Doxorrubicina e chemobrain - Estudos experimentais para a avaliação dos déficits cognitivos pós-quimioterapia / Doxorubicin and chemobrain - Experimental studies for the assessment of the cognitive deficits after chemotherapy

A doxorrubicina (DOX), um agente interativo da topoisomerase, é comumente utilizada no tratamento de vários tipos de câncer sólidos e hematológicos. Esta droga é conhecida por causar prejuízos cognitivos em indivíduos submetidos à quimioterapia de longo prazo (déficits também chamados de chemobrain). Frente à relativa inexistência de estratégias preventivas ou terapêuticas eficazes para evitar o desenvolvimento do chemobrain, modelos experimentais in vitro e in vivo têm sido empregados na busca da compreensão dos mecanismos subjacentes a tal fenômeno.  A presente revisão visa a apresentar estudos envolvendo a administração de DOX, como base para o possível entendimento dos processos que conduzem aos prejuízos cognitivos induzidos pela quimioterapia.

Doxorubicin (DOX), a topoisomerase interactive agent, is commonly used to treat several types of solid and hematological cancers. This drug is known to cause cognitive impairments in individuals submitted to long-term chemotherapy (deficits also called as chemobrain). Given the relative absence of effective preventive or therapeutic strategies to avoid the development of chemobrain, in vitro and in vivo experimental models have been employed in the search for an understanding of the mechanisms underlying such phenomena. The present review aims to present studies involving the administration of DOX, as a basis for the possible comprehension of the processes leading to the cognitive impairments induced by chemotherapy.

Doxorrubicina e chemobrain - Estudos experimentais para a avaliação dos déficits cognitivos pós-quimioterapia / Doxorubicin and chemobrain - Experimental studies for the assessment of the cognitive deficits after chemotherapy

A doxorrubicina (DOX), um agente interativo da topoisomerase, é comumente utilizada no tratamento de vários tipos de câncer sólidos e hematológicos. Esta droga é conhecida por causar prejuízos cognitivos em indivíduos submetidos à quimioterapia de longo prazo (déficits também chamados de chemobrain). Frente à relativa inexistência de estratégias preventivas ou terapêuticas eficazes para evitar o desenvolvimento do chemobrain, modelos experimentais in vitro e in vivo têm sido empregados na busca da compreensão dos mecanismos subjacentes a tal fenômeno.  A presente revisão visa a apresentar estudos envolvendo a administração de DOX, como base para o possível entendimento dos processos que conduzem aos prejuízos cognitivos induzidos pela quimioterapia.(AU)

Doxorubicin (DOX), a topoisomerase interactive agent, is commonly used to treat several types of solid and hematological cancers. This drug is known to cause cognitive impairments in individuals submitted to long-term chemotherapy (deficits also called as chemobrain). Given the relative absence of effective preventive or therapeutic strategies to avoid the development of chemobrain, in vitro and in vivo experimental models have been employed in the search for an understanding of the mechanisms underlying such phenomena. The present review aims to present studies involving the administration of DOX, as a basis for the possible comprehension of the processes leading to the cognitive impairments induced by chemotherapy.(AU)

EFEITOS MORFOLÓGICOS DA ADMINISTRAÇÃO DE CURTA DURAÇÃO DO METOTREXATO SOBRE O SISTEMA NERVOSO CENTRAL DE RATOS

O metotrexato (MTX), uma droga antifolato, é amplamente utilizado em protocolos quimioterápicos para tumores cerebrais primários e metastáticos e algumas doenças autoimunes. Sua eficácia para tumores, porém, é limitada pela alta incidência de complicações neurológicas no sistema nervoso central (SNC), embora o mecanismo patogênico e o(s) alvo(s) celular(es) da neurotoxicidade do MTX ainda sejam desconhecidos. Este estudo teve como objetivo observar a resposta astrocitária à administração sistêmica de curto prazo de MTX em ratos adultos. Ratos Wistar machos receberam 5 ou 10 mg/kg/dia de MTX por via intraperitoneal por 4 dias consecutivos (respectivamente, grupos MTX5 e MTX10) ou o mesmo volume de solução salina a 0,9% (controle). No 5º dia, amostras de encéfalo foram coletadas e processadas para as colorações de hematoxilina-eosina e de luxol fast blue, bem como para investigação imuno-histoquímica da proteína ácida fibrilar glial (GFAP) e análise morfométrica no córtex frontal, hipocampo, hipotálamo e camadas molecular/granular do cerebelo. Os níveis encefálicos das citocinas pró-inflamatórias TNF- e IL-1 foram determinados por ELISA. Nenhum sinal de perda neuronal ou de desmielinização foi observado nos diferentes grupos. O aumento da expressão de GFAP foi encontrado em todas as áreas dos grupos MTX, sendo ligeiramente maior no grupo MTX10. Os níveis encefálicos de ambas citocinas diminuíram no grupo MTX5 em relação aos controles. No grupo MTX10, o TNF- diminuiu, embora a IL-1 estivesse aumentada em comparação ao controle. A administração do MTX induziu a astrogliose em várias áreas do encéfalo. No grupo MTX5, aparentemente ocorreu na presença de citocinas pró-inflamatórias diminuídas.

Methotrexate (MTX), an antifolate drug, is widely used in chemotherapeutic protocols for metastatic and primary brain tumors and some autoimmune diseases. Its efficacy for brain tumors is limited by the high incidence of central nervous system (CNS) complications, although the mechanism and cellular target(s) of its neurotoxicity are still unclear. This investigation aimed to observe astrocytic response to systemic short-term MTX administration in adult rats. Male Wistar rats received 5 or 10 mg/kg/day of MTX by intraperitoneal route for 4 consecutive days (respectively, MTX5 and MTX10 groups) or the same volume of 0.9% saline solution (control group). On the 5th day, brain samples were collected for hematoxylin-eosin and luxol fast blue staining techniques, as well as for glial fibrillary acidic protein (GFAP) immunohistochemistry and morphometric analysis in the frontal cortex, hippocampus, hypothalamus and molecular/granular layers of the cerebellum. Brain levels of the proinflammatory cytokines TNF- and IL-1 were determined by Elisa. No signs of neuronal loss or demyelination were observed in all groups. Increased GFAP expression was found in all areas from the MTX groups, although it was slightly higher in the MTX10 group compared to the MTX5. Both TNF- and IL-1 levels were decreased in the MTX5 group compared to controls. In the MTX10 group, TNF- decreased, although IL-1 was increased relative to controls. MTX administration induced astrogliosis in several CNS areas. In the MTX5 group, it apparently occurred in the presence of decreased proinflammatory cytokines.

CHEMOBRAIN EM RATOS: ESTUDO DOS EFEITOS MORFOLÓGICOS, OXIDATIVOS, INFLAMATÓRIOS E COMPORTAMENTAIS DA ADMINISTRAÇÃO DO QUIMIOTERÁPICO DOXORRUBICINA

A doxorrubicina (DOX), um agente interativo da topoisomerase, é comumente utilizada no tratamento de vários tipos de câncer. Esta droga é conhecida por causar prejuízos cognitivos em indivíduos submetidos à quimioterapia de longo prazo (déficits também chamados de chemobrain). O presente estudo investigou se alterações morfológicas, oxidativas, inflamatórias e comportamentais poderiam ser induzidas por DOX. Ratos Wistar machos foram injetados com DOX (2,5 mg/kg, uma vez por semana, durante 28 dias, via intraperitoneal IP) ou solução fisiológica a 0,9% (mesmo volume, IP). Durante o período experimental, foram realizados estudos comportamentais, incluindo o teste de campo aberto, o de labirinto em cruz elevada, e os testes de preferência social e de reconhecimento de novo objeto (NORT). Os encéfalos foram coletados e analisados por técnicas de coloração com hematoxilina-eosina e luxol fast blue, bem como por imuno-histoquímica (GFAP expressão de glial fibrilary acidic protein em astrócitos) em diferentes áreas (córtex frontal, estriado, hipocampo, hipotálamo, camadas granular e molecular do cerebelo). Os parâmetros oxidativos foram também avaliados, tais como substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR), óxido nítrico (NO), ferro e ferritina encefálicos, assim como glutationa em seus estados reduzido (GSH) e oxidado (GSSG). Os níveis séricos e encefálicos de TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 e CXCL1 foram determinados por ELISA. A análise morfométrica mostrou que os ratos injetados com DOX apresentaram maior expressão de GFAP em todas as áreas analisadas. A administração de DOX também aumentou os níveis dos indicadores oxidativos TBARS, NO e GR, mas diminuiu os níveis encefálicos de GSSG e de ferritina, além de causar prejuízos de memória de reconhecimento, como visto no NORT. Não foram encontrados sinais de desmielinização e/ou perda neuronal. Níveis séricos e encefálicos aumentados de IL-6, IL-8 e CXCL1 foram observados no grupo DOX, embora a IL-10 tenha diminuído. Os resultados sugerem que a astrogliose e o estresse oxidativo induzidos pela DOX podem estar associados aos déficits de memória induzidos pela quimioterapia. Como a DOX possui uma pobre penetração por meio da barreira hematoencefálica, propõe-se que a entrada de citocinas séricas inflamatórias no encéfalo possa causar as mudanças encontradas em nosso estudo.

Doxorubicin (DOX), a topoisomerase interactive agent, is commonly used to treat several types of cancer. This drug is known to cause cognitive impairments in individuals submitted to long-term chemotherapy (deficits also called as chemobrain). The present study investigated whether morphological, oxidative, inflammation and behavioral impairments could be induced by DOX. Male Wistar rats were injected with DOX (2.5 mg/kg, once every week for 28 days, intraperitoneal route-IP) or 0.9% saline solution (same volume, IP). During the experimental period, behavioral studies were performed, including the open field test, the elevated plus maze, tests for social preference ande the novel object recognition task (NORT). Brains were collected and analyzed by hematoxylin-eosin and luxol fast blue staining techniques and by immunohistochemistry (GFAP- glial fibrillary acidic protein expression in astrocytes) in different areas (frontal cortex, striatum, hippocampus, hypothalamus, granular and molecular layers of the cerebellum). Oxidative parameters were also assessed, such as thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPx), glutathione reductase (GR), nitric oxide (NO), brain iron and ferritin levels, as well as glutathione in its reduced (GSH) and oxidized (GSSG) states. Serum and brain levels of TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 and CXCL1 were determined by ELISA. Morphometric analysis showed that DOX-injected rats presented increased GFAP expression in all analyzed areas. DOX administration also increased the levels of the oxidative indicators TBARS, NO and GR, but decreased GSSG and brain ferritin levels, and caused memory impairments as seen in the NORT. No signs of demyelination and/or neuronal loss were found. Increased serum and brain levels of IL-6, IL-8 and CXCL1 were noted in the DOX group, although IL-10 decreased. Results suggest that astrogliosis and oxidative stress induced by DOX may be linked to chemotherapy-induced memory deficits. As DOX has a poor penetration across the blood-brain barrier, it is proposed that the entry of serum inflammatory cytokines into the brain may cause the changes found in our study.