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Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-213212

Resumo

O metotrexato (MTX), uma droga antifolato, é amplamente utilizado em protocolos quimioterápicos para tumores cerebrais primários e metastáticos e algumas doenças autoimunes. Sua eficácia para tumores, porém, é limitada pela alta incidência de complicações neurológicas no sistema nervoso central (SNC), embora o mecanismo patogênico e o(s) alvo(s) celular(es) da neurotoxicidade do MTX ainda sejam desconhecidos. Este estudo teve como objetivo observar a resposta astrocitária à administração sistêmica de curto prazo de MTX em ratos adultos. Ratos Wistar machos receberam 5 ou 10 mg/kg/dia de MTX por via intraperitoneal por 4 dias consecutivos (respectivamente, grupos MTX5 e MTX10) ou o mesmo volume de solução salina a 0,9% (controle). No 5º dia, amostras de encéfalo foram coletadas e processadas para as colorações de hematoxilina-eosina e de luxol fast blue, bem como para investigação imuno-histoquímica da proteína ácida fibrilar glial (GFAP) e análise morfométrica no córtex frontal, hipocampo, hipotálamo e camadas molecular/granular do cerebelo. Os níveis encefálicos das citocinas pró-inflamatórias TNF- e IL-1 foram determinados por ELISA. Nenhum sinal de perda neuronal ou de desmielinização foi observado nos diferentes grupos. O aumento da expressão de GFAP foi encontrado em todas as áreas dos grupos MTX, sendo ligeiramente maior no grupo MTX10. Os níveis encefálicos de ambas citocinas diminuíram no grupo MTX5 em relação aos controles. No grupo MTX10, o TNF- diminuiu, embora a IL-1 estivesse aumentada em comparação ao controle. A administração do MTX induziu a astrogliose em várias áreas do encéfalo. No grupo MTX5, aparentemente ocorreu na presença de citocinas pró-inflamatórias diminuídas.

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Methotrexate (MTX), an antifolate drug, is widely used in chemotherapeutic protocols for metastatic and primary brain tumors and some autoimmune diseases. Its efficacy for brain tumors is limited by the high incidence of central nervous system (CNS) complications, although the mechanism and cellular target(s) of its neurotoxicity are still unclear. This investigation aimed to observe astrocytic response to systemic short-term MTX administration in adult rats. Male Wistar rats received 5 or 10 mg/kg/day of MTX by intraperitoneal route for 4 consecutive days (respectively, MTX5 and MTX10 groups) or the same volume of 0.9% saline solution (control group). On the 5th day, brain samples were collected for hematoxylin-eosin and luxol fast blue staining techniques, as well as for glial fibrillary acidic protein (GFAP) immunohistochemistry and morphometric analysis in the frontal cortex, hippocampus, hypothalamus and molecular/granular layers of the cerebellum. Brain levels of the proinflammatory cytokines TNF- and IL-1 were determined by Elisa. No signs of neuronal loss or demyelination were observed in all groups. Increased GFAP expression was found in all areas from the MTX groups, although it was slightly higher in the MTX10 group compared to the MTX5. Both TNF- and IL-1 levels were decreased in the MTX5 group compared to controls. In the MTX10 group, TNF- decreased, although IL-1 was increased relative to controls. MTX administration induced astrogliosis in several CNS areas. In the MTX5 group, it apparently occurred in the presence of decreased proinflammatory cytokines.

Biblioteca responsável: BR68.1