RESUMO
Synthesis and SAR of 2-alkyloxazoles as class III phosphatidylinositol-4-kinase beta (PI4KIIIß) inhibitors is described. These compounds demonstrate that inhibition of PI4KIIIß leads to potent inhibition of HCV replication as observed in genotype (GT) 1a and 1b replicon and GT2a JFH1 virus assays in vitro.
Assuntos
Antivirais/farmacologia , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Oxazóis/farmacologia , Fosfotransferases (Aceptor do Grupo Álcool)/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Replicação Viral/efeitos dos fármacos , Antivirais/síntese química , Antivirais/química , Relação Dose-Resposta a Droga , Hepacivirus/enzimologia , Humanos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Estrutura Molecular , Oxazóis/síntese química , Oxazóis/química , Fosfotransferases (Aceptor do Grupo Álcool)/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of SYK inhibitors based on the phenylamino pyrimidine thiazole lead 4 were prepared and evaluated for biological activity. Lead optimization provided compounds with nanomolar K(i)'s against SYK and potent inhibition in mast cell degranulation assays.
Assuntos
Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Baço/enzimologia , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/farmacologia , Animais , Técnicas de Química Combinatória , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Mastócitos/efeitos dos fármacos , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirimidinas/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Quinase Syk , Tiazóis/químicaRESUMO
The alpha-ketoamide warhead (e.g., 15) was found to be a practical replacement for aliphatic aldehydes in a series of HCV NS3.4A protease inhibitors. Structure-activity relationships and prime side optimization are discussed.
Assuntos
Hepacivirus/enzimologia , Compostos Macrocíclicos , Quinolinas , Serina Endopeptidases/metabolismo , Inibidores de Serina Proteinase/química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Carbamatos/química , Carbamatos/metabolismo , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Tiazóis/metabolismo , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismoRESUMO
Tetrapeptide-based peptidomimetic compounds have been shown to effectively inhibit the hepatitis C virus NS3.4A protease without the need of a charged functionality. An aldehyde is used as a prototype reversible electrophilic warhead. The SAR of the P1 and P2 inhibitor positions is discussed.