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Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-220746

Resumo

A ivermectina é um antiparasitário de amplo espectro de ação (endectocida), de alta eficácia e com ampla margem de segurança introduzida na década 1970 para uso veterinário e, posteriormente, empregada também em medicina humana. Estudos anteriores de nosso grupo de pesquisa, em ratos, mostraram que a administração de ivermectina prejudicou o comportamento sexual de fêmeas, enquanto em machos reduziu os níveis de testosterona sem interferir na motivação sexual e na ereção peniana. Dando continuidade a esses estudos e visando contribuir para o entendimento dos mecanismos fisiológicos, farmacológicos e moleculares envolvidos nos efeitos da ivermectina, no presente trabalho avaliou-se a influência da exposição in vivo e in vitro à ivermectina nos níveis de testosterona. Foi também desenvolvido um método analítico em nossos laboratórios para quantificar ivermectina em amostra de sangue de ratos. Ainda, considerando que o reposicionamento de fármacos, no presente estudo avaliou-se também a possível atividade antitumoral da ivermectina, uma vez que os resultados do ensaio in vitro com essa molécula ensejaram essa possibilidade. Assim, o presente trabalho foi organizado em três capítulos. No primeiro capítulo avaliaram-se os efeitos da administração de ivermectina nos níveis séricos de testosterona em ratos e em coelhos. No segundo capítulo estudou-se a influência do vermelho de fenol (indicador de pH) e da ivermectina na produção de testosterona in vitro, empregando células H295R (originária de carcinoma adrenocortical humano) e Y1 (originária de tumor de camundongo que produz esteróides). E no terceiro capítulo avaliouse a possível atividade antitumoral da ivermectina empregando um modelo em linhagens celulares de melanoma canino e aviliando-se as vias de sinalização Wnt e mTor. Os resultados mostraram: a) que a administração de ivermectina em ratos e em coelhos não alterou os níveis séricos de testosterona; b) que a presença do vermelho de fenol no cultivo celular pode prejudicar a produção de testostona pelas células Y1, que as células H295R foram mais adequadas do que as células Y1 para avaliação in vitro da produção de testosterona e que a ivermectina não altera a produção desse hormônio em células H295R; 10 c) que a ivermectina possui efeito citotóxico para a célula tumoral de melanoma canino e também interfere na expressão de mTOR e -catenina. Novos estudos são necessários para elucidar os mecanismos envolvidos nos efeitos citotóxicos e antitumorais da ivermectina, a fim de caracterizar o seu reposicionamente com uma nova indicação terapêutica.

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Ivermectin is a highly effective antiparasitic with a broad spectrum of action (endectocide) and a wide safety margin introduced in the 1970s for veterinary use and later introduced in human medicine. Previous studies from our research group have shown that ivermectin administration impaired the sexual behavior of female rats, while it reduced testosterone levels in males without interfering with sexual behavior and penile erection. To continue these studies and aiming to contribute to the understanding of the physiological, pharmacological and molecular mechanisms involved in the effects of ivermectin, the influence of in vivo and in vitro exposure to ivermectin on testosterone levels was evaluated. Also, an analytical method was developed in our laboratories to quantify ivermectin in blood sample of rats. In addition, considering drug repurposing, the potential antitumor activity of ivermectin was evaluated, since the results of previous in vitro assays with this molecule gave rise to this possibility. Thus, the present work was organized in three chapters. In the first chapter, the effects of ivermectin administration on serum testosterone levels in rats and rabbits were evaluated. In the second chapter, the influence of phenol red (pH indicator) and ivermectin on testosterone production in vitro was studied, using H295R cells (originating from human adrenocortical carcinoma) and Y1 cells (originating from a mouse tumor that produces steroids). Finally, the third chapter is regarding to the potential in vitro antitumor activity of ivermectin in canine melanoma cell lines through assessment of the Wnt and mTor signaling pathways. The results showed: a) the administration of ivermectin in rats and rabbits did not alter serum testosterone levels; b) the presence of phenol red in cell culture may impair testosterone production by Y1 cells; also H295R cells were more suitable than Y1 cells for in vitro evaluation of testosterone production and that ivermectin does not alter this hormone production in H295R cells; c) ivermectin has a cytotoxic effect on canine melanoma cell and interferes with expression of mTOR and -catenin. Further studies are needed to elucidate the mechanisms involved in the cytotoxic and antitumor effects of ivermectin, in order to confirm this drug as a new therapeutic indication.

Biblioteca responsável: BR68.1