Beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica / Beta-agalsidase for the treatment of classical Fabry disease

INTRODUÇÃO: Doença de Fabry (DF) se caracteriza por uma condição congênita ligada ao cromossomo X, a qual ocorre devido à uma deficiência na enzima alfa-galactosidase A (α-GalA), que resulta no acúmulo lisossômico de globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3) em uma ampla variedade de células, levando a manifestações clínicas multissistêmicas da doença. A DF é um distúrbio metabólico ultrarraro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. Devido a um amplo espectro de apresentação clínica, a DF é classificada em dois fenótipos principais: a) fenótipo clássico, mais grave, com sintomas ocorrendo nas primeiras décadas de vida; b) fenótipo não clássico, com não clássico, tipicamente presentes entre a terceira a sétima década de vida. A ocorrência de insuficiência e falência renal, além das complicações cardiovasculares e acidente vascular cerebral nos pacientes afetados pela DF resultam em impactos significativos na qualidade de vida do paciente, principalmente para aqueles não tratados, que chegam a ter uma redução na expectativa de vida de até 20 anos. Sendo assim, como ocorre com as demais doenças de depósito lisossômico, a terapia de reposição enzimática (TRE) apresenta-se como alternativa de tratamento específico para os pacientes com DF, pois a TRE apresenta um potencial benefício na redução de danos nos tecid

Efgartigimod alfa (Vyvgart®) en adultos con miastenia gravis generalizada / Efgartigimod alfa (Vyvgart®) in adults with myasthenia generalized gravis

INTRODUCCIÓN: La miastenia gravis es un trastorno neuromuscular autoinmune caracterizada por una debilidad motora fluctuante que afecta a los músculos oculares, bulbares, de las extremidades y/o respiratorios.1 La debilidad se debe a un ataque inmunológico mediado por anticuerpos dirigido a proteínas de la membrana post-sináptica de la unión neuromuscular, como los receptores de acetilcolina o proteínas asociadas a receptores. La miastenia gravis generalizada es trastorno crónico y de baja incidencia que se manifiesta predominantemente por debilidad generalizada del músculo esquelético y debilidad inducida por el ejercicio. 1,2 Entre el 80 y 90 % de las personas con miastenia gravis tienen autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR) detectables en el suero, y se cree que estos anticuerpos desempeñan un papel central en el mecanismo patogénico de la enfermedad.1 A nivel celular, los anticuerpos AChR causan disfunción en la unión neuromuscular al bloquear la unión de ACh al AChR, entrecruzar e internalizar los AChR y activar la destrucción de AChR mediada por el complemento. Se cree que existe una asociación entre la presencia de anticuerpo AChR y la gravedad de los síntomas clínicos de la miastenia gravis, sin embargo, su correlación todavía no está demostrada. TECNOLOGÍA: Efgartigimod alfa (Vyvgart®) es una molécula de fragmento Fc de anticuerpo IgG diseñada para promover la degradación de autoanticuerpos IgG.3 Se administra por via intravenosa a una dosis de 10 mg/kg administrados durante una hora una vez a la semana durante 4 semanas. En personas que pesan 120 kg o más, la dosis recomendada es de 1.200 mg (3 viales). En la actualidad la administración subcutánea del fármaco se encuentra en estudio. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de efgartigimod alfa (Vyvgart®) en adultos con miastenia gravis generalizada. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 11 de noviembre de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: efgartigimod alfa [Supplementary Concept] OR efgartigimod alfa [tiab] OR Vyvgart[tiab]. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada, como tampoco es mencionada en el Consenso Internacional para el manejo de la Miastenia Gravis publicado en 2021.14 El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, sus siglas del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Undo y la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) recientemente han comenzado a evaluar la tecnología en la indicación evaluada. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización por parte de los Estados Unidos y Europa de efgartigimod alfa como complemento a la terapia estándar para el tratamiento de adultos con miastenia gravis generalizada que tienen anticuerpos AChR positivos, se basa en un único ensayo clínico aleatorizado de fase III frente a placebo. No se hallaron estudios que comparen efgartigimod alfa frente a otras alternativas farmacológicas disponibles para la enfermedad, como tampoco frente a otros biológicos no disponibles en Argentina. El estudio identificado demostró que los adultos con miastenia gravis generalizada que tienen anticuerpos AChR positivos y reciben un primer ciclo de tratamiento con efgartigimod alfa, en complemento a la terápia estándar, alcanzan mejorías clinicamente significativas para puntuaciones específicas de la patología frente a placebo al corto plazo. No se hallaron estudios publicados que reporten sobre si estos beneficios se mantienen en el tiempo, sin embargo, existe un estudio en curso sin datos publicados aún que podría responder esta pregunta. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas ni evaluaciones económicas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. Según los precios de adquisición relevados, el costo de un ciclo con el fármaco sería de aproximadamente USD 51.201, 28 (ARS 17.915.328 noviembre/23).

Droxidopa (Northera®) en hipotensión ortostática neurogénica por enfermedad de Parkinson / Droxidopa (Northera®) in orthostatic hypotension neurogenic due to Parkinson's disease

INTRODUCCIÓN: La hipotensión ortostática (HO) es definida como una reducción de la presión arterial sistólica de al menos 20 mmHg o una reducción de la presión arterial diastólica de al menos 10 mmHg, generalmente dentro de los primeros tres minutos después de estar de pie o de inclinar la cabeza hacia arriba sobre una mesa inclinada.1 Muchos trastornos pueden causar HO, siendo los principales mecanismos la disfunción barorrefleja, la depleción grave de volumen y los eventos adversos de los medicamentos. La HO se define como sintomática cuando la persona experimenta mareos, aturdimiento, síncope, dolor muscular en el cuello y los hombros e incluso angina al pararse.2. La OH neurogénica ocurre por disfunción barorrefleja y las neuronas simpáticas posganglionares no liberan noradrenalina de forma adecuada. La presión arterial cae progresivamente después de estar de pie porque la acumulación gravitacional de sangre en las piernas no puede compensarse mediante vasoconstricción simpática. La liberación subnormal de norepinefrina produce vasoconstricción alterada y volumen vascular intratorácico reducido, los cuales contribuyen a la hipotensión ortostática. La disfunción autonómica, incluida la disfunción barorrefleja que causa HO neurogénica, es una característica clínica común de las sinucleinopatías, que se caracterizan patológicamente por inclusiones neuronales citoplasmáticas (cuerpos de Lewy) o gliales que contienen alfasinucleína que se encuentran en el cerebro y los nervios autónomos periféricos de las personas con enfermedad de Parkinson. La prevalencia de HO neurogénica aumenta con la edad y la duración de la enfermedad, estando presente entre el 20 y el 60 % de las personas con esta enfermedad. TECNOLOGÍA: La droxidopa, un análogo de aminoácido sintético que se metaboliza a norepinefrina y puede aumentar la presión arterial al causar vasoconstricción de las arterias y venas periféricas. Se han observado aumentos menores y temporales en los niveles plasmáticos de norepinefrina después de la administración de droxidopa. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de droxidopa (Northera®) en hipotensión ortostática neurogénica por enfermedad de Parkinson. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA: Hauser y cols. publicaron en 2028 un análisis integrado de los estudios disponibles sobre droxidopa frente a placebo para el tratamiento de la HO neurogénica en adultos con enfermedad de Parkinson. 7 El análisis incluyó tres ensayos clínicos de fase III multicéntricos (NOH301, NOH302 y NOH306B) que evaluaron droxidopa en personas con HO neurogénica sintomática por enfermedad de Parkinson y otras causas. 8­10 Estos ensayos inicialmente aleatorizaron un total de 332 personas con enfermedad de Parkinson (droxidopa [n=171] o placebo [n=162]), sin embargo, 25 personas (n=21 para droxidopa y n=5 para placebo) interrumpieron el tratamiento antes de las primeras mediciones de resultados y no se incluyeron en los análisis de eficacia. RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones para Argentina o Latinoamérica sobre la tecnología en la indicación evaluada. La Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento en 2019 menciona, entre otros medicamentos, que la droxidopa es posiblemente una opción de tratamiento para la HO neurogénica. 15 Las fundaciones de Parkinson para Estados Unidos y Canadá no la mencionan. El medicamento no ha sido evaluado, y por lo tanto no es cubierto, por la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) y el Plan de Beneficios Farmacéuticos (PBS, su sigla del inglés Pharmaceutical Benefits Scheme) de Australia. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización por parte de los Estados Unidos de droxidopa (Northera®) en adultos con hipotensión ortostática neurogénica sintomática se basa en tres ensayos clínicos aleatorizados de fase III. Cabe señalar que la agencia estadounidense la ha autorizado en 2014, mientras que la Agencia Europea de Medicamentos aún no lo ha hecho. Estos estudios demostraron que en pocas personas con hipotensión ortostática moderada por enfermedad de Parkinson, la droxidopa frente a placebo podría mejorar al muy corto plazo algunas puntuaciones para la evaluación de los síntomas, y aumentar la presión arterial sistólica y diastólica. Sin embargo, existen dudas si estas mejoras son clínicamente importantes y las personas que recibieron el fármaco presentaron mayores tasas de eventos adversos que llevaron a su discontinuación. No se halló evidencia que evalúe la droxidopa frente a otros tratamientos farmacológicos disponibles para la población objetivo, como tampoco si estos beneficios se mantienen en el tiempo. No se hallaron evaluaciones económicas ni recomendaciones para Argentina y Latinoamérica. Instituciones de referencia relevadas en países de altos ingresos no la mencionan dentro de sus recomendaciones y tampoco dan cobertura. Según los precio de adquisición relevados para Estados Unidos, el costo mensual del tratamiento sería aproximadamente de ARS 655.707 a 3.920.353.

Patisirana no tratamento de pacientes diagnosticados com amiloidose hereditária relacionada à transtirretina (ATTRh) com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentem resposta inadequada ao tafamidis / Patisiran in the treatment of patients diagnosed with hereditary transthyretin-related amyloidosis (hATTR) with stage 2 polyneuropathy or who have an inadequate response to tafamidis

INTRODUÇÃo: Amiloidose hereditária relacionada a transtirretina é uma doença genética rara autossômica dominante, multissistêmica, progressiva e potencialmente fatal. Após o diagnóstico deve ser determinado o estágio da doença de acordo com a gravidade dos sintomas (Estágio 0 a III), sendo o estágio III o de maior gravidade. Estima-se que a ATTRh afete cerca de 50 mil pessoas no mundo todo. No Brasil, não há dados epidemiológicos publicados sobre sua prevalência. Porém, observou-se um aumento no número de casos de ATTRh registrados no país. Atualmente, o único medicamento disponibilizado pelo SUS para tratar ATTRh é o tafamidis meglumina, indicado para pacientes adultos sintomáticos em estágio inicial (estágio I) e não submetidos a transplante hepático por ATTRh. O transplante hepático deve ser realizado apenas no estágio I da doença, em razão de não ser uma medida terapêutica curativa das lesões, que surgem nos estágios mais avançados da ATTRh. PERGUNTA: O tratamento com patisirana é eficaz, efetivo e seguro para pacientes diagnosticados com amiloidose ATTRh com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentam resposta inadequada ao tafamidis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Os estudos selecionados demonstram a eficácia do patisirana na redução da progressão neuropática da doença, evidenciada pela diminuição da pontuação na escala mNIS+7 após uso

Belzutifan (WeliregTM) en tumores neuroendocrinos asociados a la enfermedad de von Hippel-Lindau / Belzutifan (WeliregTM) in neuroendocrine tumors associated with von Hippel-Lindau disease

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan de las células de la cresta por lo que pueden presentarse en múltiples localizaciones del organismo, aunque la mayoría aparecen en el eje gastroenteropancreático (TNE-GEP). Su comportamiento clínico es muy variable: pueden ser hormonalmente activos o no funcionantes y pueden comportarse con un crecimiento muy lento o altamente agresivo. La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo. Debido a que la mayoría de los TNE (aproximadamente el 80%) expresan una alta densidad de receptores de somatostatina en aquellos pacientes con tumores inoperables o enfermedad metastásica, los análogos de somatostatina (como el octreotide o el lanreotide) se consideran la primera línea de tratamiento, al igual que los análogos radiomarcados. TECNOLOGÍA: Belzutifan es un inhibidor del HIF-2α, donde al bloquear la posibilidad de interacción con otros factores provoca una reducción de la transcripción y expresión de los genes que estarían implicados en la proliferación tumoral. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de belzutifan en tumores en tumores neuroendocrinos asociados con la enfermedad de Von Hippel-Lindau. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA: Jonasch y col. publicaron en el año 2021 los resultados de un ensayo clínico abierto y no aleatorizado con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad belzutifan en pacientes con diagnóstico de carcinoma renal asociados a la enfermedad de VHL (estudio de fase 2 denominado 004; NCT03401788). Para su enrolamiento los pacientes requerían poseer la confirmación molecular en línea germinal del VHL. Los pacientes enrolados podían tener otros tumores asociados a la enfermedad de VHL, incluidos hemangioblastomas del sistema nervioso central y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreaticos. Fueron excluidos aquellos pacientes con enfermedad metastásica o con requerimiento de cirugía inmediata. RECOMENDACIONES: Las guías de la Red Nacional de Centros para el Tratamiento Integral del cáncer de los Estados Unidos (NCCN, su sigla del inglés National Comprehensive Cáncer Network) recomienda considerar el uso de belzutifan para tumores neuroendocrinos resecables solo en el contexto de pacientes con mutaciones en la línea germinal del gen VHL demostrada. Los datos sobre su uso para tumores grandes, localmente avanzados considerados irresecables o con enfermedad a distancia son extremadamente limitados. La valoración del beneficio clínico según la escala de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, su sigla del inglés European Society for Medical Oncology) fue de 3 puntos sobre 5. No clasificando como una magnitud sustancial del beneficio clínico en el ámbito no curativo. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica no menciona su utilización dentro de sus recomendaciones en oncología. La guía de recomendaciones elaborada por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y Endocrinos (GETNE) no menciona la utilización el uso de belzutifan para tumores neuroendocrinos. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) se encuentra evaluándo su utilización para el tratamiento de tumores asociados con la enfermedad de VHL. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de belzutifan en pacientes con enfermedad de von Hippel-Lindau y diagnóstico de tumores neuroendocrinos se basa en un análisis de subgrupo reportado en un único ensayo clínico no aleatorizado con escaso número de pacientes. En este estudio pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas localizados y que no requieren a tratamiento quirúrgico inmediato recibieron belzutifan. El impacto en la sobrevida global de los pacientes y el periodo libre de progresión, como también el potencial beneficio en la calidad de vida de los pacientes no fueron reportados. El estudio reportó que aquellos pacientes que lo utilizaron reportaron tasas de respuesta al 90%. La seguridad y eficacia frente a otras opciones terapéuticas actualmente disponibles y recomendadas para el tratamiento no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios comparativos. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica no lo menciona dentro de las opciones actuales de tratamiento. Una guía de recomendaciones de los Estados Unidos lo mencionan como una opción terapéutica a considerar, solo en estadios localizados. Utilizando precios de referencia internacionales el costo de adquisición para un mes de tratamiento fue estimado en aproximadamente 10,4 millones de ARS.

Lecanemab (Leqembi™) en enfermedad de Alzheimer / Lecanemab (Leqembi™) in Alzheimer's disease

INTRODUCCIÓN: La demencia es un término general para un conjunto de síntomas causados por trastornos que afectan el cerebro y tienen un impacto en la memoria, el pensamiento, el comportamiento y las emociones.1 La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y es una enfermedad cerebral degenerativa mortal caracterizada por la pérdida progresiva de habilidades cognitivas como la memoria, el lenguaje, la navegación y la resolución de problemas, y la función física. Los cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer son la aparición de placas difusas y neuríticas, marcadas por depósito extracelular de Aß y ovillos neurofibrilares, compuestos por la acumulación intracelular de proteína tau hiperfosforilada (p-tau), que se supone que conducen al daño y, finalmente, a la muerte de las neuronas. TECNOLOGÍA: Lecanemab (Leqembi™, Lecanemab-irmb) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina gamma 1 (IgG1) humanizado dirigido contra formas solubles e insolubles agregadas de Aß. 10 La acumulación de placas de Aß en el cerebro es una característica fisiopatológica definitoria de la enfermedad de Alzheimer, donde la utilización de este fármaco reduciría las placas de Aß. ¬¬¬¬¬¬ OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de lecanemab (Leqembi™) en enfermedad de Alzheimer. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones para Argentina y la región. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido actualmente está desarrollando su evaluación sobre la tecnología en la indicación mencionada. 20 El panel de expertos del ICER de los Estados Unidos destacó la incertidumbre sobre los beneficios clínicos reales de la tecnología y su valor comparativo respecto a otros tratamiento, y recomendó a aquellos que decidan financiaciar el fármaco diseñar una política clara de precios, acceso e investigación futura. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización acelerada por parte de los Estados Unidos de lecanemab para el tratamiento de personas con enfermedad de Alzheimer, con deterioro cognitivo leve o en la etapa de demencia leve de la enfermedad, se basa en un solo ensayo clínico aleatorizado de fase III. Este estudio mostró que su utilización, comparado con el uso de placebo, podría mejorar al mediano plazo algunas puntuaciones para la estadificación de la demencia y la disminuir las placas de Aß. No se halló evidencia sobre el real beneficio clínico que implicarían estas mejoras y si éstas se mantienen al largo plazo, como tampoco de beneficios sobre otros desenlaces clínicos relevantes para la patología. El tratamiento presentó reacciones adversas sustancialmente mayores respecto a placebo, relacionadas a la infusión y a anomalías en las imágenes por el amiloide con desenlaces serios en personas homocigotas para el alelo APOE ε4. Es importante señalar que las personas incluidas en el estudios de fase III debían tener de 50 a 90 años de edad, diagnóstico deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer con probabilidad intermedia (cumplir con los criterios clínicos básicos del NIA-AA; tener una CDR de 0,5 y una puntuación de CDR Memory Box de 0,5 o más al inicio del estudio; e informar un historial de disminución de la memoria subjetiva con inicio gradual y progresión lenta durante el último año antes de la selección) y demencia leve de la enfermedad de Alzheimer (cumplir con los criterios clínicos básicos de NIA-AA para la demencia probable de la enfermedad de Alzheimer; y tener una puntuación de CDR global de 0,5 a 1,0 y una puntuación de cuadro de memoria de CDR de 0,5 o más al inicio del estudio). No se hallaron evaluaciones económicas y recomendaciones para Argentina y la región. A un a un precio de adquisición anual por persona tratada de USD 26.100 (ARS 7.438.500), un estudio de costo-efectividad determinó que financiar el tratamiento para los Estados Unidos resultaría en valores superiores a los umbrales usualmente utilizados por ese país; mientras que un estudio para 27 países europeos estimó que financiar el tratamiento supondría consumir más de la mitad de los gastos farmacéuticos anuales totales de la Unión Europea.

Inmunoglobulina humana para el tratamiento de pacientes pediátricos con encefalitis autoinmune, que no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis / Human immunoglobulin for the treatment of pediatric patients with autoimmune encephalitis, who do not improve with response to pulses of methylprednisolone and/or plasmapheresis

INTRODUCCIÓN: Este informe de ETS-R corta se realizó a solicitud del Seguro Integral de Salud; el cual motivó la formulación de la pregunta PICO conjuntamente con médicos y especialistas del Instituto Nacional del Niño de Breña, P: pacientes pediátricos con encefalitis autoinmune que no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis; I: IgIV más metilprednisolona; C: mejor terapia de soporte (continuar con pulsos de metilprednisolona); O: mejoría clínica, recaída, calidad de vida, numero de crisis convulsivas, tiempo de estancia hospitalaria, frecuencia de infecciones y eventos adversos. a. Cuadro clínico: La encefalitis autoinmune incluye un grupo heterogéneo de trastornos de tipo autoinmunitario en los que el sistema inmune reacciona frente a antígenos propios expresados en el sistema nervioso central. Los anticuerpos anti neuronales pueden estar dirigidos a la superficie celular (antígenos sinápticos en neuronas y glía) o a antígenos intracelulares. Los principales autoanticuerpos presenten en la encefalitis autoinmune son aquellos contra las moléculas NMDAR, GABAa, GABAb, AMPA, receptores de glicina, LGI1, CASPR2, GAD, entre otros. Las manifestaciones clínicas incluyen convulsiones, trastornos del movimiento, cambios de comportamiento y estado de ánimo, psicosis, deterioro cognitivo, disfunción autonómica y alteración del nivel de conciencia. La encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR es la más prevalente en la población pediátrica. Las opciones terapéuticas consideradas como primera línea incluyen a los corticoides, la inmunoglobulina humana intravenosa (IgIV) y/o la plasmaféresis. b. Tecnología sanitária: La IgIV es una solución estéril de inmunoglobulinas humanas concentradas derivadas de donantes sanos; más del 90% de la preparación de IgIV corresponde a la IgG siendo el componente principal requerido para el efecto terapéutico. El mecanismo de acción de la IgIV aún no está claro, pero se presume que tienen un efecto inmunomodulador y antinflamatorio. Los efectos secundarios graves incluyen meningitis aséptica, shock anafiláctico, trombosis, accidente cerebrovascular y deterioro de la función renal; y el 6 % de los pacientes reportan eventos adversos serios. Dado su potencial mecanismo de acción, la IgIV ha sido utilizada en indicaciones fuera de etiqueta, tales como la encefalitis autoinmune. Actualmente, la IgIV cuenta con la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de inmunodeficiencia humoral primaria (IgIV al 5 %) y/o para el tratamiento de púrpura trombocitopénica inmune crónica en pacientes de 15 años o más; o polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica en adultos (IgIV al 10 %). A pesar de no contar con indicación para el uso en encefalitis autoinmune, se ha reportado su uso en pacientes pediátricos con esta condición. La dosis de IgIV para el tratamiento de la encefalitis autoinmune se establece empíricamente en 2 mg/kg seguido de una dosis mensual de mantenimiento de 1 g/kg que se ajusta según la respuesta clínica del paciente; o en 0.4 g/kg/día durante 5 días con o sin esteroides. OBJETIVOS: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de la Inmunoglobulina Intravenosa (IgIV) para el tratamiento de encefalitis autoinmune en pacientes pediátricos que no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline/PubMed, The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA), revisiones sistemáticas (RS) de ECA, estudios observacionales comparativos, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando: AMSTAR 2 para revisiones sistemáticas, la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos, la escala Newcastle-Ottawa para estudios no aleatorizados incluyendo cohortes y estudios de casos y controles, y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática se identificaron 207 artículos de los cuales 11 pararon a revisión a texto completo. De estos 11 documentos solo uno (GPC) correspondió con la pregunta PICO de interés. No se identificaron ECA o estudios observacionales comparativos, evaluaciones económicas, ni ETS que respondieran a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: Se revisó la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de la IgIV más metilprednisolona en pacientes pediátricos con encefalopatía autoinmune no mejoran con respuesta a pulsos de metilprednisolona y/o plasmaféresis (población objetivo). Se identificó solo una GPC que brinda recomendaciones para la población objetivo basada únicamente en consenso de expertos. Esta guía recomienda tanto la intervención como el comparador (prolongar el uso de metilprednisolona). No se cuenta con evidencia procedente de estudios tipo ECA u observacionales comparativos que evalúen la eficacia y seguridad de IgIV más metilprednisolona en la población objetivo, incluso ni en el contexto de primera línea. No se disponen de ETS ni evaluaciones económicas que respondan a la pregunta PICO de la presente revisión. Se espera que los resultados de ensayos clínicos en curso puedan brindar nueva información que permita responder a la pregunta de la presente revisión.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Alfaolipudase para o tratamento de manifestações não-neurológicas da deficiência da esfingomielinase ácida (ASMD) / Technological horizon monitoring alert: Alfaolipudase for the treatment of non-neurological manifestations of deficiency acid sphingomyelinase (ASMD)

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A deficiência da esfingomielinase ácida ou ASMD (Acid Sphingo Myelinase Deficiency) é uma rara doença lisossômica de herança autossômica recessiva, que ocorre devido a mutações no gene SMPD1. Historicamente a ASMD é conhecida também pelo epônimo Doença de Niemann-Pick tipos A e B (NPD A e NPD B). Este nome se remete ao pediatra alemão Albert Niemann, que descreveu o primeiro paciente acometido pela doença (uma criança que foi a óbito aos 18 meses de idade) em 1914. Em 1927, Ludwig Pick revisou os relatos de bebês com distúrbios neurodegenerativos estabelecendo a doença descrita por Niemann como uma entidade clínica única. A atividade insuficiente da esfingomielinase ácida (ASM), uma enzima lisossômica, resulta no acúmulo anormal do substrato primário da esfingomielina e outros lipídios metabolicamente relacionados, em células do sistema monócitomacrófago e outros tipos de células, como hepatócitos. Esses substratos se acumulam ao longo do tempo em células e tecidos, levando ao comprometimento do funcionamento de múltiplos órgãos. O fenótipo clínico da ASMD é altamente variável em relação ao tipo e à gravidade do quadro clínico, estes aspectos são influenciados pelo tipo de mutação no SMPD1 e parecem refletir o nível de atividade residual da ASM. Os pacientes com ASMD foram categorizados historicamente como NPD A e NPD B com base na gravidade da doença e na presença ou não de sintomas neurológicos. Descrição da tecnologia: A alfaolipudase é uma esfingomielinase ácida humana recombinante expressa em células de ovário de hamster chinês (células CHO) [14]. É o primeiro tratamento primário aprovado para a ASMD no mundo. Internacionalmente o desenvolvedor do medicamento e detentor da patente é a Sanofi-Genzyme. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O registro do medicamento alfaolipudase foi pesquisado em diversas agências de medicamentos do mundo. E recebeu designação da droga órfã pelas agências European Medicines Agency (EMA), Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) e U. S. Food and Drug Administration (FDA). A detentora dos registros é a fabricante, Sanofy Genzyme. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa, realizada em 20 de fevereiro de 2023, objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso alfaolipudase para tratamento das manifestações não neurológicas da ASMD, no site ClinicalTrials.gov. A base de dados Cortellis foi consultada em 17 de fevereiro de 2023, pesquisando-se pelo termo "olipudase alfa. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Cochrane Library. Não houve restrição quanto ao idioma. Foram definidos os seguintes critérios de inclusão: ensaios clínicos a partir da fase 1b (excetuando-se possíveis dados de farmacocinética e farmacodinâmica destes), sendo considerados elegíveis os textos completos ou resumos de congressos ou seminários. Os critérios de exclusão foram: ensaios não-clínicos, estudos in vitro e em animais, estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc e do tipo pool analysis. Estudos identificados: A busca por estudos compreendendo a alfaolipudase para o tratamento da ASMD resultou na identificação de cinco ensaios clínicos. Resultados de eficácia e segurança: Diaz et al. [25] reportaram resultados de segurança do estudo NCT02292654 (fase 1/2), após 64 semanas de seguimento. Todos os pacientes apresentaram pelo menos um evento adverso (EA), sendo que 88% foram considerados leves. No estudo NCT02004704 (fase 2), Diaz et al. [26] identificaram que 99% de todos os eventos adversos desde a primeira dose até o mês 24 foram relatados como leves (89%) ou moderados (10%), sendo que os eventos adversos (EAs) mais comuns também foram pirexia, vômito, urticária e dor de cabeça. No ensaio de McGovern et al. (fase 1b) [27] não ocorreram mortes ou eventos adversos graves relacionados ao medicamento. Wasserstein et al. [28] também relataram resultados de segurança do estudo NCT02004691 (fase 2/3), no qual todos os pacientes apresentaram pelo menos 1 evento adverso, tendo sido os números semelhantes tanto no braço alfaolipudase quanto no placebo. Os eventos mais relatados foram cefaleia, nasofaringite, artralgia, infecção do trato respiratório superior e tosse. CONSIDERAÇÕES FINAIS: São poucos os ensaios clínicos existentes sobre o medicamento alfaolipudase que estão sendo analisados no presente relatório. Encontrou-se registro de 5 ensaios clínicos, porém destes dois de fase 1 (um deles fase 1a/b e outro apenas fase 1b), outro de fase 1/2, um de fase 2 e por fim, um de fase 2/3. Desses, apenas um (o de fase 2/3) dispunha de braço controle, sendo os demais de braço único (de tratamento ativo com alfaolipudase). As amostras dos estudos encontrados foram pequenas, variando de 5 a 36 pessoas. Convém, lembrar que se trata de uma doença genética rara, sendo assim, há obstáculos para se conseguir amostras grandes em estudos com estes tipos de patologias. Os desfechos selecionados para análise tentaram cobrir um amplo leque de aspectos dessa doença, que tem manifestações muito heterogêneas, no conjunto destacam-se: aspectos de segurança, biomarcadores de acúmulo de substrato enzimático, biópsia tecidual de órgão alvo (fígado), exames de imagem abdominais, pulmonares e cardíacos, exames de difusão pulmonar de gases e medidas de perfil lipídico. Em termos de segurança os efeitos adversos graves são raros e o medicamento é bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os resultados indicam melhora relevante nas medidas hepáticas e esplênicas, com redução da hepatoesplenomegalia. Os exames de imagem indicam melhora nos índices de transparência pulmonar e redução de escores que podem refletir fibrose pulmonar. A difusão de CO2, medida utilizada para avaliar a funcionalidade da interface pulmonar na troca gasosa, mostrou-se solidamente melhor em pacientes adultos e pediátricos, tendo melhorado em relação aos valores basais, o que se manteve ao longo do tempo de seguimento dos pacientes (estabilizando após melhora inicial ou seguindo numa curva de melhora). A função pulmonar melhorou do início até a semana 52 em 22% em comparação com 3% para placebo, de acordo com o estudo publicado por Wasserstein et al [29] em adultos com NPD tipo B. Melhorias na função pulmonar (em 33%) e reduções no volume do baço (em 49%) também foram mostradas em pacientes pediátricos (de 1 a 17 anos) com NPD tipo B. Como contraponto, porém, desfechos como tempo de sobrevida, mortalidade e aspectos consistentes de qualidade de vida, não foram avaliados. O tempo de seguimento mais longo relatado, nos artigos disponíveis, foi de 42 meses, o que não é desprezível, mas também pode ser insuficiente para refletir ganhos clínicos em termos de tempo de sobrevida ou mortalidade. Os resultados encontrados podem ser considerados favoráveis à tecnologia, de uma forma geral, não havendo desacordo entre os estudos encontrados, ainda que seja conveniente ressaltar, o quão reduzido foi o número de estudos localizados. Há consistência nos achados, no entanto, existem limitações metodológicas relevantes, como já apontado anteriormente. Há ainda, aspectos centrais, os quais limitam de forma significativa o potencial ganho com o uso da alfaolipudase, que são aspectos intrínsecos à tecnologia e à doença a qual ela se destina: a enzima recombinante não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, é ineficaz contra as manifestações do SNC dos pacientes com ASMD, tanto que o registro da tecnologia em questão é para as manifestações não neurológicas. As manifestações de SNC são o pilar central da chamada doença de Niemann-Pick do tipo A, cujo os acometidos apresentam um curso mais agressivo, com alta taxa de mortalidade precoce e expectativa média de vida de 3 anos. Esses pacientes não têm benefício com a TRE, assim como aqueles com Niemann-Pick do tipo B que possuírem quadro neurológico muito alterado. É importante compreender, portanto, que a tecnologia em questão não pode ser considerada uma terapia curativa para ASMD e a indicação para "necessidades não atendidas" persiste para esta doença, ainda que haja benefícios do tratamento analisado em morbidades associadas à doença. Por fim, mas não menos importante, o custo deve vir a ser um fator limitante para o acesso a este medicamento. As enzimas recombinantes são medicamentos de alto custo, o que limita a acessibilidade a este tipo de tratamento em qualquer país do mundo. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Conitec, conforme disposto Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

L-Ornitina L-Aspartato en el tratamiento de la encefalopatía hepática / L-Ornithine L-Aspartate in the treatment of hepatic encephalopathy

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD: La cirrosis es un trastorno crónico del hígado. Los pacientes con esta afección desarrollan por lo general encefalopatía hepática, una complicación que da lugar a un funcionamiento cerebral deficiente. Algunos pacientes con cirrosis desarrollan características clínicas obvias de una alteración en el funcionamiento cerebral, como dificultades con el habla, el equilibrio y el funcionamiento diario; se dice que presentan encefalopatía hepática evidente; los cambios pueden ser transitorios, recurrentes o pueden persistir durante períodos prolongados. Otros pacientes con cirrosis pueden no mostrar cambios obvios, aunque al realizarles pruebas se pueda encontrar que algunos aspectos clínicos de la función cerebral, como la atención y la capacidad para cumplir tareas complejas, presentan un deterioro; se dice que presentan encefalopatía hepática mínima. La razón por la que los pacientes desarrollan encefalopatía hepática es compleja, pero la acumulación en sangre de toxinas de los intestinos, en particular de un compuesto llamado amoníaco, desempeña una función clave. La L-ornitina L-aspartato reduce los niveles de amoníaco en sangre y, por lo tanto, puede tener efectos beneficiosos en los pacientes con encefalopatía hepática o ayudar a interrumpir su desarrollo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Pubmed: L-ornithine L-aspartate and/or, Dipeptides [adverse effects, *therapeutic use]; Hepatic Encephalopathy [*drug therapy, mortality, *prevention & control]; Liver Cirrhosis [*complications]; Quality of Life; Randomized Controlled Trials as Topic; Branched Chain Amino Acid Supplementation; Probiotics; Lactulose; Placebo; Lactitol; Antibiotic Therapy. Se filtró la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Meta-análisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Eficacia: L-Ornitina-L-Asparato (LOLA) ha sido utilizada como tratamiento para pacientes con hepatopatía crónica con riesgo de encefalopatía hepática. La evaluación de la eficacia de LOLA en esta población se ha basado en estudios clínicos controlados y aleatorizados. En general, la evidencia disponible sugiere que LOLA puede ser eficaz en la prevención y tratamiento de la encefalopatía hepática en pacientes con hepatopatía crónica. En varios estudios clínicos se ha observado que el uso de LOLA se asocia con una reducción significativa en la incidencia de la encefalopatía hepática y una mejora en la calidad de vida de los pacientes. Por ejemplo, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 2011 demostró que LOLA redujo significativamente la incidencia de encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis hepática avanzada. Otro estudio aleatorizado y controlado, publicado en 2015, encontró que el uso de LOLA se asoció con una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes con encefalopatía hepática. Sin embargo, es importante tener en cuenta que algunos estudios han reportado resultados contradictorios, y la evidencia global sobre la eficacia de LOLA es limitada y no concluyente. Además, la mayoría de los estudios han sido realizados en poblaciones específicas y pueden no ser generalizables a otras poblaciones. Seguridad: Según la revisión sistemática y metaanálisis analizados, se concluye que la L-Ornitina-L-Asparato es segura en la dosis recomendada para pacientes con cirrosis hepática y encefalopatía hepática. En los estudios revisados, no se reportaron efectos adversos graves asociados con el uso de LOrnitina-L-Asparato, y los efectos secundarios menores (como diarrea y náuseas) se presentaron en una proporción similar entre el grupo de tratamiento y el grupo de control. Además, otros estudios investigados compararon la seguridad de la L-Ornitina-L-Asparato con la lactulosa (un tratamiento convencional para la encefalopatía hepática) en pacientes con cirrosis hepática y encefalopatía hepática. Los resultados indicaron que la L-Ornitina-L-Asparato y la lactulosa fueron igualmente seguras, y que no hubo diferencias significativas en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre ambos tratamientos. Conveniencia: Las ventajas de utilizar las diferentes opciones terapéuticas dependen de la condición específica del paciente. Tanto la lactulosa como la rifaximina se administran por vía oral, sin embargo, en casos donde la vía oral está comprometida, las ampollas endovenosas de L-ornitina-L-aspartato se convierten en la opción más viable. Costo: Aunque el costo por tratamiento completo puede ser más alto que otras opciones terapéuticas, la eficacia y seguridad de L-Ornitina-L-Asparato lo convierten en una opción atractiva desde el punto de vista costo-efectividad. Además, si se logra prevenir la encefalopatía hepática, los costos a largo plazo para el tratamiento de esta condición serían mucho mayores. Además, considerando los beneficios que se han demostrado en cuanto a la eficacia y seguridad del tratamiento, especialmente en pacientes con encefalopatía hepática de grado leve a moderado, podemos concluir que el uso de L-Ornitina-L-Aspartato es una opción costo-efectiva para el tratamiento de estos pacientes en el contexto del Instituto Salvadoreño del Seguro Social. Es importante tener en cuenta que la evaluación de costo-efectividad no solo se basa en el costo del tratamiento, sino también en la eficacia y los beneficios que se obtienen a través de su uso. En este caso, se ha demostrado que el uso de L-Ornitina-L-Aspartato tiene un impacto positivo en la reducción de los síntomas de encefalopatía hepática y la calidad de vida de los pacientes, lo que puede justificar su uso en términos de costo-efectividad.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo 1 / Technological horizon monitoring: Nusinersen for Spinal Muscular Atrophy 5q type 1

OBJETIVO: Monitorar a implementação, utilização, custo do tratamento e impacto orçamentário do nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I no SUS. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO E IMPLEMENTAÇÃO: -Demanda de incorporação de origem externa, solicitada pela Biogen. -Incorporação em abril de 2019, condicionada à reavaliação em três anos após a implementação da tecnologia no SUS (Relatório de recomendação da Conitec nº 449 e Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 24, de 24 de abril de 2019). -Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas publicado pela Portaria Conjunta SCTIE/SAES/MS nº 15, de 22 de outubro de 2019. -Inclusão do procedimento no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.232, de 22 de outubro de 2019. -Primeiro registro de dispensação da tecnologia no SUS em dezembro de 2019. MÉTODO: Estudo de coorte aberta retrospectiva, realizado com dados de mundo real de dispensação nacionais, referentes ao período de dezembro de 2019 (início da dispensação do medicamento) a dezembro de 2022. Os dados de utilização foram extraídos da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (Sabeis), que é originado do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Os preços unitários dos medicamentos foram consultados na base do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Do primeiro registro, em dezembro de 2019, até dezembro de 2022 foram atendidos 306 usuários. Desses, 72% estavam ativos no tratamento no último ano observado. Na primeira dispensação, os indivíduos eram mais frequentemente do sexo masculino (55%), com menos de dois anos de idade (70%) e residiam na região nordeste (36%). PREÇO DE AQUISIÇÃO OBSERVADO: Foram identificados três registros de compras federais do nusinersena no período avaliado. A primeira aquisição com preço unitário de R$ 159 mil e a segunda e terceira por R$ 160 mil. CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO: Considerando o preço de aquisição observado e a posologia do medicamento, o custo esperado para o primeiro ano de tratamento, por usuário, foi R$ 960 mil, incluindo as doses de ataque (0, 14, 28 dias + intervalo de 30 dias) e as doses de manutenção (quadrimestrais). Já no segundo ano de tratamento, só com as doses de manutenção (quadrimestrais), o custo anual esperado, por usuário, foi R$ 480 mil. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: Estimou-se que o impacto orçamentário observado para o medicamento nusinersena para AME 5q tipo 1 no SUS foi de R$ 80,7 milhões no primeiro ano (12/2019 a 11/2020) para atender 132 usuários com 505 frascos-ampola, R$ 94,9 milhões no segundo ano (12/2020 a 11/2021) para atender 183 usuários com 593 frascos-ampola e R$ 101,8 milhões no terceiro ano (12/2021 a 11/2022) para atender 216 usuários com 636 frascos-ampola. Os valores observados foram inferiores aos estimados no relatório de recomendação, incluindo quantidade de usuários, de frascos-ampola e do preço do medicamento.(AU)

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Inebilizumabe para o tratamento da doença do espectro da neuromielite óptica / Technological horizon monitoring alert: Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A doença do espectro da neuromielite óptica (DENMO) é uma doença autoimune e inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central associada a episódios de neurite óptica (inflamação do nervo óptico), mielite transversa (inflamação na medula espinhal) e outras manifestações neurológicas que podem mimetizar a esclerose múltipla. Caracteriza-se por surtos (conhecidos também como ataques) que causam perda de visão e incapacidades graves que podem levar ao óbito. Durante as últimas duas décadas, o DENMO passou por avanços importantes, com o surgimento de novos marcadores e critérios diagnósticos, melhor reconhecimento das características clínicas, melhor prognóstico da doença e novas abordagens terapêuticas. Atualmente, o termo DENMO representa todas as apresentações da doença, de modo a incluir pacientes com presença de astrocipatia autoimune sorologicamente positiva para imunoglobulina G anti-aquaporina-4 (AQP4-IgG) com formas limitadas ou inaugurais de neuromielite óptica. Ademais, outras formas da DENMO, com ausência de AQP4-IgG, incluem doença inflamatória desmielinizante positiva para imunoglobulina G anti-glicoproteína da mielina do oligodendrócito (MOG-IgG) e doenças duplamente soronegativas4-6 . Antes denominado como neuromielite óptica (síndrome de Devic), era tratado como uma variante da esclerose múltipla, passando a ser considerado uma doença diferente com as mudanças de critérios diagnósticos. O DENMO é uma doença rara e reportada em todo o mundo em diferentes populações e grupos raciais. Seu diagnóstico diferencial e estudos de prevalência e incidência representam desafios ainda a serem enfrentados para o combate da doença. Afeta cerca de 0,5 - 4 casos por 100.000 indivíduos mundialmente e pode atingir 10/100.000 em certos grupos raciais. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O inebilizumabe (Uplizna®; VIB-055; MEDI-551; MT-0551; inebilizumabcdon) é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente ao CD19, um antígeno de superfície celular presente em células pré-B e B maduras, incluindo plasmablastos e algumas células plasmáticas. Após a ligação com a superfície celular dos linfócitos B, o inebilizumabe atua na citólise e fagocitose celular dependentes de anticorpos. Na maioria das pessoas com DENMO, as células B produzem anticorpos que atacam a imunoglobulina AQP4-IgG, uma proteína envolvida na função das células nervosas. Ao reduzir o número de células B, espera-se que o medicamento possa prevenir danos às células nervosas e reduzir os sintomas da doença. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O inebilizumabe (Uplizna®), da empresa Horizon Therapeutics Brasil Ltda., teve o pedido para o registro aprovado no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) em 19 de dezembro de 2022 para uso como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com DENMO que são sorologicamente positivos para AQP4-IgG. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca Os critérios de inclusão estabelecidos para a busca por evidência de estudos publicados ou não publicados foram: ensaios clínicos, randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o inebilizumabe tenha sido utilizado para o tratamento da DENMO. Foram excluídos estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc, análises combinadas (pooled analysis) e revisões sistemáticas com ou sem meta-análises. A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso inebilizumabe para tratamento da DENMO. Estudos identificados: A busca nas bases de dados de registro de ensaios clínicos por estudos clínicos com inebilizumabe para o tratamento de DENMO resultou na identificação de três ensaios clínicos: NCT0220077022 , JPRNjRCT205121001723 e NCT0554925824 . Trata-se de um ensaio clínico de fase 2/3, no qual o status encontra-se completo, além de um estudo de fase 2 e outro de fase 3 não completos, sem resultados publicados e com os status até a data da busca como recrutando e não-recrutando, respectivamente. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diferentes alternativas terapêuticas foram recentemente aprovadas para o tratamento do DENMO no mundo, incluindo o rituximabe, o tocilizumabe, o eculizumabe e o inebilizumabe. No Brasil, até o momento, a única alternativa terapêutica aprovada para o DENMO pela Anvisa é o inebilizumabe. O inebilizumabe é um anticorpo monoclonal aprovado para a redução de risco de surtos do DENMO e diminuição da incapacidade em adultos diagnosticados com DENMO com AQP4-IgG sorologicamente positivos. Um diferencial dessa terapia imunodepressora é o efeito de longo prazo, possibilitando intervalos de administração de seis meses na fase de manutenção. Por outro lado, os demais tratamentos devem ser administrados em períodos mais curtos e de modo mais frequente. Contudo, não há estudos comparativos entre as diferentes tecnologias disponíveis para o tratamento do DENMO. Foram identificados três ensaios clínicos, em andamento ou concluídos, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do inebilizumabe no tratamento de pacientes adultos ou pediátricos com DENMO. Apenas um estudo disponibilizou resultados até o momento avaliando o inebilizumabe comparado ao placebo. Esse ensaio recrutou 231 pacientes adultos, com acompanhamento por até quatro anos, sendo a maioria pacientes com DENMO predominante AQP4-IgG sorologicamente positivos. Foi verificada uma redução de surtos de DENMO, diminuição da piora da incapacidade relacionada à DENMO, redução da taxa de hospitalizações relacionadas à DENMO e um bom perfil de tolerabilidade e segurança do inebilizumabe frente ao placebo para a população AQP4-IgG sorologicamente positiva. Contudo, para a população AQP4-IgG sorologicamente negativa, os efeitos do inebilizumabe foram incertos. Atualmente o tratamento para DENMO visa prevenir surtos de DENMO e diminuir a incapacidade. E não há, até o momento, PCDT do Ministério da Saúde para essa doença. Mesmo com resultados promissores, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do inebilizumabe para o tratamento de pacientes com DENMO ainda são recentes e provindas de um único ensaio clínico randomizado, com resultados positivos restritos à população AQP4-IgG sorologicamente positiva. Até o momento, nenhuma agência de Avaliação de Tecnologias em Saúde internacional apresentou parecer sobre o uso do medicamento para esta indicação. Mesmo com resultados positivos, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do inebilizumabe para o tratamento de pacientes com DENMO ainda são recentes e provindas de um único ensaio clínico randomizado, com resultados positivos restritos à população AQP4-IgG sorologicamente positiva e sem comparação direta com outros tratamentos em desenvolvimento para a doença. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária a demanda para análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos para o tratamento de Esclerose Lateral Amiotrófica / Monitoring the technological horizon: Drugs for the treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis

CONDIÇÃO CLÍNICA: A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença que acomete os neurônios motores do sistema nervoso central, incluindo o tronco cerebral e a medula espinhal, causando, progressivamente, fraqueza e atrofia da musculatura esquelética. Os mecanismos patogenéticos da doença envolvem múltiplas alterações no microambiente do neurônio motor, incluindo o acúmulo de agregados de proteína, disfunção no processamento de RNA, estresse oxidativo, inflamação neural, apoptose, disfunções mitocondriais e fragmentação do complexo de Golg. Essas alterações podem ser causadas por diferentes fatores, que são divididos em: Genéticos: envolvidos principalmente nos casos hereditários de ELA, com mutações nos genes SOD1, TARDBP e FUS, C9orf72; Ambientais: exposição a chumbo, alumínio, fertilizantes, inseticidas, herbicidas e tabaco; Epigenéticos: metilação de DNA, edição de RNA e silenciamento pós-transcricional de RNA. TRATAMENTO: A ELA é uma doença para a qual não existe cura. O objetivo do tratamento é diminuir a velocidade de progressão da doença, melhorar da qualidade de vida (preservação de funcionalidade, diminuição da dor e manutenção da independência) e potencialmente aumentar a sobrevida livre de doença. Até o início da década de 1990, o riluzol era o único medicamento aprovado pelo United States Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com ELA. No Brasil, o riluzol é o único medicamento aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para o tratamento específico da ELA. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Foi realizada uma busca na base de registros de ensaios clínicos ClinicalTrials.gov no dia 28 de outubro de 2022. O termo empregado para a busca foi "Amyotrophic Lateral Sclerosis". Foram considerados como critérios de inclusão medicamentos em fase 2/3 ou 3 de pesquisa clínica para avaliação da eficácia e segurança no tratamento da ELA. Foi levado em conta que, apesar de ser uma doença rara, o volume de tecnologias em desenvolvimento para o tratamento da ELA é grande e, portanto, considerou-se mais pertinente abordar apenas aquelas em fase mais avançada da pesquisa. MEDICAMENTOS: Tecnologias aprovadas em agências regulatórias Taurursodiol + fenilbutirato de sódio. A associação de dose fixa composta por taurursodiol e fenilbutirato de sódio (Relyvrio) é um medicamento desenvolvido para reduzir a morte neuronal em pacientes com ELA, a partir de mitigação do estresse do retículo endoplasmático e da disfunção mitocondrial. O taurursodiol atua sobre receptores de membrana (TGR5, S1PR2 e α5ß1-integrina) envolvidos na atividade mitocondrial e responsáveis pela apoptose de células neurais. Já o fenilbutirato de sódio age como um inibidor da histona desacetilase, envolvida em mecanismos epigenéticos de remodelamento na estrutura da cromatina e no controle da expressão gênica. Portanto, taurursodiol e fenilbutirato de sódio atuam contornando, simultaneamente, disfunções do retículo endoplasmático e mitocondrial, o que reduz a morte neuronal. Edaravone: O edaravone é uma tecnologia sequestradora de radicais livres de peroxil e peroxinitrito, com potencial capacidade de reduzir a morte neuronal por meio de diminuição do estresse oxidativo. Esse medicamento está formulado tanto em apresentação para administração intravenosa quanto oral. Tecnologias em avaliação para registro: Tofersen Tofersen é um oligonucleotideo sintético antissentido de RNA, inibidor do gene da superóxido dismutase 1 (SOD1), que está em desenvolvimento para o tratamento da ELA com mutações SOD1. No FDA, a tecnologia está em processo de avaliação e sua fabricante, Biogen Inc., foi solicitada a fornecer mais informações sobre o medicamento - a decisão está prevista para abril de 2023. No EMA, o Tofersen recebeu designação de droga órfã em agosto de 2016. Foram encontrados dois estudos: VALOR (NCT03070119) e ATLAS (NCT04856982). Tecnologias emergentes. Foram identificadas 16 tecnologias emergentes para ELA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A ELA é uma doença rara, progressiva e com alto impacto na vida das pessoas acometidas, sendo associada à paralisia motora progressiva e à ventilação mecânica permanente. Atualmente, há poucas opções terapêuticas com potencial de modificar o curso da doença, que pode ser fatal. Duas tecnologias identificadas neste documento para o tratamento da ELA estão aprovadas no FDA: formulação de dose fixa de taurursodiol/fenilbutirato de sódio e edaravone. Apesar das limitações dos estudos, a agência justificou a aprovação das tecnologias devido ao pequeno número de opções terapêuticas disponíveis para pacientes com ELA. Além dessas duas tecnologias, o FDA avalia atualmente o medicamento torfersen, cuja decisão está prevista para a primeira metade do ano 2023. Nenhuma das três tecnologias está aprovada pela EMA e pela Anvisa. Apesar dos estudos recentes relacionados ao edaravone e taurursodiol/ fenilbutirato de sódio apresentarem alguns resultados positivos em desfechospesquisados, esses estudos também apresentam limitações, como pequeno tamanho amostral, curta duração e potenciais eventos adversos graves relacionados à via de administração do medicamento (como é o caso do tofersen). Cita-se, também, a baixa correlação entre o ALSFRS-R, principal ferramenta utilizada para mensuração de desfecho clínico, com o prognóstico. Foram encontradas outras 16 tecnologias emergentes. Dessas, apenas três possuem ensaios clínicos de fase 3 com resultados publicados: levosimendan, metilcobalamina e debamestrocel. As conclusões acerca da efetividade e segurança dessas tecnologias devem ser interpretadas com cautela, pois há poucas publicações de artigos científicos e de resultados no ClinicalTrials.gov. A despeito das evidências aqui apresentadas, para que ocorra a oferta desses medicamentos no SUS, é necessária a análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, acurácia, efetividade e segurança do medicamento, assim como a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo 1 / Nusinersen for Spinal Muscular Atrophy 5q type 1

OBJETIVO: Monitorar a implementação, utilização, custo do tratamento e impacto orçamentário do nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I no SUS. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO E IMPLEMENTAÇÃO: -Demanda de incorporação de origem externa, solicitada pela Biogen. -Incorporação em abril de 2019, condicionada à reavaliação em três anos após a implementação da tecnologia no SUS (Relatório de recomendação da Conitec nº 449 e Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 24, de 24 de abril de 2019). -Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas publicado pela Portaria Conjunta SCTIE/SAES/MS nº 15, de 22 de outubro de 2019. -Inclusão do procedimento no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.232, de 22 de outubro de 2019. -Primeiro registro de dispensação da tecnologia no SUS em dezembro de 2019. MÉTODO: Estudo de coorte aberta retrospectiva, realizado com dados de mundo real de dispensação nacionais, referentes ao período de dezembro de 2019 (início da dispensação do medicamento) a dezembro de 2022. Os dados de utilização foram extraídos da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (Sabeis), que é originado do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Os preços unitários dos medicamentos foram consultados na base do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Do primeiro registro, em dezembro de 2019, até dezembro de 2022 foram atendidos 306 usuários. Desses, 72% estavam ativos no tratamento no último ano observado. Na primeira dispensação, os indivíduos eram mais frequentemente do sexo masculino (55%), com menos de dois anos de idade (70%) e residiam na região nordeste (36%). PREÇO DE AQUISIÇÃO OBSERVADO: Foram identificados três registros de compras federais do nusinersena no período avaliado. A primeira aquisição com preço unitário de R$ 159 mil e a segunda e terceira por R$ 160 mil. CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO: Considerando o preço de aquisição observado e a posologia do medicamento, o custo esperado para o primeiro ano de tratamento, por usuário, foi R$ 960 mil, incluindo as doses de ataque (0, 14, 28 dias + intervalo de 30 dias) e as doses de manutenção (quadrimestrais). Já no segundo ano de tratamento, só com as doses de manutenção (quadrimestrais), o custo anual esperado, por usuário, foi R$ 480 mil. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: Estimou-se que o impacto orçamentário observado para o medicamento nusinersena para AME 5q tipo 1 no SUS foi de R$ 80,7 milhões no primeiro ano (12/2019 a 11/2020) para atender 132 usuários com 505 frascos-ampola, R$ 94,9 milhões no segundo ano (12/2020 a 11/2021) para atender 183 usuários com 593 frascos-ampola e R$ 101,8 milhões no terceiro ano (12/2021 a 11/2022) para atender 216 usuários com 636 frascos-ampola. Os valores observados foram inferiores aos estimados no relatório de recomendação, incluindo quantidade de usuários, de frascos-ampola e do preço do medicamento.

Alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade / Alfagalsidase for the treatment of classic Fabry disease in patients from the age of seven

INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry (DF) é um distúrbio metabólico raro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. É caracterizada pela mutação no gene GLA que resulta na deficiência da atividade enzimática da alfa-galactosidase A, causando acúmulo lisossomal dos substratos da enzima, especialmente da globotriaosilceramida (Gb3). Devido à natureza inespecífica dos sintomas iniciais, como dor neuropática, cansaço, dificuldade visual e auditiva, o diagnóstico é geralmente tardio, leva-se cerca de 14 anos para o diagnóstico correto. O acúmulo de substrato nos lisossomos leva a dano tecidual, culminando ao longo dos anos em disfunções em vários órgãos, insuficiência renal, doenças cardíacas, derrame isquêmico e morte precoce. A doença de Fabry pode ser classificada como "clássica" ou "de início tardio". A forma clássica apresenta acometimento progressivo de órgãos-alvo, como rins, coração e sistema nervoso central, sendo a forma mais grave e precoce da doença. A DF está associada à morbidade e mortalidade importantes, com impacto significativo na qualidade de vida. Dados sobre a história natural da doença mostram que o paciente não tratado tem expectativa de vida reduzida em até 20 anos. Assim como para demais distúrbios do armazenamento lisossomal, o tratamento padrão consiste na terapia de reposição enzimática (TRE) para evitar a danos irreversíveis nos tecidos e órgãos-alvo da doença. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de alfagalsidase é seguro, eficaz e efetivo no tratamento de pessoas com sete anos de idade ou mais com Doença de Fabry? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Uma revisão sistemática da literatura foi conduzida para identificar as evidências disponíveis do uso de alfagalsidase. Foram encontradas 1.951 publicações. Ao final, foram incluídas sete publicações sendo quatro revisões sistemáticas (uma com metanálise) e três estudos observacionais. O tratamento precoce foi associado a melhores resultados renais e cardíacos, em comparação com o início tardio do tratamento. A alfagalsidase apresentou resultados clinicamente significativos, como redução do nível de dor neuropática, melhora na qualidade de vida, função cardíaca e função renal, além de levar ao aumento do clearance de Gb3. A qualidade das evidências para tais desfechos foi classificada como moderada a baixa, por meio da ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de Markov comparando o tratamento com alfagalsidase com tratamento de suporte. Utilizando um único dado de sobrevida e de QALY internacional, o custo incremental do uso de alfagalsidase foi de R$ 4.346.010, traduzidos em uma efetividade incremental de 24,40 QALY. A razão de custo-utilidade incremental foi de R$ 178.095/QALY. Foram utilizados dados de estudos únicos e internacionais. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto incremental estimado do tratamento com alfagalsidase quando comparado ao tratamento de suporte variou de R$ 212 milhões, para o cenário de difusão lenta, a R$ 583 milhões para o cenário de difusão rápida em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia potencial para compor o esquema terapêutico do tratamento de pacientes com 7 anos de idade ou mais com Doença de Fabry de fenótipo clássico. A betagalsidase, que apesar de ser uma terapia que está disponível no mercado há um tempo, apenas em 2020 foi incluída a indicação clínica para pacientes acima de 8 anos de idade, pelas agências Anvisa e EMA. Em 2021 o FDA incluiu pacientes acima de 2 anos de idade, na indicação em bula. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Adicionalmente às evidências clínicas de baixa a moderada qualidade, a avaliação de custo-utilidade e a análise de impacto orçamentário possuem incertezas importantes em relação à definição de custos e cenários de comparação, não ficando claras as vantagens econômicas do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes com sete anos de idade ou mais sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. CONSULTA PÚBLICA: Nas contribuições de experiência e opinião, todos os 58 participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, discordaram da recomendação preliminar da Conitec. Entre os argumentos favoráveis à incorporação da alfagalsidase no SUS foram mencionadas a boa resposta clínica (estabilização da doença, prevenção e redução de complicações e melhora da qualidade de vida do paciente), a dificuldade de acesso ao medicamento em virtude do alto custo e a segurança da tecnologia avaliada. Entre os efeitos da alfagalsidase foram apontados a melhora clínica, a melhora da qualidade de vida e o controle da progressão da doença como efeitos positivos e facilidades, enquanto a dificuldade de acesso e o alto custo foram mencionados como negativos. No que diz respeito à experiência com outras tecnologias, os participantes citaram predominantemente o uso de beta-agalsidase e migalastate para o tratamento da doença de Fabry clássica. A melhora clínica e a melhora na qualidade de vida foram apontados como efeitos positivos e facilidades dessas tecnologias, em contraponto à dificuldade de administração e aos eventos adversos referidos como aspectos negativos. Nas contribuições técnico-científicas. Foram apresentadas 25 contribuições, sendo que 23 pessoas eram a favor da incorporação, sendo a maioria mulher, com faixa etária entre 25 e 39 anos de cor branca. Dessas destaca-se a contribuição da indústria Sanofi se mostrando favorável a incorporação de enzimas para o tratamento da doença de Fabry, também a opinião de médicos e associações corroborando com a incorporação e a principal contribuição da indústria fabricante com novos dados e informações. A principal informação exposta se deu na introdução de um novo dado de sobrevida vindo de um estudo nacional, gerando uma mudança na razão de custo-efetividade incremental de R$213.473 por QALY. Não menos importante, a contribuição mostrou que organismos internacionais como o NICE já haviam recomendado a incorporação da tecnologia. O fechamento apresentado nas discussões teve como ato conclusivo ser uma doença ultrarrara sem novas evidências, o medicamento com mais de 15 anos no mercado, no qual a empresa apresentou um custo por paciente variando entre R$150 a R$300 mil variando conforme peso do paciente, sendo um valor elevado, mas nem tanto frente a outras tecnologias apresentadas com valores acima de R$1 milhão por ano, com impacto orçamentário definido para um público específico entre 400 a 450 pacientes. No sentido que possui um custo-efetividade incremental acima do limiar, todavia na gama de pacientes observada as características da doença caberia flexibilização do limiar, sendo que a eficiência por custo encontra uma relação de ganho, uma vez que não está tão acima do limiar e é doença rara com ganho justificável, sendo favorável a recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: : Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 116ª Reunião ordinária da Conitec, no dia 15 de março de 2023, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade ao SUS, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 800/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 96, seção 1, página 254, em 22 de maio de 2023.

Inotersena para o tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina em pacientes adultos em estágio 2 ou pacientes não respondedores a tafamidis meglumina / Inotersena for the treatment of transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy in stage 2 adult patients or patients nonresponders to tafamidis meglumine

INTRODUÇÃO: A amiloidose por transtirretina (TTR) é um distúrbio sistêmico caracterizado pela deposição extracelular de fibrilas amiloides e compostas por TTR, que é uma proteína de transporte plasmático de tiroxina e vitamina A produzida predominantemente pelo fígado. A polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina (PAF-TTR) é uma doença multissistêmica rara, progressiva, hereditária e altamente incapacitante. É um distúrbio autossômico dominante e até o momento mais de 100 mutações de TTR diferentes foram identificadas em todo o mundo, essas mutações desestabilizam a proteína TRR. PAF-TTR é uma doença multissintomática que pode apresentar neuropatia periférica (sensorial e motora), neuropatia autonômica, comprometimento gastrointestinal, cardiomiopatia, nefropatia ou deposição ocular. As manifestações clínicas da amiloidose sistêmica são determinadas principalmente pela proteína precursora e pelos órgãos envolvidos. No entanto, há considerável sobreposição clínica entre todos os tipos de amiloidose. Estimativas de preva

Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU) / Newborn screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) for the detection of Classical Homocystinuria (HCU)

INTRODUÇÃO: a HCU representa o distúrbio maisfrequente do metabolismo da metionina. No entanto, os dados disponíveis sugerem que essa condição pode ser classificada na categoria de doença ultrarrara no Brasil. As anormalidades bioquímicas resultantes da doença (hipermetioninemia, hiperhomocisteinemia e diminuição de cisteína) levam a comprometimento ocular (subluxação do cristalino ou ectopia lentis, miopia, glaucoma, descolamento de retina, entre outros), comprometimento do sistema esquelético (escoliose, pectus excavatum, osteoporose, membros longos, hábito marfanóide), vascular (tromboembolismo, flush malar, livedo reticularis) e atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual, entre outros. O tratamento para HCU tem como principal objetivo a diminuição da homocisteína total e está descrito em PCDT. O método baseado em MS/MS tem sido a base para a detecção de HCU em programas de triagem neonatal em vários países, a partir de amostras de sangue impregnado em papel filtro. PERGUNTA DE PESQUISA: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) por MS/MS, para a detecção da HCU, em recém-nascidos (RN) assintomáticos, é custo-efetiva e reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo naqueles RN nos quais a doença é detectada, em comparação ao diagnóstico dessa doença em indivíduos com suspeita clínica ou manifestações clínicas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: em uma busca sistemática da literatura científica, realizada em 22 de setembro de 2022, foram encontradas 548 referências nas plataformas MEDLINE (via Pubmed), EMBASE (via Elsevier), Cochrane Library, LILACS (via BVS) e PROSPERO. Foram identificados 7 estudos observacionais que atendiam aos critérios de inclusão deste PTC. Considerando os 4 desfechos primários avaliados, não foram encontrados estudos sobre apenas um deles (Internações hospitalares decorrentes da doença ou de suas complicações). Os estudos incluídos descrevem maior frequência de óbitos por complicações da doença. Com relação à incidência de complicações ou condições resultantes da doença, independente da necessidade de admissão hospitalar, também há uniformidade entre os resultados dos estudos incluídos, sendo a mesma inferior no grupo que recebeu a intervenção. As complicações que apresentaram benefício pela intervenção foram alterações oftalmológicas, prejuízos no desenvolvimento cognitivo/deficiência intelectual, alterações neuropsiquiátricas e escoliose. A Qualidade de Vida dos pacientes com HCU também parece ser prejudicada pelo diagnóstico tardio. Os resultados sugerem, portanto, que os indivíduos com HCU seriam beneficiados com a inclusão da triagem neonatal para a detecção dessa doença, com uma certeza de evidência muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: propôs-se uma análise de custo-utilidade construída com base nas diretrizes metodológicas publicadas pelo Ministério da Saúde, na perspectiva do SUS, tendo como população alvo todos os RN no país. Recentemente a CONITEC emitiu um parecer no qual recomenda a incorporação da MS/MS para a triagem neonatal da Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (em inglês, MCADD) e da fenilcetonúria (PKU); como a triagem para HCU seria neste mesmo equipamento e com o uso do mesmo kit reagente utilizado nestas duas doenças (MCADD e PKU), não haverá gasto adicional com a primeira etapa da triagem (1ª amostra) quando todos os RN são testados. O custo adicional, com a possível inclusão da HCU na triagem neonatal, advém da necessidade de repetir o teste em MS/MS, através de uma 2ª coleta, quando a 1ª coleta for alterada. Os pacientes com diagnóstico de HCU devem ser tratados, seguindo-se o PCDT específico para esta doença. O valor obtido ao se calcular o custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário (AIO) desenvolvida considerou então os custos necessários para realizar a 2ª coleta da triagem (a 2ª testagem da triagem). Os cálculos indicaram que ao longo de 5 anos, o valor gasto seria de R$ 2.850,00, uma média anual de R$ 575,00. CONSIDERAÇÕES FINAIS: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) com MS/MS para a detecção de HCU reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo para aqueles nos quais a doença é detectada, sem produzir efeitos adversos ou riscos inaceitáveis na população rastreada, em comparação ao diagnóstico em fase sintomática. Esses resultados são baseados em evidências de certeza muito baixa, conforme revelado pela avaliação GRADE. Por fim, tão importante quanto a inclusão da triagem neonatal com MS/MS para a detecção de HCU é a correta orientação por equipe especializada do tratamento adequado a fim de evitar as complicações da doença. Os laboratórios responsáveis pela triagem neonatal deverão determinar adequadamente os seus pontos-de-corte para metionina e razão metionina/fenilalanina, de forma a tornar adequada a sensibilidade do teste. O custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. Em síntese, os resultados encontrados mostram que há um incremento relevante em anos de vida associados à melhor qualidade de vida, por um custo incremental relativamente baixo. Ao longo de 5 anos, o valor gasto com a incorporação da triagem neonatal para HCU no SUS seria de cerca de 2,8 milhões de reais, uma média anual de aproximadamente 560 mil reais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec, presentes na 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação, no SUS, da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU). Para esta recomendação os membros do Plenário concordaram que foram apresentados resultados favoráveis para um número pequeno de crianças, com impacto orçamentário e razão de custo-efetividade baixos sob o aspecto do limiar de custoefetividade proposto para doenças raras. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 96 ficou vigente no período entre 19/12/2022 e 09/01/2023. Foram recebidas duas contribuições, sendo ambas pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições (n=2; 100%) concordaram com a recomendação preliminar da Conitec de incorporar a Triagem neonatal por MS/MS para detecção da HCU no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos da Conitec, em sua 117ª Reunião Ordinária, realizada no dia 29 de março de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Não foram apresentados elementos, durante a consulta pública, que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o registo de deliberação nº 813/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 89, seção 1, página 222, em 11 de maio de 2023.

Cannabidiol en epilepsia resistente a fármacos / Cannabidiol in drug resistant epilepsy

INTRODUÇÃO: La epilepsia resistente a fármacos es un problema de salud relevante, dada la prevalencia esperada, la afectación de la calidad de vida de los pacientes y sus familiares, los costos sanitarios y sociales. Las encefalopatías epilépticas se asocian a un deterioro neurológico progresivo y riesgo de muerte súbita en la medida que las crisis no son controladas. Existen más de 22 medicamentos anticrisis comercializados en Argentina, pero pese a esto, se estima que un porcentaje considerable de algunos síndromes epilépticos no logran controlar su enfermedad. Se define epilepsia resistente a fármacos cuando no se logra el control de la enfermedad pese al uso adecuado de dos o más medicamentos anticrisis en dosis y tiempo adecuados. El Cannabidiol (CBD) es un fármaco que posee efectos antiepilépticos por mecanismos no del todo aclarados, no posee efectos psicoactivos ni se encuentra dentro del listado de estupefacientes. Formas farmacéuticas de CBD de administración oral fueron autorizados por agencias regulatorias en Estados Unidos, Europa, Brasil y Argentina para tratamiento de ciertos síndromes epilépticos. OBJETIVO: El objetivo general del presente informe es evaluar la eficacia y seguridad de CBD en epilepsia resistente a fármacos, así como su impacto en los presupuestos sanitarios, en la equidad y en la salud pública. Se realizó un informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria a cargo de un equipo multidisciplinario, donde se consultaron Sociedades médicas especialistas en epilepsia y Asociaciones de pacientes con epilepsia y sus familiares. METOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de Evaluación de Tecnología Sanitaria y reguladores de medicamentos se buscó en: NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá, CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil, SIGNNHS de Escocia, HAS (del francés, Hauté Autorité de santé) de Francia, Cuadro General de Alemania (del alemán, Gemelnsamen Bundesausschusses), Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia de España, ANMAT de Argentina, FDA (del inglés, Food and Drug Administration) de Estados Unidos y EMA (del inglés, European Medicines Agency) de Europa. Se complementó con búsqueda en sitios de NCPE (del inglés, National Centre for Pharmacoeconomics) de Irlanda, ATTC (su sigla del inglés, Advanced Therapy Treatment Centre) Gales. Se realizó en primer término una búsqueda sensible de fuentes secundarias de evidencia (revisiones sistemáticas) en Medline, con las siguientes palabras clave: (cannabidiol) AND (epilepsy), con el filtro Revisiones sistemáticas y luego de ensayos clìnicos controlados aleatorizados, y luego estudios observacionales, sin restricciones de fecha ni idioma. Ver estrategia de búsqueda en anexo I. También se buscó en Cochrane, en Tripdatabase, en Epistemonikos y en LILACS (ver diagrama de flujo). Se revisó en ClinicalTrial.gov la próxima o reciente publicación de nuevos estudios en marcha. Se buscaron informes en la Base de Informes de ETS BRISA de OPS-RedETSA y se consultó en la página de OMS la última versión 2021 del Listado de Medicamentos Esenciales y la existencia de Guías Clínicas sobre epilepsia. RESULTADOS: Luego de realizar la estrategia de búsqueda exhaustiva de estudios siguiendo los criterios establecidos en el apartado metodológico, se procedió a la eliminación de artículos que no cumplían con los criterios de interés planteados en la pregunta PICO, tanto a través de la lectura del título y del resumen (en una primera instancia) como de la lectura crítica completa de los trabajos potencialmente relevantes (segunda instancia). Se identificaron 2 Meta-Análisis de estudios controlados randomizados. Uno de ellos no se encontraba actualizado, existiendo un nuevo ECCA publicado que no se estaba incluido y el otro Meta-análisis identificado se enfocaba solamente en un problema de salud (SGL). Además, se identificaron 6 ECCA que comparaban al CBD con placebo en add-on therapy (ver Anexo). No se identificaron ECCA donde se haya comparado CBD con otros MAC, lo que resulta de gran trascendencia para la interpretación de la evidencia disponible. Se realizó un meta-análisis de elaboración propia en el software RevMan. Los puntos finales fueron dicotómicos en su mayoría (control de crisis, reducción del 50% de las crisis, status epiléptico, muerte, eventos adversos que llevan a la suspensión del tratamiento, eventos adversos totales, eventos adversos serios). Los puntos finales reducción del número de crisis diarias, y la calidad de vida medida en la escala QoL Childhood Epilepsy se abordaron en los ECA como diferencia de medias, utilizándose el mismo abordaje en el meta-análisis. El estudio de Thiele 2020 contaba con tres ramas comparando placebo y dos dosis distintas de CBD, donde se lo incluyó en el meta-análisis como dos estudios distintos con su población correspondiente a cada rama de tratamiento. Inicialmente todos los pacientes fueron incluidos en el meta-análisis, realizándose luego análisis de subgrupos según el síndrome epiléptico causal (Dravet, Lennox-Gastaut y Esclerosis Tuberosa). CONCLUSIONES: No se halló evidencia que compare cannabidiol contra otros medicamentos anticrisis, como tampoco evidencia a largo plazo contra el agregado de placebo. Evidencia de moderada certeza mostró que probablemente el agregado de CBD, como terapia complementaria (add-on therapy) a medicamentos anticrisis, logró una reducción del número de crisis diarias y una reducción del 50% del número de crisis frente al agregado de placebo en personas mayores de dos años de edad con epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut, Síndrome de Dravet y Complejo Esclerosis Tuberosa al mediano plazo. Mientras que con evidencia de baja a moderada certeza no se observaron mejoras en la calidad de vida o reducción total de las convulsiones para esta comparación en la población y seguimiento mencionados. Para los eventos adversos evaluados, existe evidencia de moderada certeza que muestra que el agregado de cannabidiol probablemente aumente los eventos adversos totales, gastrointestinales, eventos que llevan a la suspensión del tratamiento y como también serios respecto a agregado de placebo en la población y seguimiento mencionados. El precio de venta al público de las presentaciones de cannabidiol disponible en Argentina son superiores al de sus comparadores, resultando el impacto presupuestario de su incorporación en un desembolso adicional anual que superaría el umbral de alto impacto presupuestario para nuestro sistema de salud en la población evaluada. Las recomendaciones y políticas de cobertura identificadas mayormente de países de altos ingresos recomiendan el empleo de esta tecnología como una opción en epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut y Síndrome de Dravet. Las políticas de cobertura identificadas que dan cobertura son muy precisas en cuanto a los síndromes, grupos etarios y número de medicamentos anticrisis previos, como también los criterios de suspensión, para poder acceder al cannabidiol. Aunque, los países de la región identificados no lo aprueban o no lo mencionan, Argentina cuenta con el Programa Nacional de Investigación sobre los Usos Medicinales de Cannabis en el Ministerio de Salud de la Nación que brinda cobertura para la tecnología en las poblaciones evaluadas.