RESUMO
Biaryl ethers were recently reported as potent NNRTIs. Herein, we disclose a detailed effort to modify the previously reported compound 1. We have designed and synthesized a series of novel pyrazole derivatives as a surrogate for pyrazolopyridine motif that were potent inhibitors of HIV-1 RT with nanomolar intrinsic activity on the WT and key mutant enzymes and potent antiviral activity in infected cells.
Assuntos
Fármacos Anti-HIV/química , Éteres/química , Transcriptase Reversa do HIV/antagonistas & inibidores , Pirazóis/química , Piridinas/química , Inibidores da Transcriptase Reversa/química , Regulação Alostérica , Animais , Fármacos Anti-HIV/síntese química , Fármacos Anti-HIV/farmacocinética , Cães , Éteres/síntese química , Éteres/farmacocinética , Transcriptase Reversa do HIV/genética , Transcriptase Reversa do HIV/metabolismo , Humanos , Mutação , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacocinética , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacocinética , Ratos , Inibidores da Transcriptase Reversa/síntese química , Inibidores da Transcriptase Reversa/farmacocinética , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) have been shown to be a key component of highly active antiretroviral therapy (HAART). The use of NNRTIs has become part of standard combination antiviral therapies producing clinical outcomes with efficacy comparable to other antiviral regimens. There is, however, a critical issue with the emergence of clinical resistance, and a need has arisen for novel NNRTIs with a broad spectrum of activity against key HIV-1 RT mutations. Using a combination of traditional medicinal chemistry/SAR analyses, crystallography, and molecular modeling, we have designed and synthesized a series of novel, highly potent NNRTIs that possess broad spectrum antiviral activity and good pharmacokinetic profiles. Further refinement of key compounds in this series to optimize physical properties and pharmacokinetics has resulted in the identification of 8e (MK-4965), which has high levels of potency against wild-type and key mutant viruses, excellent oral bioavailability and overall pharmacokinetics, and a clean ancillary profile.
Assuntos
Transcriptase Reversa do HIV/antagonistas & inibidores , HIV-1/efeitos dos fármacos , HIV-1/enzimologia , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Inibidores da Transcriptase Reversa/síntese química , Inibidores da Transcriptase Reversa/farmacologia , Administração Oral , Animais , Compostos de Bromo/síntese química , Compostos de Bromo/química , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Transcriptase Reversa do HIV/química , Transcriptase Reversa do HIV/genética , Transcriptase Reversa do HIV/metabolismo , HIV-1/genética , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Mutação/genética , Nucleosídeos/química , Nucleosídeos/farmacologia , Pirazóis/química , Piridinas/química , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Inibidores da Transcriptase Reversa/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Using a combination of traditional Medicinal Chemistry/SAR analysis, crystallography, and molecular modeling, we have designed and synthesized a series of novel, highly potent NNRTIs that possess broad antiviral activity against a number of key clinical mutations.
Assuntos
Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Desenho de Fármacos , Éteres/química , HIV-1/efeitos dos fármacos , Inibidores da Transcriptase Reversa/farmacologia , Replicação Viral/efeitos dos fármacos , Fármacos Anti-HIV/síntese química , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Farmacorresistência Viral , HIV-1/enzimologia , HIV-1/genética , Modelos Químicos , Mutação , Nucleosídeos/química , Inibidores da Transcriptase Reversa/síntese química , Relação Estrutura-Atividade , Replicação Viral/fisiologiaRESUMO
Pyrimidino-thiazolyl carbonitriles were prepared that are potent VEGFR-2 (KDR) kinase inhibitors. The modification of lead structures resulted in 3m which exhibited the best overall profile in KDR inhibitory activity, iv/po pharmacokinetics, and reduced hERG affinity.
Assuntos
Nitrilas/síntese química , Nitrilas/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Animais , Cães , Macaca mulatta , Estrutura Molecular , Nitrilas/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Pirimidinas/química , Ratos , Sensibilidade e Especificidade , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismoRESUMO
We have prepared a series of potent, dual inhibitors of the prenyl transferases farnesyl protein transferase (FPTase) and geranyl-geranyl protein transferase I (GGPTase). The compounds were shown to possess potent activity against both enzymes in cell culture. Mechanistic analysis has shown that the compounds are CAAX competitive for FPTase inhibition but geranyl-geranyl pyrophosphate (GGPP) competitive for GGPTase inhibiton.