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Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-220118

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é uma doença complexa e multissistêmica de etiologia multifatorial que afeta principalmente os neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta (SNpc). O uso crônico de levodopa, terapia para reposição de dopamina a nível cerebral, pode levar em alguns pacientes ao desenvolvimento de complicações motoras, como discinesia e flutuação motora. A presença destes efeitos pode leva a uma diminuição na qualidade de vida dos pacientes com a DP, assim como ao aumento dos custos relacionados ao tratamento. Estudos de associação mostram que variações em farmacogenes podem estar relacionadas com o desenvolvimento de efeitos adversos na DP. A presença de variantes no gene BDNF Val66Met (rs6265) tem sido associada à diminuição na expressão do gene, o que pode levar ao surgimento de efeitos motores na DP, porém os resultados da literatura são inconsistentes. Além disso, variantes no gene transportador de dopamina OCT1 A>C (622342) influenciam na resposta a drogas anti-parkinsonianas, e podem assim, favorecer o surgimento de efeitos adversos na doença de Parkinson. Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi avaliar uma possível influência dos polimorfismos nos genes BDNF G196A (Val66Met, rs6265) e OCT1 A> C (622342) no surgimento de discinesia / flutuação motora induzida pelo uso contínuo de levodopa (LID), em indivíduos com a DP. Foram incluídos neste estudo, 200 indivíduos com DP idiopática e a detecção dos polimorfismos BDNF G196A (rs6265) e OCT1 A> C (rs622342) foi realizada por PCR-RFLP. A análise univariada mostrou que o risco de desenvolver discinesia induzida por levodopa (LID) foi aumentado em 3,56x para indivíduos portadores do genótipo BDNF GA (IC 95% 1,53 ± 8,27; p = 0,0044), enquanto indivíduos portadores do genótipo OCT1 AC (OR = 0,17; IC 95% = 0,08 ± 0,36; p = 0,0001) e OCT1 CC (OR = 0,01; IC 95% (0 ± 0,03); p = 0,0001) foram protegidos deste sintoma. Em relação ao desenvolvimento de flutuação motora, indivíduos portadores do genótipo BDNF GA tiveram um risco 2,7x maior (OR = 2,71; IC 95% (1,33 ± 5,51; p = 0,0086), enquanto indivíduos com genótipo OCT1 CA (OR = 0,14; IC 95% = 0,07 ± 0,26; p = 0,0001) e OCT1 AA (OR = 0; IC 95% = 0 ± 0,01; p = 0,0001) apresentaram efeito protetor. Na análise multivariada foi possível observar um risco aumentado de desenvolvimento de LID tanto para dose equivalente de Levodopa (LED) (Hazard ratios (HR) = 1,001; p = 0,003) quanto para indivíduos portadores do genótipo OCT1 C/C (HR = 5,397; IC 95% 1,20624,144; p = 0,027). Com relação a flutuação motora, a análise de regressão de Cox mostrou um efeito de risco significativo apenas para LED (HR = 1,003; IC 95% 1,0021,004; p = 0,000). Concluímos assim, que as variantes nos genes BDNF (rs6265) e OCT1 (rs622342) influenciam o surgimento de discinesia e flutuação motora em pacientes com doença de Parkinson na população estudada.

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Parkinson's disease (PD) is a complex and multisystem disease of multifactorial etiology that mainly affects the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compact (SNpc). The inter-individual variability and the pharmacogenetic profile of patients with PD were previously associated with the appearance of motor complications such as dyskinesia and motor fluctuation resulting from the chronic use of Levodopa, the main therapy for PD. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) widely expressed in the central nervous system (CNS) protects dopaminergic neurons against neurotoxin-induced neuronal death in animal models of PD. Therefore, the failure or decrease in neurotrophy supported by BDNF may be an etiological factor for a PD. Studies show that the presence of the Val66Met (rs6265) variant in the BDNF gene, present in the dendritic distribution of BDNF, suggesting that the reduction in BDNF transport may be related to the appearance of motor effects in PD. Furthermore, it is known that organic cation transporter proteins (OCT) are involved in the transport of endogenous compounds, such as dopamine and some antiparkinsonian drugs, and thus play an important role in the pharmacokinetics of PD. Thus, variants in the OCT gene can cause a response to anti-Parkinsonian drugs and favor the appearance of adverse effects in Parkinson's disease. Thus, the aim of this study was to evaluate a possible influence of polymorphisms of BDNF genes G196A (Val66Met, rs6265) and OCT1 A>C (622342) with the appearance of dyskinesia / motor fluctuation in disabled people with PD. A total of 200 patients with idiopathic PD were included in this study. The Restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP) technique was used for the genotyping of the BDNF (rs6265) and OCT1 A>C (rs622342) polymorphisms. A univariate analysis was performed to assess an association of these polymorphisms with risk factors for motor complications. A univariate analysis revealed that carriers of the BDNF GA genotype had a 3.56 increased risk for levodopa-induced dyskinesia (LID) (95% CI 1.53 ± 8.27; p = 0.0044), while carrier patients of OCT1 AC (OR = 0.17; 95% CI = 0.08 ± 0.36; p = 0.0001) or OCT1 CC genotypes (OR = 0.01; 95% CI (0 ± 0.03) ; p = 0.0001) lower dissipation risk for this symptom. In addition, owners with BDNF GA rate increased risk for patients with occurrences of motor fluctuation 2.71 times (OR = 2.71; 95% CI (1.33 ± 5.51; p = 0.0086), while with OCT1 CA (OR = 0.14; 95% CI = 0.07 ± 0.26; p = 0.0001) or OCT1 AA genotypes (OR = 0; 95% CI = 0 ± 0.01; p = 0 .0001) Less risk loss for this symptom. A Cox multivariate regression analysis increased increased risk of developing LID for both Levodopa Equivalence (LED) doses (Hazard ratios (HR) = 1.001; p = 0.003) and we have carriers of the OCT C / C genotype (HR = 5,397; 95% CI 1,20624,144; p = 0.027) In addition, when performing a Cox regression In the analysis of motor fluctuation, a significant risk effect for LED was observed ((HR = 1,003; 95% CI 1,0021,004; p = 0.000) We conclude that variants in the BDNF (rs6265) and OCT1 (rs622342) genes influence the onset of dyskinesia and motor fluctuation in patients with Parkinson's disease.

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