expuesto a capecitabina, donde se haya descartado metástasis cerebral previa al inicio del tratamiento y en pacientes con sospecha de mutación BRCA ofrecerles terapia con sales de platino. Con respecto a la evidencia en supervivencia global, supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta objetiva de otras intervenciones farmacológicas se encuentran valores similares a los reportados por ixabepilona. Con respecto al tratamiento brindado a los 11 pacientes a nivel institucional no se ha podido establecer beneficios: tres de 11 pacientes han fallecido, no se ha documentado algún tipo de respuesta parcial. Por otro lado, se mencionó que en base a lo reportado es difícil proponer continuar con la adquisición del medicamento ya que no ha demostrado superioridad en supervivencia global y que no se cuenta con estudios de evaluaciones económicas o análisis de impacto presupuestario que avalen contar con el medicamento además que el costo adicional que implica la prescripción del medicamento es elevado. Se mencionó que al actualmente el SIS no viene cubriendo todos los medicamentos no PNUME, por lo que solicita se considere un tratamiento alterno a Ixabepilona que si se encuentre disponible en la lista PNUME. CONCLUSIONES: En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) en base a la información del departamento de oncología médica se han proyectado de maneral anual un promedio de 18 a 35 casos de pacientes con cáncer de mama triple negativo resistentes a antraciclinas y taxanos. Se realizó una búsqueda sistemática y una búsqueda dirigida de la evidencia para evaluar la eficacia y seguridad del uso de ixabepilona con capecitabina comparado con capecitabina sola para el tratamiento médico oncológico de pacientes con cáncer de mama triple negativo resistente a antraciclinas y taxanos. Se incluyó 02 guías de práctica clínica internacionales y un documento técnico institucional, 05 evaluaciones de tecnologías sanitarias o informes relacionados y un estudio de análisis combinado de dos ensayos clínicos que analiza a ixabepilona en monodroga comparado con la combinación de ixabepilona con capecitabina. Adicionalmente, se han incluido 05 estudios de otras opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de cáncer de mama avanzado triple negativo. En las GPC; en una se menciona el uso de ixabepilona en el manejo de cáncer de mama avanzado, en otra GPC no se establece una recomendación pero si colocan otras opciones como capecitabina, gemcitabina, etc; y en el documento institucional se la menciona pero no se especifican recomendaciones dentro del grupo de cáncer de mama triple negativo resistente a antraciclinas y taxanos. n las 04 ETS. Se menciona que en los países donde está permitida su comercialización, su uso se permite para pacientes con características específicas siendo la ETS Argentina la que emite una recomendación débil en contra sobre su uso y reserva el uso de ixabepilona en pacientes con cáncer de mama avanzado con características específicas de manera excepcional. El estudio de Rugo que combina los datos reportados en 02 ensayos clínicos de fase III ha encontrado un aumento en la supervivencia libre de progresión en el grupo de ixabepilona más capecitabina y duplicación en la tasa de respuesta objetivo; sin embargo, no se encontró aumento en el desenlace crítico supervivencia global ni en calidad de vida, encontrándose también un aumento en la frecuencia de eventos adversos relacionados a toxicidad por la terapia combina, neutropenia y neuropatías periféricas. La calidad de evidencia global fue moderada. Con respecto a lo evidenciado por otros medicamentos en pacientes con cáncer de mama avanzado triple negativo resistentes a antraciclinas y/o taxanos no se ha encontrado alguno que logre impactar en supervivencia global, se reportan si otros desenlaces importantes con valores similares a los reportados por el medicamento ixabepilona. El medicamento está disponible a nivel nacional y ha sido aprobado tanto por FDA, y DIGEMID para su uso en pacientes con cáncer de mama metastásico. No está aprobado por EMA. Con respecto al costo, éste podría exceder en 30 mil nuevos soles comparado al resto de alternativas disponibles en la lista PNUME. Se estima que por cada paciente se requiere aproximadamente 8 UIT. Finalmente, el panel multidisciplinario debido a la evidencia mostrada y la experiencia institucional, no tiene como justificar la continuidad de la terapia brindando opinión en contra de la cobertura del medicamento Ixabepilona. Se elevará informe y acta a Comité Farmacoterapéutico sobre los acuerdos de reunión.

Reactivos de inmunohistoquímica para el diagnóstico diferencial de pacientes oncológicos - neoplasias de tejidos blandos y hueso (sarcomas) / Immunohistochemical reagents for the differential diagnosis of cancer patients - soft tissue and bone neoplasms (sarcomas)

INTRODUCCIÓN: El Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), al ser la entidad de Perú de máxima complejidad para el manejo de enfermedades oncológicas, necesita contar con diversos exámenes de diagnóstico diferencial. 2. Consciente de ello, el Departamento del Equipo Funcional de Patología Quirúrgica y Necropsia del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, realizó una solicitud de nuevos reactivos de inmunohistoquímica para diagnóstico oncológico. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: Sección: Cáncer de Pulmón: En pacientes con probable diagnóstico de Sarcoma de Ewing, ¿Cuál es la utilidad de la prueba inmunohistoquímica de NKX2.2? En pacientes con probable diagnóstico de Hemangioendotelioma Epitelioide, ¿Cuál es la utilidad de la prueba inmunohistoquímica de CAMTA 1? b) RECOLECCIÒN DE LOS MANUSCRITOS A REVISAR: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. Fuentes de información: De acceso libre Bases de datos: Pubmed Fecha de búsqueda: La búsqueda sistemática incluyó a todos los estudios publicados sin límite de antigüedad. Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)24 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: La calidad de evidencia evaluada con clasificación GRADE para los marcadores Nkx2.2, CAMTA1, CDK4, BCOR, ETV4, NTRK, braquiuria tuvieron valoración de baja a muy baja. Esta valoración de la calidad indica que los valores diagnósticos encontrados pueden ser sustancialmente diferentes al efecto que pueda tener en el mundo real. La magnitud del beneficio es a favor, pues considerando que no existen pruebas en INEN que evalúen las patologías solicitadas (diagnósticos diferenciales en cáncer de tejidos blandos y hueso) pueden ser beneficiosos. Además, en algunos casos tener estos marcadores inmunohistoquímicos permitiría captar a pacientes con estas patologías y brindar un tratamiento más dirigido. El impacto económico de esta prueba para el INEN es incierto, es necesario realizar un análisis de impacto presupuestario para estimar cuantitativamente el gasto sanitario del uso de esta prueba en la población con cáncer de tumores sólidos localmente avanzado y metastásicos. La incorporación de esta tecnología supone un impacto probablemente positivo en la equidad al considerar que poblaciones con enfermedades frecuentes y poco frecuentes puedan ser atendidos y diagnosticados para un tratamiento adecuado, evitando el infradiagnóstico. Con respecto a todos los marcadores el área solicitante comentó que si bien los estudios aún muestran calidad baja y muy baja los reportes han demostrado que en la mayoría de casos estos marcadores aumentan su precisión, sensibilidad o especificidad cuando se agregan a un panel que es lo que ocurre en el INEN. También, se comentó que los marcadores que se van a utilizar en INEN están dirigidos a los diagnósticos que se han discutido el día de la reunión. Por otro lado, la inclusión de las pruebas diagnósticas a INEN (Instituto de mayor complejidad de cáncer en Perú) permitirá establecer nueva evidencia con respecto a la utilidad de estas pruebas en el contexto de la población peruana. CONCLUSIONES: El marcador NKX2.2 presenta una sensibilidad alta para distinguir los sarcomas de Ewing y una especificidad limitada por lo cual su utilidad mejora cuando es utilizado como parte de un panel que permita distinguir los Sarcomas de Ewing de otras neoplasias histológicamente miméticas. El marcador CAMTA1 ha reportado una sensibilidad aceptable y una alta especificidad en los estudios revisados y su utilidad está enfocada a distinguir hemangioendoteliomas epitelioides de otras muestras histológicamente similares. En el caso de CDk4, es particularmente útil para separar ALT-WDLPS del gran grupo de tumores adiposos diferenciados, y para distinguir DDLPS de sarcomas pobremente diferenciados sobre todo cuando está acompañado de marcador MDM2. En el caso de BCOR se encontró que su utilidad está enfocada en diferenciar sarcomas de células redondas o sarcomas renales de células claras. En el caso de ETV4 se encontró que la detección o diagnóstico diferencial de tumoraciones de la familia de sarcomas de Ewing (ESFT) aumenta cuando se combinan los marcadores NKX2.2, ETV4 y BCOR IHC para distinguir los ESFT de los sarcomas asociados a CIC o BCOR. El marcador NTRK es permite establecer un diagnóstico diferencial en casos de fibrosarcoma infantil y permite diferenciar esta enfermedad de otros tumores neurales de tipo lipofibromatosos. Braquiuria es un marcador útil para establecer el diagnóstico de cordoma y su utilidad aumenta cuando se agrega a un panel de marcadores clásicos. Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el Comité de ETS, emite opinión favorable para el uso de la tecnología del marcador Nkx2.2 para distinguir sarcomas de Ewing, CAMTA1 para distinguir hemangioendoteliomas epitelioides, CDk4 para distinguir sarcomas de tipo WDLPS y DDLPS, BCOR en la identificación de sarcomas de células redondas o sarcomas renales de células claras, ETV4 dentro de un panel de identificación de la familia de Sarcomas de Ewing y NTRK cuando se evalúe a un probable fibrosarcoma infantil y tumores neuronales de tipo lipofibromatosos y el marcador de brauquiuria para establecer el diagnóstico diferencial en casos probables de cordomas.

Eficacia y seguridad de pembrolizumab en el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma de pulmón metastásico con las mutaciones EGFR y ALK negativos y PD-L1 ≥ 50 % / Efficacy and Safety of Pembrolizumab in the First-line Treatment of Adult Patients With EGFR and ALK Mutation-Negative Metastatic Lung Adenocarcinoma and PD-L1 ≥ 50%

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de pembrolizumab, en comparación con la quimioterapia en doblete basada en platino (QT-P), para el tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con adenocarcinoma de pulmón metastásico, con resultados negativos para las mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés Epidermal Growth Factor Receptor) y de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK, del inglés Anaplastic Lymphoma Kinase) (EGFR y ALK negativos), con expresión tumoral del ligando del receptor de muerte celular programada tipo 1 (PD-L1, del inglés Programmed Death-ligand 1) ≥ 50 %. El adenocarcinoma de pulmón es un subtipo histológico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) del tipo no escamoso. El tratamiento de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadios avanzados consiste en el uso de terapias sistémicas o paliativas. Una de estas es la quimioterapia en doblete basada en platino (QT-P) tales como: docetaxel, gemcitabina, paclitaxel o pemetrexed, con un platino (cisplatino o carboplatino). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del pembrolizumab, comparado con la QT-P, en pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico, con resultados negativos para las mutaciones EGFR y ALK, y con expresión tumoral del PD-L1 ≥ 50%. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como: MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library y la Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), la Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de guías de práctica clínica de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la American Cancer Society, la European Society for Medical Oncology (ESMO), la Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Finalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que ayuden a responder la pregunta PICO, con el fin de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica sobre el uso de pembrolizumab, comparado con QT-P, para el tratamiento de primera línea de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico, con resultados negativos para las mutaciones EGFR y ALK, y con expresión tumoral del PD-L1 ≥ 50 %. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible a la actualidad respecto la eficacia y seguridad de pembrolizumab, en comparación con la QT-P, en pacientes adultos con adenocarcinoma de pulmón metastásico, con resultados negativos para las mutaciones EGFR y ALK, y con expresión tumoral del PD-L1 ≥ 50 %. La evidencia indirecta que responde a la pregunta PICO establecida en el presente dictamen proviene de los ECA de fase III KEYNOTE-024 y KEYNOTE-042, los cuales son estudios doble ciego, multicéntricos, y financiados por el fabricante de pembrolizumab, Merck & Co., Inc., que evaluaron la eficacia y seguridad de pembrolizumab, comparado con QT-P, como tratamientos de primera línea para los pacientes con CPCNP metastástico, con resultados negativos para las mutaciones EGFR y ALK, y con expresión tumoral del PD-L1 ≥ 50 % y ≥ 1 %, respectivamente. Aunque los resultados de SG reportados por los ECA KEYNOTE-024 y KEYNOTE-042 son favorables para pembrolizumab, las múltiples fuentes de sesgo (diseño de etiqueta abierta, altas tasas de descontinuación del tratamiento y tratamiento subsecuente) y error tipo I (análisis interinos, evaluación de múltiples desenlaces y múltiples grupos de comparación) generan incertidumbre sobre la validez interna de dichos resultados. Pembrolizumab tendría un peor perfil de seguridad, en comparación con QT-P; debido a su mayor incidencia de EA serios (KEYNOTE-042) y mayor tasa de descontinuación del tratamiento debido a EA (KEYNOTE-024 y KEYNOTE-024). Sólo se cuenta con los resultados parciales de las escalas de calidad de vida del ECA KEYNOTE-024, las cuales no mostraron diferencias clínicamente relevantes entre los grupos de tratamiento en los dominios de estado de salud global y en la escala análoga visual. La incertidumbre en el balance riesgo-beneficio no permite justificar técnicamente el pasar de la QT-P, con costo anual por paciente de S/ 2,412.00, a pembrolizumab, con costo aproximado anual por paciente de S/ 378,436.80. Los resultados desfavorables en los análisis de costo-efectividad han ocasionado que las agencias reguladoras realicen acuerdos confidenciales con el fabricante para asegurar que la aprobación de pembrolizumab no ponga en riesgo la sostenibilidad financiera de sus instituciones. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con adenocarcinoma de pulmón metastásico, con resultados negativos para las mutaciones EGFR y ALK, y con expresión tumoral del PD-L1 ≥ 50 %.

Eficacia y seguridad de denosumab en los pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y enfermedad renal crónica avanzada / Efficacy and safety of denosumab in adult patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and advanced chronic kidney disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab, en comparación con la mejor terapia de soporte (MTS), para el tratamiento de los pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) y enfermedad renal crónica avanzada (i. e. estadio 4 o 5; ERCA). El cáncer de próstata (CP) es la neoplasia maligna más frecuente en los varones en el Perú. El CP resistente a la castración (CPRC) es una forma de CP avanzado que progresa tras la castración hormonal o quirúrgica. Los pacientes con CPRC tienen una alta tasa de enfermedad metastásica (CPRCm) al momento del diagnóstico, siendo las metástasis óseas las más frecuentes. En general, las metástasis óseas en los pacientes oncológicos tienen un gran impacto sobre la calidad de vida porque condiciona eventos óseos, tales como: fracturas patológicas, dolor óseo severo, compresión vertebral, etc. Por ello, está ampliamente recomendado el uso de bifosfonatos de alta potencia (como el zoledronato) en los pacientes con CPRCm para la prevención de eventos óseos. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con zoledronato de 4 mg como el único bifosfonato de alta potencia para el tratamiento de los pacientes con CPRCm. No obstante, no se recomienda el uso de zoledronato en los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERCA), un estado de daño renal definido como la presencia de una tasa de filtrado glomerular (TFG, expresada en ml/min/1.73m2) menor a 30 (estadio 4: TFG 15 - 29; y estadio 5: TFG < 15 o paciente en diálisis). Actualmente, EsSalud no cuenta con una alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con CPRCm y contraindicación al uso de zoledronato. Así, frente al vacío terapéutico en los pacientes con CPRCm y ERCA, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de denosumab, bajo la hipótesis de que este medicamento tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que la mejor terapia de soporte (MTS). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, para el tratamiento de pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and CareExcellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), Institute for Clinical and EconomicReview (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA),la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Urological Association (AUA), European Association of Urology (EAU), Cancer Care Ontario (CCO), Japanese Society of Medical Oncology (JSMO). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de denosumab, comparado con la MTS, como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con la MTS, en los pacientes adultos con CPRCm y ERCA. La búsqueda sistemática de la literatura identificó una GPC de NCCN, pero no se encontraron estudios primarios que hayan comparado denosumab vs. la MTS en la población de interés del presente dictamen. La GPC de la NCCN recomienda el uso de la MTS para todos los pacientes con CPRCm, mientras que brinda una recomendación en contra del uso de denosumab para la población de la pregunta PICO. Esta recomendación se basó en el estudio de Block et al., 2012, un ensayo clínico de un solo brazo que reportó que luego del uso de una dosis de denosumab de 60 mg, los pacientes con ERCA tendrían mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia e hipofosfatemia; sin embargo, dadas las limitaciones del diseño estudio, dichos resultados se deben valorar con precaución. A pesar de las limitaciones del ensayo clínico de Block et al., 2012, sus resultados coinciden con lo reportado en múltiples estudios observacionales y reportes de caso; lo cual sugiere que el perfil de seguridad de denosumab sería desfavorable en el tratamiento de pacientes con CPRCm y ERCA. Aun así, con la evidencia disponible a la fecha, no es posible determinar un beneficio neto con denosumab, en comparación con la MTS, en la población de pacientes con CPRCm y ERCA. En ese sentido no es posible justificar la financiación de denosumab, considerando su alto costo, mientras que la evidencia científica disponible a la fecha muestra una incertidumbre en relación al balance riesgo beneficio en comparación con la MTS en la población de la pregunta PICO. Asimismo, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con las terapias incluidas dentro de la MTS (analgesia y radioterapia paliativas), la cual está recomendada en una GPC internacional. Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de denosumab como tratamiento de los pacientes adultos con CPRCm y ERCA.

Reactivos de inmunohistoquímica para el diagnóstico diferencial de pacientes oncológicos: cáncer de pulmón, de piel no melanoma y de próstata / Immunohistochemical reagents for the differential diagnosis of cancer patients: lung, non-melanoma skin and prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), al ser la entidad de Perú de máxima complejidad para el manejo de enfermedades oncológicas, necesita contar con diversos exámenes de diagnóstico diferencial. 2. Consciente de ello, el Departamento del Equipo Funcional de Patología Quirúrgica y Necropsia del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, realizó una solicitud de nuevos reactivos de inmunohistoquímica para diagnóstico oncológico. 3. El presente informe incluye en un primer momento la revisión rápida realizada a los grupos de reactivos de inmunohistoquímica de cáncer de pulmón (BAP 1 y BER-EP4), cáncer de piel no melanoma (BER-EP4) y cáncer de próstata (NKX3.1 y ERG). Para ello; se realizó una búsqueda sistemática, un análisis, síntesis de la evidencia y conclusiones para cada uno de los reactivos de inmunohistoquímica. Sección: Cáncer de Piel no Melanoma: En pacientes con cáncer de piel no melanoma, ¿Cuál es la utilidad de las pruebas de inmunohistoquímica de BER-EP4? Sección: Cáncer de Próstata: En pacientes con cáncer de próstata ¿Cuál es la utilidad de las pruebas de inmunohistoquímica de ERG y Nkx3.1? ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: Sección A: Cáncer de Pulmón: En pacientes con cáncer de pulmón, ¿Cuál es la utilidad de las pruebas de inmunohistoquímica de BAP 1 y BER-EP4? b) Recolecciòn de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)22 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: La calidad de evidencia evaluada con metodología GRADE para los marcadores BAP1, BER-EP4, ERG, NKX3.1 tuvieron valoración de baja a muy baja. Esta valoración de la calidad indica que los valores diagnósticos encontrados pueden ser sustancialmente diferentes al efecto que pueda tener en el mundo real. La magnitud del beneficio es a favor, pues considerando que no existen pruebas en INEN que evalúen las patologías solicitadas (diagnósticos diferenciales en cáncer de pulmón, cáncer de piel no melanoma y cáncer de próstata) pueden ser beneficiosos. Además, en algunos casos tener estos marcadores inmunohistoquímicos permitiría captar a pacientes con estas patologías y brindar un tratamiento más dirigido. El impacto económico de esta prueba para el INEN es incierto, es necesario realizar un análisis de impacto presupuestario para estimar cuantitativamente el gasto sanitario del uso de esta prueba en la población con cáncer de tumores sólidos localmente avanzado y metastásicos. La incorporación de esta tecnología supone un impacto probablemente positivo en la equidad al considerar que poblaciones con enfermedades frecuentes y poco frecuentes puedan ser atendidos y diagnosticados para un tratamiento adecuado, evitando el infradiagnóstico. CONCLUSIONES: Con respecto a BAP1 en cáncer de pulmón se realizó una búsqueda sistemática que encontró 130 resultados a los cuales luego de una revisión de título y resumen se decidió incluir 04 estudios (03 estudios primarios y una RS). En base a ellos podemos establecer que una prueba de IHQ de BAP1 nos permite diferenciar los mesoteliomas malignos de reacciones benignas en cáncer de pulmón. Con respecto a BER-EP4 en cáncer de pulmón se realizó una búsqueda sistemática que encontró 55 resultados a los cuales luego de una revisión de título y resumen se incluyó 02 estudios. Los estudios incluidos no son concluyentes con respecto a la utilidad de BER-EP4 en cáncer de pulmón y que su utilidad ha sido estudiada sobre todo en diferenciar mesotelioma maligno y adenocarcinoma pulmonar y en algunos casos es necesario ser utilizado con otros anticuerpos discriminantes. Con respecto a BER-EP4 en cáncer de piel no melanoma se realizó una búsqueda sistemática que encontró 47 resultados a los cuales luego de una revisión de título y resumen se incluyó 04 estudios. Basado en dichos estudios se encontró BER-EP4 es de utilidad se esté buscando establecer un diagnóstico diferencial entre carcinoma de células basadas y carcinoma escamoso. Con respecto a Nkx3-1 en cáncer de próstata se realizó una búsqueda sistemática que encontró 268 resultados de los cuales luego de una revisión de título y revisión se decidió incluir 02 estudios. Los estudios revisados nos permiten establecer que este marcador es de utilidad para diferenciar el carcinoma prostático del carcinoma urotelial. Con respecto a ERG en cáncer de próstata se realizó una búsqueda sistemática que encontró 1296 resultados dentro de los cuales hubo 14 revisiones sistemáticas/ metanálisis y luego de una revisión se tituló y resumen se incluyó 01 estudios. El estudio que evaluó la utilidad de este marcador en diferentes escenarios establece la posibilidad de que este marcador sea útil como parte de un panel para la detección de carcinoma prostático metastásico. Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el Comité de ETS, emite opinión favorable para el uso de la tecnología del marcador BAP1 y BER-EP4 en el diagnóstico diferencial de mesotelioma maligno; el uso de BER-EP4 en el caso de probable diagnóstico de carcinoma de células o carcinoma escamoso y el uso de los marcadores Nkx3.1 y ERG cuando se investigue a una neoplasia metastásica de probable origen prostático.

Eficacia y seguridad de obinutuzumab más clorambucil en pacientes adultos mayores de 65 años con leucemia linfocítica crónica sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina / Efficacy and safety of obinutuzumab plus chlorambucil in adult patients older than 65 years with chronic lymphocytic leukemia without prior systemic treatment who are not candidates for fludarabine

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de obinutuzumab más clorambucil (O + C) en comparación con rituximab más clorambucil (R + C) en pacientes adultos mayores de 65 años con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina. La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia caracterizada por una acumulación progresiva de linfocitos B monoclonales en sangre periférica. Constituye la leucemia más común en adultos en los países occidentales (edad media para el diagnóstico de 70 años), y representa el 25 % al 30 % de todas las leucemias. Aproximadamente, la mediana de sobrevida global (SG) es de 10 años y la tasa de SG del 80 %. El inicio del tratamiento del paciente con LLC depende de la progresión y del estado general de salud del individuo, iniciándose terapia bajo criterios específicos. El Petitorio Farmacológico de EsSalud dispone de fludarabina, clorambucil y rituximab para el tratamiento sistémico de primera línea de los pacientes mayores de 65 años con LLC que cuentan con indicación de inicio de tratamiento sistémico. No obstante, fludarabina cuenta con contraindicaciones de uso en su inserto, entre los que se listan: la hipersensibilidad al principio activo o excipientes, enfermedad renal crónica avanzada, anemia hemolítica descompensada, y la lactancia. En ese sentido, en los pacientes que no son tributarios al tratamiento con fludarabina, en EsSalud se opta por el uso de rituximab (R) asociado a clorambucil (C) (R + C). No obstante, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de obinutuzumab (O) asociado a clorambucil (O + C), bajo la hipótesis de que éste tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que (R + C), como tratamiento sistémico de primera línea en la población de pacientes mayores de 65 años con LLC que no son tributarios de fludarabina. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de (O + C), en comparación con (R + C), en pacientes adultos mayores de 65 años con LLC sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran GPC y ETS: National Institute for Health and CareExcellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), Institute for Clinical and EconomicReview (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Hematology (ASH), y The European Hematology Association (EHA). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de (O + C), en comparación con (R + C), en pacientes adultos mayores de 65 años con LLC sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina. La evidencia científica identificada para la presente evaluación corresponde a dos GPC (NCCN y ESMO), dos ETS (NICE y pCODR) y un ECA de fase 3 denominado CLL11. Los panelistas de las GPC de NCCN y ESMO recomiendan, en general, el uso de (O + C) y (R + C) como alternativas terapéuticas para los pacientes adultos mayores de 65 años con LLC sin tratamiento sistémico previo, sin las mutaciones del(17p) o TP53, con una alta calidad de evidencia. El panel de la GPC de NCCN establece como tratamiento de preferencia el uso de (O + C). Ambos paneles basaron sus recomendaciones en los beneficios que a su criterio se habría evidenciado con (O + C) y (R + C) en el desenlace de SLP en el ECA CLL11. Los comités que elaboraron las ETS de NICE y pCODR recomendaron el empleo de (O + C) para pacientes con LLC sin tratamiento sistémico previo que no pueden recibir terapias basadas en fludarabina. Ambas ETS basaron sus recomendaciones en los beneficios que a su criterio se observó en el desenlace de SLP en el ECA CLL11. Además, NICE señaló que los análisis económicos mostraron que (O + C) era un tratamiento costo-efectivo en comparación con (R + C) para el sistema de salud inglés. Por otro lado, el comité de pCODR argumentó que el esquema (O + C), comparado con (R + C), no ofrecía beneficio adicional en la SG y calidad de vida; pero sí observó diferencias favorables al compararse con (C) en monoterapia. Estos escenarios deben ser interpretados tomando en cuenta las diferencias entre los sistemas de salud inglés y canadiense con el sistema de salud peruano al cual pertenece EsSalud, por tratarse de diferentes contextos económicos y sanitarios. Las recomendaciones de las GPC y ETS incluidas en este dictamen se apoyan en los resultados del ECA CLL11; el cual es un ensayo clínico fase 3, multicéntrico, de etiqueta abierta cuyo objetivo fue comparar la eficacia y seguridad de (O + C) con los esquemas de (R + C) y (C) en monoterapia en pacientes adultos con LLC sin tratamiento sistémico previo. La población de interés de este ECA es más amplia que la planteada en la pregunta PICO del presente dictamen preliminar; por lo tanto, sus resultados deben tomarse como evidencia indirecta. Se desconoce qué proporción de pacientes del ECA CLL11 corresponde a la población de interés del presente dictamen. Los resultados disponibles a la fecha muestran que, luego de una mediana de seguimiento de 59.4 meses, la SG26 y la calidad de vida de los esquemas (R + C) y (O + C) eran similares. Sin embargo, el análisis de los EA mostró que (O + C) tiene un perfil de seguridad desfavorable en comparación con (R + C), dado que presentó una mayor proporción de EA totales, EA de grado 3 a 5, y EA serios. El diseño de etiqueta abierta del ECA CLL11 introduce riesgo de sesgo de realización y de detección en los desenlaces de eficacia y seguridad. Además, la alta proporción de uso de terapias subsecuentes en los grupos (O + C) y (R + C) -las cuales quedaron a criterio del investigador- aumenta la incertidumbre sobre la existencia de verdaderas diferencias entre los grupos de tratamiento en evaluación. Por último, cabe incidir en el hecho del alto riesgo de error del tipo I en los análisis del ECA CLL11, al evidenciarse múltiples comparaciones estadísticas para el desenlace de interés del presente dictamen (SG), para el cual no se llevaron a cabo procedimientos de ajuste por multiplicidad. De este modo, la evidencia disponible a la fecha, sugiere que el balance riesgo-beneficio sería desfavorable con (O + C), en comparación con (R + C), en la población de interés del presente dictamen preliminar. Esto porque los resultados del ECA CLL11 no han mostrado que (O + C) ofrezca un beneficio adicional, en comparación con (R + C), respecto a los desenlaces de eficacia de SG y calidad de vida, en la población total del estudio. Mientras que, los análisis de los EA mostraron que (O + C) tendría un peor perfil de seguridad que (R + C), en la población total del estudio. En se sentido, no es posible sustentar técnicamente una recomendación favorable para (O + C) en la población de interés del presente dictamen preliminar. Además, se debe tener en cuenta que las GPC también recomiendan el uso de esquemas basados en (R + C) como alternativas terapéuticas para una población similar a la población de interés del presente dictamen, estando estos medicamentos actualmente disponibles en la institución. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de (O + C) en pacientes adultos mayores de 65 años con LCC sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina.

Eficacia y seguridad de denosumab en los pacientes adultos con mieloma múltiple, enfermedad ósea y enfermedad renal crónica avanzada / Efficacy and safety of denosumab in adult patients with multiple myeloma, bone disease, and advanced chronic kidney disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de denosumab en comparación con pamidronato para el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que tienen enfermedad ósea y enfermedad renal crónica avanzada (i. e. estadio 4 o 5 -ERCA-). El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de las células plasmáticas que se asocia frecuentemente a enfermedad ósea (hasta en un 90 % de casos al momento del diagnóstico). La enfermedad ósea se caracteriza por un desbalance entre la reabsorción y la remodelación ósea, y se manifiesta clínicamente mediante los denominados eventos óseos que incluyen, por ejemplo, fracturas patológicas, dolor óseo severo, compresión vertebral, etc. Asimismo, el MM está también altamente asociado a la enfermedad renal crónica (ERC, hasta un 60 % de casos la desarrollan), siendo que los estadios cuatro y cinco corresponden a la ERC avanzada (ERCA), definida como una tasa de filtrado glomerular (TFG) < 30 mL/min. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con los bifosfonatos (e. g. pamidronato) para el tratamiento de los pacientes con MM y enfermedad ósea. No obstante, los bifosfonatos se excretan a través del riñón por lo que cuentan con advertencia de uso en los pacientes con insuficiencia renal. En ese sentido, a pesar de que la etiqueta de pamidronato no recomienda su uso en los pacientes que presentan insuficiencia renal grave (i. e. ERCA), las guías de práctica clínica (GPC) internacionales vienen recomendando su uso en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA, bajo ciertos parámetros que incluyen un monitoreo estricto de la función renal. Así, considerando el riesgo de daño renal con pamidronato, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de denosumab, bajo la hipótesis de que este medicamento tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que los bifosfonatos en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de denosumab comparada con pamidronato, para el tratamiento de pacientes adultos con MM con enfermedad ósea y ERCA. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la American Cancer Society, la European Society for Medical Oncology (ESMO), International Myeloma Working Group (IMWG), American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), European Society of Blood and Marrow Transplantation (ESBMT), y European Myeloma Network (EMN). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de denosumab, comparado con pamidronato, como tratamiento de pacientes adultos con MM con enfermedad ósea y ERCA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tiene como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de denosumab, comparado con pamidronato, en los pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA. La búsqueda sistemática de la literatura llevada a cabo hasta febrero del 2020 identificó dos GPC, de NCCN y de ASCO, pero no se encontró ningún ECA que haya comparado denosumab vs. pamidronato en la población de interés del presente dictamen. Las GPC incluidas en el presente dictamen preliminar recomiendan el uso de denosumab y pamidronato en los pacientes de la población de la pregunta PICO, como consenso formal entre los panelistas. Además, sugieren que denosumab sería preferible en los pacientes con deterioro renal, basados en una comparación por subgrupos no preespecificados proveniente del ECA de Raje et al. (2018), un estudio que evaluó la eficacia y seguridad de denosumab comparado con zoledronato (un bifosfonato diferente al comparador de interés) en pacientes adultos con MM y enfermedad ósea que excluyó a la población de interés del presente dictamen (pacientes con MM que tienen enfermedad ósea y ERCA), por lo que dichas recomendaciones deben ser tomadas con precaución. Dado que no existe evidencia directa sobre la eficacia y seguridad comparativa de denosumab y pamidronato en la subpoblación de pacientes con ERCA, se utilizó evidencia indirecta proveniente de estudios observacionales que alertan sobre un alto riesgo de hipocalcemia severa (alrededor del 50 %) con denosumab en los pacientes con ERCA, mientras que sugieren que pamidronato contaría con un perfil de seguridad tolerable en los pacientes con ERCA. Con la evidencia científica disponible a la fecha, no ha sido posible determinar un beneficio neto con denosumab, respecto a pamidronato en la población de la pregunta PICO. Dicha evidencia también sugiere que pamidronato podría ser una alternativa válida en la población de interés del presente dictamen preliminar; siendo ampliamente recomendado en las GPC internacionales y herramientas de referencia clínica basada en la evidencia como UpToDate y DynaMed para los pacientes adultos con MM que tienen enfermedad ósea, y ERCA. En ese sentido no es posible justificar la financiación de denosumab, en lugar de pamidronato, considerando la gran diferencia de costos entre ambas alternativas (costo anual por paciente de S/ 20,709.00 vs. S/ 367.90), mientras que la evidencia científica disponible a la fecha muestra incertidumbre en relación al balance riesgo-beneficio en la población de la pregunta PICO. Asimismo, pamidronato se encuentra actualmente disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, cuenta con amplia experiencia de uso por parte de los especialistas de la institución. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de denosumab como tratamiento de los pacientes adultos con MM, enfermedad ósea y ERCA.

Eficacia y seguridad de osimertinib como primera línea de tratamiento en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico / Efficacy and safety of osimertinib as first-line treatment in adult patients with metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de osimertinib en comparación con erlotinib como primera línea de tratamiento sistémico de los pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés Epidermal Growth Factor Receptor). El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) ha sido abordado ampliamente en dictámenes preliminares previos (Dictámenes Preliminares de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 002-SDEPFyOTS-DETS- IETSI-2015 y N° 029-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019). Brevemente, el tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con CPCNP metastásico que presentan la mutación del EGFR (mEGFR) corresponde al uso de un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) específico para dicha mutación (i. e. un TKI-EGFR). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con erlotinib, un TKI-EGFR, como primera línea de tratamiento sistémico de los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. Cabe indicar que, en el dictamen preliminar, donde se aprueba el uso de erlotinib (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 002-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2015), se estableció que todos los TKI-EGFR disponibles a la fecha de su elaboración presentaban similares perfiles de eficacia y seguridad, motivo por el cual las guías de práctica clínica (GPC) internacionales o habían realizado recomendaciones específicas que favorezcan algunos TKI-EGFR sobre otros. En ese contexto, en abril y junio del 2018, la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA), respectivamente, autorizaron la comercialización de osimertinib, un TKI-EGFR, como primera línea de tratamiento de los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico con mEGFR, la FDA restringió su uso para aquellos pacientes que presentaban específicamente las mutaciones en EGFR [mEGFR] de tipo L858R y Ex19del. Este punto cobra relevancia por el hecho de que en el Perú cerca del 66 % y 28 % de los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR tendrían las mutaciones Ex19del y L858R, respectivamente. En ese sentido, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de osimertinib, bajo la hipótesis de que este tendría un mejor perfil de seguridad y eficacia que erlotinib. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad del osimertinib, comparado con erlotinib, como primera línea de tratamiento de los pacientes adultos con CPCNP metastásico con mEGFR. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG), la Institute for Clinical and Economic Review y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la American Cancer Society, la European Society for Medical Oncology (ESMO),la Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que ayuden a responder la pregunta PICO, con el fin de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de osimertinib, comparado con erlotinib, como tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con CPCNP metastásico con mEGFR. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tiene como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del uso de osimertinib, comparado con erlotinib, como primera línea de tratamiento de los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. En general, las recomendaciones a favor de osimertinib por parte de las GPC en nuestra población de interés están basadas principalmente en ganancias respecto al desenlace intermedio SLP, el cual no ha demostrado ser un predictor de los desenlaces clínicos de alta relevancia clínica como la SG y la calidad de vida en los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. La evidencia procedente del ECA FLAURA no muestra una ventaja adicional con osimertinib en comparación con erlotinib, respecto a desenlaces clínicamente relevantes, como la SG, la calidad de vida o los desenlaces clave de seguridad, en la población de la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. Es decir, al realizar el ajuste por ECA truncado, con una madurez de los datos de mortalidad del 58 %, los cálculos realizados por el Equipo Técnico del IETSI no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento respecto al RR de muerte ni antes de realizar el ajuste (RR 0.93; p = 0.304), consecuentemente, ni después del ajuste (RRa 1.31). Además, se presentaron una serie de limitaciones en la validez del estudio que dificultan la interpretación de los resultados de SG para efectos del presente dictamen. Asimismo, no se reportaron diferencias estadísticamente significativas ni clínicamente relevantes respecto a los cinco DRP ni el dominio estado de salud global (calidad de vida), entre los grupos osimertinib y TE, en la población total del estudio. En cuanto a los EA, los resultados finales del ECA FLAURA no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las tasas de EA serios, descontinuación del tratamiento por EA, y EA de grado 3 o mayor. En ese sentido, considerando que la evidencia científica procedente del ECA truncado FLAURA muestra un balance riesgo beneficio similar entre osimertinib y erlotinib en la población de la pregunta PICO, no es posible justificar la financiación de osimertinib, considerando la gran diferencia de costos entre ambas alternativas (costo anual por paciente de S/ 345,976.80 vs. S/ 3,577.00). Asimismo, erlotinib se encuentra actualmente disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud y cuenta con amplia experiencia de uso por parte de los especialistas. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de osimertinib como primera línea de tratamiento de los pacientes adultos con CPCNP metastásico con mEGFR.

Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado, irresecable, con progresion a dos líneas de terapia anti-angiogenica / Efficacy and safety of nivolumab in patients with unresectable advanced clear cell renal cell carcinoma with progression to two lines of anti-angiogenic therapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células renales de células claras (CCRcc) avanzado, irresecable, con progresión de enfermedad a dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica, en comparación con la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). El carcinoma de células renales (CCR) representa el 2 % al 3 % de todas las neoplasias malignas en los adultos y la gran mayoría corresponde al subtipo histológico de células claras (CCRcc) (cerca del 75 %). Alrededor del 30 % de los pacientes con CCRcc se presentan en estadios avanzados al momento del diagnóstico. Además, en el 90 % de estos tumores existe un aumento de la señal angiogénica (mutación que activa el factor de crecimiento del endotelio vascular o VEGF). En ese sentido, los tratamientos actuales están dirigidos a inhibir la señal del VEGF con el uso de la terapia anti-angiogénica (e. g. inhibidores de tirosina quinasa [sunitinib, sorafenib, axitinib] o anticuerpos monoclonales contra el receptor del VEGF [bevacizumab]). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sunitinib como terapia anti-angiogénica para el tratamiento de primera línea de los pacientes con CCRcc avanzado. Luego de la progresión o intolerancia, se opta por el uso de la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP) dado que no existe otra alternativa de tratamiento. No obstante, existen algunos pacientes que pueden haber recibido otra terapia anti-angiogénica fuera de la institución como tratamiento de segunda línea luego de progresión a terapia de primera línea. Así, los especialistas han solicitado la evaluación de nivolumab como una alternativa a la MTSP para los pacientes con CCRcc avanzado que hayan recibido dos líneas de tratamiento con terapia anti-angiogénica, sustentando que nivolumab ofrecería un beneficio adicional con respecto a la sobrevida global. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del nivolumab para pacientes con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica (i. e. inhibidores de la tirosina quinasa del receptor VEGF o anticuerpo monoclonal anti-VEGF); comparado con la mejor terapia de soporte paliativo. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Además, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica y/o evaluación de tecnologías sanitarias: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - pan-Canadian Oncology Drug Review (pCORD - CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé, la Institute for Quality and Efficiency in Health Care, y la Institute for Clinical and Economic Review el Ministerio de Salud del Perú. Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology, American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nivolumab como tratamiento de pacientes con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica; comparado con la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la mejor evidencia disponible en la actualidad en relación con la eficacia y seguridad de nivolumab comparada con la MTSP en pacientes adultos con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento previo con terapia anti-angiogénica. Las guías de NCCN y EAU recomiendan nivolumab como tratamiento de la población de la pregunta PICO, mientras que ESMO recomienda que este grupo de pacientes sean reclutados en un ECA. Además, NCCN recomienda la MTSP en los pacientes que no son candidatos para recibir terapia subsecuente. La tres ETS incluidas recomendaron el uso de nivolumab para los pacientes con CCR avanzado luego de dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica, condicionado a un descuento sobre el precio del medicamento acordado de manera confidencial con el laboratorio que lo manufactura. Sin embargo, estas recomendaciones no pueden transferirse directamente al contexto de EsSalud, dado que las características de los sistemas de salud de estos países y su contexto difieren del nuestro. Todos los documentos basaron sus recomendaciones en el ECA CheckMate 025, el cual comparó nivolumab con everolimus para el tratamiento de los pacientes adultos con CCRcc avanzado, con progresión a una y dos líneas de tratamiento previo con terapia anti-angiogénica. Dicho ensayo constituye evidencia indirecta dado que la población de la pregunta PICO (i. e. pacientes con CCRcc avanzado que habían recibido dos líneas de terapia anti-angiogénica previa) está representada sólo por el 28 % de los pacientes incluidos en el estudio; mientras que el comparador, everolimus, no corresponde al comparador de la pregunta PICO (i. e. MTSP). Dichos resultados corresponden a un análisis interino con el 70 % de madurez de la data de mortalidad. Según el Dictamen Preliminar N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, en la población total del ensayo CheckMate 025, luego de hacer la corrección por sobrestimación en desenlaces truncados, no se evidencio una diferencia estadísticamente significativa en SG entre nivolumab y everolimus. Asimismo, el análisis exploratorio del subgrupo de interés del presente dictamen preliminar tampoco mostró diferencias estadísticamente significativas entre nivolumab y everolimus en la sobrevida global. Si bien no se reportaron los resultados de calidad de vida y de eventos adversos en la población de interés, en la población total del estudio no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la calidad de vida, ni diferencias estadísticamente significativas en las tasas de EA serios, EA totales y descontinuación de tratamiento debido a EA. Para asumir una comparación indirecta entre nivolumab y la MTSP, el Equipo Técnico del IETSI tuvo en cuenta los resultados generales del estudio CheckMate 025 (nivolumab en comparación con everolimus) y el estudio RECORD-1 (everolimus en comparación con la MTSP), utilizando everolimus como comparador en común. Ambos estudios fueron evaluados previamente en el Dictamen Preliminar N° 004-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 (ECA RECORD-1) y el Dictamen Preliminar N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 (ECA CheckMate 025), y tuvieron similares criterios de selección de la muestra, y similares proporciones de pacientes que calzan de manera exacta a la población de interés del presente dictamen preliminar. Así, se tiene que en el ECA RECORD-1 no se observaron diferencias entre everolimus y la MTSP en la SG y la calidad de vida, pero everolimus se asoció con una mayor tasa de descontinuación del tratamiento debido a EA, en la población total del estudio. Por otro lado, en el ECA CheckMate 025, no se observaron diferencias entre nivolumab y everolimus en la SG, calidad de vida y los EA, en la población total del estudio. Debido al similar perfil de seguridad de ambos medicamentos en observado en dicho ensayo, se podría esperar que nivolumab, al igual que everolimus frente a MTSP, también presente una mayor tasa de discontinuación por eventos adversos que MTSP. Así, con la evidencia disponible en la actualidad no es posible determinar un balance riesgo beneficio favorable para nivolumab, en comparación con la MTSP, en nuestra población de interés. Esto debido a no se ha podido demostrar que nivolumab ofrezca un beneficio en desenlaces clínicamente relevantes como la SG y la calidad de vida en la población de la pregunta PICO. Además, no se ha demostrado que nivolumab presente un mejor perfil de seguridad que la MTSP. Estos hallazgos impiden que una recomendación a favor del uso de nivolumab pueda ser respaldada técnicamente. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de los pacientes con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento con terapia anti-angiogénica.

Eficacia y seguridad de osimertinib para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y progresión a una línea de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa del EGFR, positivos para la mutación T790M / Efficacy and safety of osimertinib for adult patients with unresectable locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation and progression to one line of EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy, positive for the T790M mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de osimertinib en comparación con quimioterapia sistémica basada en platino (QT-P) en doblete para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés Epidermal Growth Factor Receptor) y progresión a primera línea de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) del EGFR (TKI-EGFR), positivos para la mutación T790M. El cáncer de pulmón (CP) es una de las neoplasias con mayor mortalidad, con una sobrevida global (SG) entre 10 a 12 meses para los estadios avanzados (localmente avanzado o metastásico). El subtipo de células no pequeñas (CPCNP) representa el 83 % de todas las neoplasias malignas del pulmón, y la mayoría de los pacientes con este subtipo presentan la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (mEGFR). El tratamiento de primera línea para los pacientes con CPCNP avanzado con la mEGFR incluye a un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) específico para esta mutación (TKI-EGFR), tal como erlotinib, el cual actualmente está incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME) para el sector salud. No obstante, una proporción importante de pacientes que progresan a la primera línea de tratamiento con TKI-EGFR presentan además la mutación T790M. Para estos pacientes, en noviembre del 2015 y febrero del 2016, la Food and Drug Administration (FDA) y la Europeran Medicines Agency (EMA), respectivamente, autorizaron la comercialización de osimertinib. Este es un TKI-EGFR que se une de forma irreversible, a concentraciones muy bajas, a ciertas mEGFR, tales como T790M, L858R y delecciones del exón 19. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con quimioterapia basada en platino (QT-P) en doblete para los pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR (erlotinib). Entre los esquemas de QT-P en doblete disponibles se tiene a la combinación de un agente quimioterápico (docetaxel, gemcitabina, paclitaxel o pemetrexed) con un platino (cisplatino o carboplatino). Como alternativa terapéutica, los especialistas han sugerido el uso de osimertinib, sustentado en que este tendría un mejor perfil de seguridad y eficacia que la QT-P en doblete. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del osimertinib, comparado con QT-P en doblete, en pacientes con CPCNP con progresión a TKI con mEGFR T790M. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú y (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology, American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que ayuden a responder la pregunta PICO, con el fin de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de osimertinib, comparado con QT-P, como tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR y progresión a una línea de tratamiento con TKI-EGFR, positivos para la mutación T790M. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: En general, las recomendaciones a favor de osimertinib por parte de las GPC, las ETS, y los médicos especialistas en oncología de EsSalud en nuestra población de interés están basadas principalmente en ganancias respecto a desenlaces intermedios, como la SLP y la TRO, los cuales no han demostrado ser predictores de desenlaces clínicos como SG y calidad de vida en los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. Todas las GPC y las ETS (a excepción de NICE) basaron sus recomendaciones, respecto a osimertinib, en torno a los resultados del ECA AURA3, el cual se incluyó como evidencia directa para el presente dictamen. La evidencia procedente del ECA AURA3 no muestra un beneficio con osimertinib en comparación con QT-P, con respecto a desenlaces clínicamente relevantes como la calidad de vida o la SG. Esto debido a que en el ECA AURA3 no se reportaron los resultados de SG y las escalas de calidad de vida no muestran diferencias de relevancia clínica entre los tratamientos. En cuanto a los EA, los resultados del ECA AURA3 no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las tasas de EA totales, EA serios, descontinuación del tratamiento por EA, EA fatales y mortalidad. Si bien se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de EA de grado 3 o mayor, la diferencia estuvo básicamente dada por aquellos de grado 3 que para QT-P son de tipo hematológico, esperables y con manejo clínico de amplio manejo de los especialistas, y además no fue posible correlacionar dicho beneficio con los desenlaces de calidad de vida. En ese sentido, la evidencia revisada en el presente dictamen genera incertidumbre en relación al balance riesgo beneficio entre osimertinib y QT-P en doblete en los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR, positivos para la mutación del gen T790M. Por lo tanto, no existen argumentos técnicos para favorecer el uso de osimertinib sobre el uso de la QT-P en doblete en la población de la pregunta PICO, considerando que la evidencia al momento disponible ha mostrado una amplia incertidumbre respecto a qué beneficio clínico neto se puede esperar razonablemente con su uso por encima de lo que se espera con QT-P. Ante dicha incertidumbre respecto a que ganancia clínica neta se puede esperar de osimertinib frente a QT-P es que toma importancia la gran diferencia de costo entre ambas alternativas que lleva a ser el primero tiene un costo anual por paciente aproximadamente 75 veces mayor (costo anual de S/ 345,976.80 por paciente) en comparación con la QT-P disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud (costo de S/ 4,572.00 por un esquema anual de pemetrexed en combinación con cisplatino). Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de osimertinib para el manejo de los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR, positivos para la mutación del gen T790M.

Eficacia y seguridad de regorafenib en pacientes con hepatocarcinoma avanzado, con progresión de enfermedad a sorafenib / Efficacy and safety of regorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma, with disease progression to sorafenib

INTRODUCCIÓN: Los aspectos generales del hepatocarcinoma (HC) se detallan a profundidad en los Dictámenes Preliminares de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 003-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016, y N° 043-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019. En breve, el HC es la principal forma de cáncer hepático primario a nivel mundial. En sus estadios avanzados, sólo sorafenib ha demostrado prolongar la sobrevida global (SG) de este grupo de pacientes, por lo que es el único tratamiento sistémico de primera línea aprobado para esta condición. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sorafenib como tratamiento sistémico de primera línea de los pacientes con HC avanzado. Luego de progresión a sorafenib, se ofrece la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). Así, los especialistas solicitaron la evaluación de uso de regorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa, bajo la hipótesis de que ofrecería beneficio adicional a la MTSP, en el tratamiento de los pacientes con HC avanzado que progresan a sorafenib. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Regorafenib Regorafenib: (BAY 73-4506) es un medicamento antitumoral oral que bloquea la angiogénesis y la proliferación celular tumoral. Es decir, regorafenib es un inhibidor de la tirosina quinasa del tipo multiquinasa, el cual tiene como mecanismo de acción el bloqueo de forma potente de múltiples proteinoquinasas tales como las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR 1-3, PDGFR-b), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF), la metástasis ((VEGFR3, PDGFR, FGFR) y la inmunidad tumoral (CSF1R)(Ravi & Singal, 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de regorafenib, comparado con la MTSP, para el tratamiento de pacientes con HC avanzado, con progresión a sorafenib. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library, LILACS, en el metabuscador de medicina basada en evidencia TRIPDATABASE y en el sitio web www.clinicaltrials.gov. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de regorafenib como tratamiento de pacientes con HC avanzado, con progresión a sorafenib; comparado con la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA, ECA fase III). CONCLUSIONES: Luego de que las tres ETS de la NICE, la CADTH, y la SMC indicaran que regorafenib, en comparación con la MTSP, no era costo-efectivo en sus respectivos sistemas sanitarios, los miembros de los paneles de la NICE y de la SMC lo aprobaron para la población de la PICO luego de acuerdos comerciales con la empresa que elabora regorafenib (Bayer) y luego de evaluarlo bajo el proceso de tratamiento para el final de la vida, lo que mejoró los análisis económicos. Los miembros del panel de la CADTH no aprobaron el uso de regorafenib para los pacientes de la pregunta PICO, sino hasta que la empresa mejore los análisis de costo-efectividad. Todas las GPC y la ETS basaron sus recomendaciones respecto a regorafenib en el ECA pivotal de fase III RESORCE, un estudio de doble ciego, multicéntrico, publicado por Bruix et al. (2017a), que fue incluido como evidencia directa para el presente dictamen. Dicha publicación mostró que, luego de una mediana de seguimiento de 7.0 meses, el uso de regorafenib, en comparación con el placebo, aumentó la SG en 2.8 meses, y redujo el riesgo relativo de muerte en un 15%, con resultados estadísticamente significativos, en una población que calza de manera exacta a la población de la pregunta PICO. Asimismo, se reportó una similar frecuencia de EA serios, EA de grado 4, EA fatales y descontinuación del tratamiento por EA entre los grupos de tratamiento. Lo que hace indicar que el uso de regorafenib tendría un perfil de seguridad tolerable en la población de la pregunta PICO. Si bien existen una serie de limitaciones en el análisis de los desenlaces eficacia del ECA RESORCE, tales como la posible pérdida del doble ciego al presentarse EA específicos para el grupo regorafenib, así como la introducción de riesgo de sesgo de desgaste al encontrarse un mayor número de potenciales pérdidas en el grupo regorafenib, respecto al grupo placebo. No obstante, se tienen algunas ventajas en dichos análisis, dado que en el ECA RESORCE se prohibió el uso de otros tratamientos antitumorales y el uso de terapias subsecuentes luego de progresión, lo que reduce el riesgo de contaminación de los datos de eficacia. Por otro lado, se mantuvo un análisis por intención de tratar, lo que conserva la aleatorización y reduce los riesgos de sesgos de selección y desgaste. Asimismo, es importante considerar que según Savovic et al., 2012, la pérdida del doble ciego sobreestima los desenlaces subjetivos o blandos, como la calidad de vida, pero no sobreestima los desenlaces duros u objetivos, como la mortalidad. En ese sentido, se tiene que los resultados de SG, un desenlace duro y objetivo, son extrapolables para la población de la pregunta PICO del presente dictamen. Siendo que dichas diferencias se mantuvieron luego de un año de seguimiento de la publicación de Bruix et al. (2017a), en donde se observó que el uso de regorafenib mantuvo las diferencias estadísticamente favorables de 2.8 meses en la SG, comparado con el uso de placebo. Además, dichos resultados resultaron similares a los beneficios obtenidos en el ECA SHARP con el uso de sorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa que, al ser comparado con placebo como primera línea de tratamiento de los pacientes con HC avanzado, mostró una ganancia de 2.8 meses de SG, y una reducción de la tasa de sobrevida al año del 12 %. Es de notar que los resultados de calidad de vida no mostraron diferencias clínicamente relevantes entre los grupos de tratamiento. Considerando que, según la evidencia empírica disponible a la fecha, los estudios que pierden el doble ciego sobreestiman los resultados de los desenlaces subjetivos, tales como la calidad de vida. En consecuencia, no se puede determinar algún beneficio respecto a la calidad de vida con regorafenib, respecto al placebo, en la población de la pregunta PICO. En consecuencia, se tiene un balance riesgo beneficio favorable para regorafenib, respecto a la MTSP, en la población de la pregunta PICO. Esto debido a que regorafenib ha mostrado ser superior a la alternativa terapéutica disponible en la institución para este tipo de pacientes (i. e. MTSP), en términos de una mejor SG, con un perfil de seguridad tolerable. Se desconoce si dichos beneficios ofrecidos con regorafenib son costo-efectivos para una institución de salud pública como es EsSalud. Debido a lo mencionado, se opta por aprobar su uso en la institución durante un año, y se recomienda realizar estudios económicos fármaco económicos para determinar si la aprobación de una tecnología de alto costo, como regorafenib, tendría un impacto en la sostenibilidad financiera de EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de regorafenib para el manejo de pacientes adultos con hepatocarcinoma avanzado con progresión a sorafenib, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de ramucirumab más paclitaxel em pacientes con cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterápia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino / Efficacy and safety of ramucirumab plus paclitaxel in patients with gastric cancer or metastatic or locally advanced unresectable esophagogastric union, with progression of the disease after first-line chemotherapy with fluoropyrimidines and platinum salts

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del ramucirumab más paclitaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico o de la unión esófagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino. El cáncer gástrico es uno de los cánceres más frecuentes a nivel mundial. En el año 2012, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó para Perú una incidencia de cáncer gástrico de 16,59 x 100,000 personas/año, con una prevalencia de 34,34 x 100,000 personas y una mortalidad de 13,06 x 100,000 personas/año. Además, en el 2015, el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú reportó al cáncer gástrico como el tercer cáncer más frecuente en atención. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Ramucirumab (Cymraza, fabricado por Eli Lilly and Company) es un anticuerpo monoclonal recombinante que actúa contra el receptor VEGFR2 (Spratlin et al., 2010). Dicha unión evita que los ligandos VEGF-A, VEGF-C y VEGF-D desencadenen cascadas de proliferación y migración de células endoteliales reduciendo la vascularización y crecimiento tumoral. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de ramucirumab en combinación con paclitaxel como tratamiento de segunda línea para pacientes adultos con cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino. Esta búsqueda incluyó los siguientes metabuscadores y bases de datos: Medline/Pubmed, Traslating Research into Practice (TRIP Database), Cochrane Library, LILACS/Biblioteca Virtual de Salud, Center for Reviews and Dissemination Database (CRD Database), Ovid. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ramucirumab más paclitaxel como tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). no existe evidencia fuerte en beneficios en la calidad de vida, ya que de los 15 dominios evaluados en el Cuestionario de la Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30, por sus siglas en inglés), sólo tres resultaron tener una diferencia estadísticamente significativa al tratamiento con ramucirumab más paclitaxel: las náuseas y vómitos, en el rol emocional y en las diarreas. Donde, el rol emocional y la aparición de náuseas y vómitos tienden a prolongar su aparición en los pacientes tratados con ramucirumab más paclitaxel, mientras que las diarreas tienden a presentarse antes. Asimismo, es de notar que los intervalos de confianza son bastantes cercanos al valor nulo de asociación (valor 1). Además, el decidir hacer un análisis de tiempo a evento es controversial en desenlaces como calidad de vida, debido a que los síntomas cambian en el tiempo, con lo cual estos podrían merecer un análisis de medidas repetidas. Más aun, la elección del modelo de Cox utilizado para estimar el HR de las curvas de tempo de deterioro según estado de performance no es el adecuado debido a que no se cumple con el supuesto de hazard proporcional (según lo observado en el gráfico de Kaplan-Meier). Por otro lado, a pesar de que no se han reportado valores de significancia estadística en la comparación de eventos entre grupos se observa una mayor frecuencia de eventos adversos de grado de severidad de 3 a más en el grupo de ramucirumab más paclitaxel. Por último, en la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud disponen de varias alternativas de tratamiento de segunda línea como paclitaxel, docetaxel, e irinotecán; las cuales al igual que la tecnología evaluada son recomendadas por las guías de práctica clínica internacionales para el manejo de pacientes com cáncer gástrico avanzado o de la unión esofagogástrica con la misma fuerza de recomendación. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de ramucirumab más paclitaxel para el manejo de pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino.