RESUMO
A novel series of benzenesulfonanilide derivatives of 11ß-HSD1 inhibitors were identified via modification of the sulfonamide core of the arylsulfonylpiperazine lead structures. The synthesis, in vitro biological evaluation, and structure-activity relationship of these compounds are presented. Optimization of this series rapidly resulted in the discovery of compounds (S)-10 and (S)-23 (11ß-HSD1 SPA IC(50)=1.8 and 1.4 nM, respectively).
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Anilidas/química , Compostos de Anilina/química , Inibidores Enzimáticos/química , Piperazinas/química , Sulfonamidas/química , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/genética , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/metabolismo , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/farmacologia , Anilidas/síntese química , Compostos de Anilina/síntese química , Compostos de Anilina/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Células HEK293 , Humanos , Conformação Molecular , Piperazina , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologia , TransfecçãoRESUMO
The synthesis and SAR of a series of 4,4-disubstituted cyclohexylbenzamide inhibitors of 11ß-HSD1 are described. Optimization rapidly led to potent, highly selective, and orally bioavailable inhibitors demonstrating efficacy in both rat and non-human primate ex vivo pharmacodynamic models.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Benzamidas/química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/metabolismo , Administração Oral , Animais , Benzamidas/síntese química , Benzamidas/farmacocinética , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Humanos , Macaca fascicularis , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
In this communication, human 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11ß-HSD1) inhibitory activities of a novel series of diarylsulfones are described. Optimization of this series resulted in several highly potent 11ß-HSD1 inhibitors with excellent pharmacokinetic (PK) properties. Compound (S)-25 showed excellent efficacy in a non-human primate ex vivo pharmacodynamic model.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Sulfonas/síntese química , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Animais , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Humanos , Farmacocinética , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonas/química , Sulfonas/farmacocinéticaRESUMO
Discovery and optimization of a piperidyl benzamide series of 11beta-HSD1 inhibitors is described. This series was derived from a cyclohexyl benzamide lead structures to address PXR selectivity, high non-specific protein binding, poor solubility, limited in vivo exposure, and in vitro cytotoxicity issues observed with the cyclohexyl benzamide structures. These efforts led to the discovery of piperidyl benzamide 15 which features improved properties over the cyclohexyl benzamide derivatives.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Benzamidas/síntese química , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Insulina/metabolismo , Piperidinas/química , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/química , Benzamidas/farmacologia , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Hepatócitos/efeitos dos fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Microssomos/metabolismo , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Solubilidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and SAR of a series of arylsulfonylpiperazine inhibitors of 11beta-HSD1 are described. Optimization rapidly led to potent, selective, and orally bioavailable inhibitors demonstrating efficacy in a cynomolgus monkey ex vivo enzyme inhibition model.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Ácidos Arilsulfônicos/síntese química , Piperazinas/síntese química , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/metabolismo , Administração Oral , Animais , Ácidos Arilsulfônicos/classificação , Ácidos Arilsulfônicos/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Estabilidade Enzimática/efeitos dos fármacos , Estabilidade Enzimática/fisiologia , Humanos , Macaca fascicularis , Camundongos , Piperazinas/classificação , Piperazinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Novel 4,4-disubstituted cyclohexylbenzamide inhibitors of 11beta-HSD1 were optimized to account for liabilities relating to in vitro pharmacokinetics, cytotoxicity and protein-related shifts in potency. A representative compound showing favorable in vivo pharmacokinetics was found to be an efficacious inhibitor of 11beta-HSD1 in a rat pharmacodynamic model (ED(50)=10mg/kg).
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Benzamidas/química , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/metabolismo , Animais , Benzamidas/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Células HeLa , Humanos , Macaca fascicularis , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
High-throughput screening of a small-molecule compound library resulted in the identification of a series of arylsulfonylpiperazines that are potent and selective inhibitors of human 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (11beta-HSD1). Optimization of the initial lead resulted in the discovery of compound (R)-45 (11beta-HSD1 IC(50)=3nM).
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Piperazinas/farmacologia , Compostos de Sulfidrila/farmacologia , Animais , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Camundongos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Compostos de Sulfidrila/síntese química , Compostos de Sulfidrila/químicaRESUMO
11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1) catalyzes the NADPH dependent interconversion of inactive cortisone to active cortisol. Excess 11beta-HSD1 or cortisol leads to insulin resistance and metabolic syndrome in animal models and in humans. Inhibiting 11beta-HSD1 activity signifies a promising therapeutic strategy in the treatment of Type 2 diabetes and related diseases. Herein, we report two highly potent and selective small molecule inhibitors of human 11beta-HSD1. While compound 1, a sulfonamide, functions as a simple substrate competitive inhibitor, compound 2, a triazole, shows the kinetic profile of a mixed inhibitor. Co-crystal structures reveal that both compounds occupy the 11beta-HSD1 catalytic site, but present distinct molecular interactions with the protein. Strikingly, compound 2 interacts much closer to the cofactor NADP+ and likely modifies its binding. Together, the structural and kinetic analyses demonstrate two distinctive molecular inhibition mechanisms, providing valuable information for future inhibitor design.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Doenças Metabólicas/patologia , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/química , Sequência de Aminoácidos , Sítios de Ligação , Bioensaio , Catálise , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Cinética , Doenças Metabólicas/enzimologia , Dados de Sequência Molecular , NADP/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologia , Triazóis/química , Triazóis/farmacologiaRESUMO
A series of compounds containing the 2-amino-1,3-thiazol-4(5H)-one core were found to be potent inhibitors of the enzyme 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1). One of our lead compounds from this series activated the human nuclear xenobiotic receptor, pregnane X receptor (PXR). To try and mitigate the PXR activity, we prepared analogues of our lead series that contained polar groups on the right-hand side of the thiazolone. Several analogues containing amides or alcohols appended to the C-5 position of the thiazolone showed a significant reduction in PXR activity. Through these structure-activity efforts, a compound containing a tert-alcohol group off the C-5 position, analogue (S)-33a, was found to have an 11beta-HSD1 Ki = 35 nM and negligible PXR activity. Compound (S)-33a was advanced into a pharmacodynamic model in cynomolgus monkeys, where it inhibited adipose 11beta-HSD1 activity after being orally administered.
Assuntos
11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Receptores de Esteroides/metabolismo , 11-beta-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 1/química , Animais , Química Farmacêutica/métodos , Cristalografia por Raios X/métodos , Citocromo P-450 CYP3A/química , Desenho de Fármacos , Humanos , Cinética , Macaca fascicularis , Masculino , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Receptor de Pregnano X , Distribuição TecidualRESUMO
We report the discovery of potent benzamide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-HSD1). The optimization and correlation of in vitro and in vivo metabolic stability will be described. Through modifications to our initial lead 2, we discovered pyridyl compound 13. This compound has a favorable pharmacokinetic profile across three species and showed a dose-dependent decrease in adipose 11beta-HSD1 activity in a monkey ex vivo pharmacodynamic model.