Metformin Inhibits ROS/TNF-alpha Axis-Mediated Chronic Kidney Disease Induced by TAA Independent of Leukocyte Infiltration in Association with the Inhibition of Kidney Injury Biomarkers / La Metformina Inhibe la Enfermedad Renal Crónica Mediada por el Eje ROS/TNF-alfa Inducida por TAA Independientemente de la Infiltración de Leucocitos en Asociación con la Inhibición de Biomarcadores de Lesión Renal

SUMMARY: The toxic effects of thioacetamide (TAA) and carbon tetrachloride on the human body are well recognized. In this study, we examined whether TAA intoxication can induce kidney leukocyte infiltration (measured as leukocyte common antigen CD45) associated with the augmentation of the reactive oxygen species (ROS)/tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) axis, as well as biomarkers of kidney injury with and without metformin treatment. Rats were either injected with TAA (200 mg/kg; twice a week for 8 weeks) before being sacrificed after 10 weeks (experimental group) or were pre-treated with metformin (200 mg/kg) daily for two weeks prior to TAA injections and continued receiving both agents until the end of the experiment, at week 10 (protective group). Using basic histology staining, immunohistochemistry methods, and blood chemistry analysis, we observed profound kidney tissue injury such as glomerular and tubular damage in the experimental group, which were substantially ameliorated by metformin. Metformin also significantly (p0.05) increase in kidney expression of CD45 positive immunostaining cells. In conclusion, we found that TAA induces kidney injury in association with the augmentation of ROS/TNF-α axis, independent of leukocyte infiltration, which is protected by metformin.

Son bien conocidosos los efectos tóxicos de la tioacetamida (TAA) y el tetracloruro de carbono en el cuerpo humano. En este estudio, examinamos si la intoxicación por TAA puede inducir la infiltración de leucocitos renales (medida como antígeno leucocitario común CD45) asociada con el aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS)/factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), así como biomarcadores de daño renal con y sin tratamiento con metformina. A las ratas se les inyectó TAA (200 mg/kg; dos veces por semana durante 8 semanas) antes de sacrificarlas a las 10 semanas (grupo experimental) o se les pretrató con metformina (200 mg/kg) diariamente durante dos semanas antes de las inyecciones de TAA y continuaron recibiendo ambos agentes hasta el final del experimento, en la semana 10 (grupo protector). Usando tinción histológica básica, métodos de inmunohistoquímica y análisis químico de la sangre, observamos una lesión profunda del tejido renal, como daño glomerular y tubular en el grupo experimental, que mejoraron sustancialmente con la metformina. La metformina también inhibió significativamente (p0,05) en la expresión renal de células de inmunotinción positivas para CD45. En conclusión, encontramos que el TAA induce la lesión renal en asociación con el aumento del eje ROS/TNF-α, independientemente de la infiltración de leucocitos, que está protegida por metformina.

Suppression of L-arginine-induced acute necrotizing pancreatitis in rats by metformin associated with the inhibition of myeloperoxidase and activation of interleukin-10 / Supresión de la pancreatitis necrotizante aguda inducida por L-arginina en ratas por metformina asociada con la inhibición de mieloperoxidasa y activación de interleucina-10

SUMMARY: Acute pancreatitis is a frequent life-threatening inflammatory disease of the pancreas characterized by severe abdominal pain that lasts for days to weeks. We sought to determine whether the antidiabetic and anti-inflammatory drug, metformin can substantially protect against acute pancreatitis in an animal model of L-arginine-induced acute pancreatitis, and whether this is associated with the augmentation of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10) and inhibition of the enzyme that promotes tissue damage, myeloperoxidase (MPO). Rats were either injected with two doses of the amino acid L-arginine (2.5 gm/kg; i.p., at one-hour intervals) before being sacrificed after 48 hours (model group) or were pretreated with metformin (50 mg/kg) daily for two weeks prior to L- arginine injections and continued receiving metformin until the end of the experiment (protective group). Using microscopic examination of the pancreas and blood chemistry, we observed that L-arginine induced acute pancreatic injury. This is demonstrated by an enlarged pancreas with patchy areas of haemorrhage, vacuolated cytoplasm and pyknotic nuclei in the acini, disorganized lobular architecture with infiltration of inflammatory cells within the interlobular connective tissue (CT) septa, and the presence of congested blood vessels that were substantially ameliorated by metformin. Metformin also significantly (p<0.05) inhibited L-arginine-induced MPO, lactate dehydrogenase (LDH), and the inflammatory biomarker tumor necrosis factor alpha (TNF-α). Whereas, metformin significantly (p<0.05) increased IL-10 levels that were inhibited by pancreatitis induction. We further demonstrated a significant (p<0.001) correlation between the scoring of the degree of pancreatic lobules damage tissue damage and the blood levels of TNF-α, IL-10, LDH, and MPO. Thus, metformin effectively protects against L-arginine-induced acute pancreatitis, which is associated with the inhibition of MPO and augmentation of IL-10.

RESUMEN: La pancreatitis aguda es una enfermedad inflamatoria del páncreas que amenaza la vida y se caracteriza por un dolor abdominal intenso que dura de días a semanas. Buscamos determinar si la metformina, fármaco antidiabético y antiinflamatorio, puede proteger contra la pancreatitis aguda en un modelo animal de pancreatitis aguda inducida por L-arginina. Además se estudió la asociación con el aumento de la citocina antiinflamatoria interleucina-10. (IL-10) e inhibición de la enzima que promueve el daño tisular, mieloperoxidasa (MPO). Las ratas se inyectaron con dos dosis del aminoácido L-arginina (2,5 g / kg; ip, a intervalos de una hora) antes de ser sacrificadas des- pués de 48 horas (grupo modelo) o se pre trataron con metformina (50 mg / kg) durante dos semanas antes del tratamiento de L- arginina y continuaron recibiendo metformina hasta el final del experimento (grupo protector). Mediante el examen microscópico del páncreas y la química sanguínea, se observó que la L- arginina inducía una lesión pancreática aguda. Se observó un aumento significativo de tamaño del páncreas con áreas hemorrágicas, citoplasma vacuolado y núcleos picnóticos en los acinos, arquitectura desorganizada con infiltración de células inflamatorias dentro de los tabiques del tejido conjuntivo interlobulillar (TC) y la presencia de vasos sanguíneos congestionados mejorados por metformina. Se observó que la metformina inhibió significativamente (p <0,05) la MPO inducida por L- arginina, la lactato deshidrogenasa (LDH) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Además, demostramos una correlación significativa (p <0,001) entre la puntuación del grado de daño tisular de los lóbulos pancreáticos y los niveles sanguíneos de TNF-α, IL-10, LDH y MPO. Por tanto, la metformina protege eficazmente contra la pancreatitis aguda inducida por L-arginina, que se asocia con la inhibición de MPO y el aumento de IL-10.

Suppression of thioacetamide-induced hepatic injury in rats treatment with resveratrol: role of mammalian target of rapamycin (mTOR) cell signaling / Supresión de la lesión hepática inducida por tioacetamida en ratas tratadas con resveratrol: rol de la vía de señalización mTOR (mammalian target of rapamycin)

Chronic hepatotoxicity is a debilitating and frequently life-threatening disease resulting in progressive liver failure. The toxic chemical, thioacetamide (TAA) is used to evaluate hepatoprotective agents, and the polyphenolic compound, resveratrol was proposed as a novel treatment for diseases with hyperactivation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) cell signaling pathway. This analysis sought to investigate the potential protective effect of resveratrol against liver injury induced by TAA via the inhibition of hepatic mTOR. Model group rats received several injections of TAA (200 mg/kg; twice a week for 8 weeks) before being sacrificed at week 10 and the protective group was pretreated with resveratrol (20 mg/kg) daily for two weeks prior to TAA injections and continued receiving both agents until the end of the experiment. Harvested liver tissues were examined using light microscopy and liver homogenates were assayed for biomarkers of inflammation and assessed the levels of mTOR protein in all animal groups. In addition, blood samples were assayed for biomarkers of liver injury enzyme. TAA substantially damaged the hepatic tissue of the model group such as infiltration of inflammatory cells, vacuolated cytoplasm, dark pyknotic nuclei, and dilated congested blood vessel that were effectively protected by resveratrol. Resveratrol also significantly (p<0.05) inhibited TAA-induced mTOR, high sensitivity c-reactive protein (hs-CRP), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) in harvested liver homogenates and blood samples. Thus, we conclude that resveratrol effectively protects against TAA-induced hepatotoxicity in rats, possibly due to the inhibition of mTOR and inflammation.

La hepatotoxicidad crónica es una enfermedad debilitante y potencialmente mortal que produce insuficiencia hepática progresiva. La toxicidad del químico de la tioacetamida (TAA) se utiliza para evaluar los agentes hepatoprotectores y el compuesto polifenólico, resveratrol, se propuso como un nuevo tratamiento para enfermedades con hiperactivación de la vía de señalización celular mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Aquí buscamos investigar el posible efecto protector del resveratrol contra la lesión hepática inducida por TAA a través de la inhibición de la vía de señalización mTOR en hepatocitos. Las ratas del grupo modelo recibieron varias inyecciones de TAA (200 mg / kg; dos veces por semana durante 8 semanas) antes de ser sacrificadas en la semana 10 y el grupo protector se trató previamente con resveratrol (20 mg / kg) diariamente durante dos semanas antes de las inyecciones de TAA y continuó recibiendo ambos agentes hasta el final del experimento. Se examinaron los tejidos hepáticos recolectados usando microscopía óptica y se analizaron los homogeneizados hepáticos para detectar biomarcadores de inflamación y se evaluaron los niveles de proteína mTOR en todos los grupos de animales. Además, se analizaron muestras de sangre para detectar biomarcadores de la enzima de lesión hepática. TAA dañó sustancialmente el tejido hepático del grupo modelo, con infiltración de células inflamatorias, citoplasma vacuolado, núcleos picnóticos oscuros y vasos sanguíneos congestionados dilatados que estaban efectivamente protegidos por el resveratrol. El resveratrol también inhibió significativamente (p <0.05) mTOR, proteína C-reactiva (hs-CRP), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-6), alanina aminotransferasa (ALT ) y aspartato aminotransferasa (AST) en las muestras de sangre y de hígados recolectados. En conclusión, el resveratrol protege eficazmente contra la hepatotoxicidad inducida por TAA en ratas, posiblemente debido a la inhibición de mTOR y de la inflamación.

Acetaminophen induces alterations to the renal tubular ultrastructure in a rat model of acute nephrotoxicity protected by resveratrol and quercetin / El acetaminofeno induce alteraciones en la ultraestructura tubular renal en un modelo de rata con nefrotoxicidad aguda protegida por resveratrol y quercetina

Acetaminophen (also called paracetamol, or APAP) induced nephrotoxicity is reported after accidental or intentional ingestion of an overdose of the drug. Renal tubular ultrastructural alterations induced by APAP overdose associated with the induction of biomarkers of kidney injury have not been investigated before. Also, we investigated whether the combined polyphenolic anti-inflammatory and antioxidants agents, resveratrol (RES) and quercetin (QUR) can protect against APAP-induced acute kidney injury. The model group of rats received a single dose of APAP (2 g/kg), whereas the protective group of rats was pre-treated for 7 days with combined doses of RES (30 mg/kg) and QUR (50 mg/kg) before being given a single dose of APAP. All rats were then sacrificed one day post APAP ingestion. Harvested kidney tissues were prepared for transmission electron microscopy (TEM) staining and blood samples were assayed for urea, creatinine, and biomarkers of inflammation and oxidative stress. TEM images and blood chemistry analysis showed that APAP overdose induced kidney damage as demonstrated by substantial alterations to the proximal convoluted tubule ultrastructure, and a significant (p<0.05) increase in urea, creatinine, tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), and malondialdehyde (MDA) blood levels, which were protected by RES+QUR. These findings indicate that APAP induces alterations to the renal tubular ultrastructure, which is inhibited by resveratrol plus quercetin, which also decreases blood levels of kidney injury biomarkers.

El objetivo de este trabajo fue estudiar la nefrotoxicidad inducida por acetaminofeno (también llamado paracetamol o APAP) después de la ingestión accidental o intencional de una sobredosis de la droga. Las alteraciones ultraestructurales tubulares renales inducidas por sobredosis de APAP asociadas con la inducción de biomarcadores de daño renal no se han investigado. Además, estudiamos si los agentes combinados antiinflamatorios y antioxidantes polifenólicos, el resveratrol (RES) y la quercetina (QUR) pueden proteger contra la lesión renal aguda inducida por APAP. El grupo modelo de ratas recibió una dosis única de APAP (2 g / kg), mientras que el grupo protector de ratas se trató previamente durante 7 días con dosis combinadas de RES (30 mg / kg) y QUR (50 mg / kg) antes de recibir una dosis única de APAP. Todas las ratas se sacrificaron un día después de la ingestión de APAP. Los tejidos renales fueron preparados para el análisis a través de la microscopía electrónica de transmisión (MET). En las muestras de sangre se determinaron la urea, creatinina y los biomarcadores de inflamación y estrés oxidativo. Las imágenes MET y el análisis químico de la sangre mostraron que la sobredosis de APAP inducía daño renal, como lo demuestran las alteraciones sustanciales en la ultraestructura del túbulo contorneado proximal, y además, de un aumento significativo (p <0,05) de la urea, creatinina, factor de necrosis tumoral alfa y niveles sanguíneos de malondialdehído, protegidos por RES + QUR. Estos hallazgos indican que APAP induce alteraciones en la ultraestructura tubular renal, inhibida por el resveratrol más quercetina, que también disminuye los niveles sanguíneos de biomarcadores de daño renal.

Inhibition of paracetamol-induced acute kidney damage in rats using a combination of resveratrol and quercetin / Inhibición de daño renal agudo inducido por paracetamol en ratas usando una combinación de resveratrol y quercetina

Paracetamol (also called acetaminophen, or APAP) overdose causes acute damage to the liver and kidneys in both humans and experimental animal models via the induction of the oxidative stress pathway. We sought to determine whether the combined antioxidants and anti-inflammatory compounds, resveratrol (RES) and quercetin (QUR) can protect against kidney injury induced by a toxic dose of APAP in a rat model of APAP-induced acute kidney injury. Rats were either received a single dose of APAP (2 g/kg) before being sacrificed after 24 hours or were pre-treated for 7 days with combined doses of RES (30 mg/kg) and QUR (50 mg/kg) before being given a single dose of APAP and then sacrificed 24 hours post APAP ingestion. Harvested kidney tissues were prepared for light microscopy staining, and tissue samples were assayed for (i) biomarkers of oxidative stress and antioxidant, malondialdehyde (MDA) and superoxide dismutase (SOD); and (ii) biomarkers of inflammation, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6). Hematoxylin and eosin (H&E) stained images showed that APAP overdose induced acute kidney injury as demonstrated by widening of glomeruli space (Bowman space), tubular dilatation, numerous cellular debris in the renal tubules with tubular epithelial degeneration, and vacuolization, which were effectively protected by RES+QUR except a partial protection of the glomeruli space was observed. In addition, APAP significantly (p<0.05) modulated tissue levels of MDA, SOD, TNF-α, and IL-6, which were protected by RES+QUR. Furthermore, a significant (p<0.0001) positive correlation was observed between glomeruli space and TNF-α, (r=0.8899), IL-6 (r=0.8986), and MDA (r=0.8552), whereas glomeruli space scoring versus SOD showed negative correlation (r= - 0.7870). We conclude that resveratrol plus quercetin substantially protects against APAP-induced acute kidney injury in rats, possibly via the augmentation of antioxidants and inhibition of oxidative stress and inflammation.

La sobredosis de paracetamol (también llamado acetaminofen o APAP) causa un daño agudo en el hígado y los riñones, tanto en humanos como en modelos animales experimentales, a través de la inducción de la vía del estrés oxidativo. Intentamos determinar si los antioxidantes y los compuestos antiinflamatorios combinados, el resveratrol (RES) y la quercetina (QUR) pueden proteger contra la lesión renal inducida por una dosis tóxica de APAP en un modelo de rata de lesión renal aguda inducida por APAP. Las ratas recibieron una dosis única de APAP (2 g / kg) antes de ser sacrificadas después de 24 horas o se trataron previamente durante 7 días con dosis combinadas de RES (30 mg / kg) y QUR (50 mg / kg), antes de ser tratadas, se administró una dosis única de APAP y luego fueron sacrificadas 24 horas después de la ingestión. Los tejidos renales recolectados se tiñeron con H-E y fueron observados a través de microscopía óptica. Las muestras de tejido se analizaron para (i) biomarcadores de estrés oxidativo y antioxidante, malondialdehído (MDA) y superóxido dismutasa (SOD); y (ii) biomarcadores de inflamación, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6). Las imágenes teñidas con H & E mostraron que la sobredosis de APAP indujo daño renal agudo como lo demuestra la ampliación del espacio glomerular, la dilatación tubular, numerosos desechos celulares en los túbulos renales con degeneración epitelial tubular y la vacuolización, que se protegieron eficazmente con RES + QUR Se observó una protección parcial del espacio glomerular. Además, APAP modificó significativamente (p <0.05) los niveles tisulares de MDA, SOD, TNF-α e IL-6, que estaban protegidos por RES + QUR. Además, se observó una correlación positiva significativa (p <0,0001) entre el espacio glomerular y el TNF-α, (r = 0,8899), IL-6 (r = 0,8986) y MDA (r = 0,8552), mientras que la puntuación del espacio glomerular versus SOD mostró correlación negativa (r = - 0,7870). Concluimos que el resveratrol más quercetina protege sustancialmente contra la lesión renal aguda inducida por APAP en ratas, posiblemente a través del aumento de antioxidantes y la inhibición del estrés oxidativo y la inflamación.

Metformin pretreatment ameliorates diabetic nephropathy induced by a combination of high fat diet and streptozotocin in rats / El pretratamiento con metformina mejora la nefropatía diabética inducida por una combinación de dieta alta en grasas y estreptozotocina en ratas

Kidney injury secondary to diabetes is the most common cause of kidney failure. We sought to determine whether pretreatment with the insulin-sensitizing drug metformin prior to the induction of diabetes can protect the kidney against the development of diabetic nephropathy (DN) induced by a combination of a high-fat diet and streptozotocin. Rats were either injected with vehicle (control group) or with a single injection of streptozotocin (STZ) (50 mg/kg) two weeks after being fed on a high-fat diet (HFD) (model group) and continued on HFD until being sacrificed 10 weeks post diabetic induction. The protective group that also fed on a HFD for 12 weeks was put on metformin (200 mg/kg/day) two weeks before STZ injection and continued on metformin until the sacrifice day. Harvested kidney tissues were examined by light microscopy after staining with hematoxylin and eosin (H&E) and periodic acid Schiff (PAS). Blood samples were assayed for sugar, urea, creatinine, and biomarkers of inflammation. Compared to a normal tissue histology in the control group, there was a profound damage to the kidney in the model group as demonstrated by markedly dilated capsular space, increased mesangial matrix expansion, congested blood vessels, and many tubular epithelial cells showing small pyknotic nuclei and vacuolated cytoplasm, which were significantly but not completely protected by metformin. Our findings also show that metformin significantly inhibited the inflammatory biomarkers, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and C-reactive protein (CRP) induced by diabetes and HFD as well as significantly inhibiting blood sugar, urea, and creatinine. However, the levels of TNF-α, CRP, glucose, and creatinine in the metformin-treated group was still significant to the control group. Thus, we demonstrated an efficient but not complete protection by metformin pretreatment against DN induced by a combination of HFD and streptozotocin in rats.

La lesión renal secundaria a la diabetes es la causa más común de insuficiencia renal. Intentamos determinar si el pre tratamiento con metformina, un fármaco sensibilizante a la insulina antes de la inducción de diabetes, puede proteger al riñón del desarrollo de la nefropatía diabética (DN) inducida por una combinación de una dieta alta en grasas y estreptozotocina. Las ratas fueron inyectadas con el medio (grupo de control) o con una inyección única de estreptozotocina (STZ) (50 mg / kg) dos semanas después de ser alimentadas con una dieta alta en grasas (HFD) (grupo modelo) y continuaron en HFD hasta ser sacrificadas 10 semanas después de la inducción diabética. El grupo protector que también se alimentó con un HFD durante 12 semanas recibió metformina (200 mg / kg / día) dos semanas antes de la inyección de STZ y continuó con metformina hasta el día en que fueron sacrificadas. Las muestras de riñón se examinaron mediante microscopía óptica después de la tinción con Hematoxilina y Eosina y ácido peryódico de Schiff (PAS). Las muestras de sangre se analizaron para determinar niveles de azúcar, urea, creatinina y biomarcadores de inflamación. Comparado con una histología tisular normal en el grupo control, hubo un daño profundo al riñón en el grupo modelo como lo demuestra el espacio capsular marcadamente dilatado, el aumento de la expansión de la matriz mesangial, los vasos sanguíneos congestionados y muchas células epiteliales tubulares que muestran pequeños núcleos picnóticos y citoplasma vacuolado, que fueron significativamente pero no completamente protegidos por la metformina. Nuestros hallazgos también muestran que la metformina inhibe significativamente los biomarcadores inflamatorios, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la proteína C reactiva (PCR) inducida por diabetes y DFH, e inhibe significativamente el azúcar en sangre, la urea y la creatinina. Sin embargo, los niveles de TNF-a, CRP, glucosa y creatinina en el grupo tratado con metformina todavía eran significativos para el grupo de control. Por lo tanto, demostramos una protección eficiente pero no completa mediante pretratamiento con metformina contra DN inducida por una combinación de HFD y estreptozotocina en ratas.

Metformin protects against thioacetamide induced liver injury in rats / La metformina protege contra la lesión hepática inducida por tioacetamida en ratas

Potent heptatotoxic chemicals such as carbon tetrachloride and thioacetamide (TAA) are used to evaluate hepatoprotective agents. Here we sought to investigate the potential protective effect of the antidiabetic and antioxidant drug, metformin against liver injury induced by TAA. Model group rats received several injections of TAA (200 mg/kg) before being sacrificed after 10 weeks and the protective group started the treatment two weeks prior to TAA injections and continued receiving both agents, metformin and TAA until the end of the experiment, week 10. Harvested liver tissues were examined using light microscopy and liver homogenates were assayed for oxidative and anti-oxidative stress markers that are known to be modulated in liver injury. Profound damage in the hepatic tissue of the model group such as liver fibrosis and destruction of hepatic architectures were revealed, which were protected by metformin comparable to the control group. TAA augmented the oxidative stress biomarker, malondialdehyde (MDA) and ameliorated the antioxidant superoxide dismutase (SOD), which were significantly (p<0.05) protected by metformin treatment. These results indicate that metformin effectively protects against TAA-induced hepatotoxicity in a rat model.

Para evaluar los agentes hepatoprotectores se usan químicos heptatotóxicos potentes como el tetracloruro de carbono y la tioacetamida (TAA). En este estudio tratamos de investigar el efecto protector potencial de la droga antidiabética y antioxidante, la metformina contra la lesión hepática inducida por TAA. Las ratas del grupo modelo recibieron varias inyecciones de TAA (200 mg/kg) durante 10 semanas antes de ser sacrificadas, y el grupo protector comenzó el tratamiento dos semanas antes de las inyecciones TAA y continuó recibiendo ambos agentes, metformina y TAA, hasta el final del experimento. Los tejidos hepáticos se examinaron usando microscopía óptica y se analizaron los homogeneizados hepáticos en busca de marcadores de estrés oxidativo y antioxidante los que están modulados en la lesión hepática. Se observaron daños significativos en el tejido hepático del grupo modelo como la fibrosis hepática y destrucción de la arquitectura hepática, que estaban protegidas por la metformina comparable al grupo control. TAA aumentó el biomarcador de estrés oxidativo, malondialdehído (MDA) y mejoró la enzima antioxidante superóxido dismutasa (SOD), que fueron protegidas significativamente (p <0,05) por el tratamiento con metformina. Estos resultados indican que la metformina protege eficazmente contra la hepatotoxicidad inducida por TAA en un modelo de rata.

Ghrelin improves the fine structure of atrial natriuretic factor (ANF) granules and intercalated disc junctions in experimentally-induced myocardial infarction in rats / La grelina mejora las estructuras finas de los gránulos de factor natriurético atrial (ANF) y las uniones intercaladas de disco en el infarto de miocardio inducido experimentalmente en ratas

Ghrelin is a novel growth hormone-releasing peptide administered to treat myocardial infarction (MI). However, the underlying mechanism of its protective effects against MI remains unclear. A total of sixty healthy Sprague Dawley male rats were included. The first one is the sham-operated control group were the rats that underwent the same surgical used to induce MI but without tying the left anterior descending coronary artery (LAD) and received normal saline (0.5 ml) as vehicle; the second MI model group were rats with LAD ligation and received normal saline (0. 5 ml) and the third one is MI+ghrelin group were rats that were exposed to surgery to induce MI but received ghrelin (100 µ/kg, orally, 2x/day). At the end of the experiment after 21 days post-MI, rats were sacrificed and processed for ultrastructural demonstration. Our experiment showed that ghrelin inhibited cardiomyocyte apoptosis. Concomitant administration of ghrelin with MI treated rats of this study appeared to show a considerable protection of the atrial tissues. This study revealed that the sarcoplasm was occupied by normal myofibrils with clear striations and others appeared with minor disruption. Normal distribution of atrionatriuretic factor (ANF) granules and well preserved mitochondrial integrity (preserved cristae, normal size and shape), nucleus chromatin arrangement and striated pattern of clear bands (Z and H) compared to the MI group. Intact intercalated disc with clear identification of fully formed fascia adherence and desmosomes with a reconstruction of gap junction (nexus) was also noticed. Atrial myocytes after myocardial infarction is often associated with subsequent heart failure, which could lead to a fatal outcome. In a rat model of experimental myocardial infarction, peripheral ghrelin administration attenuated myocyte dysfunction, well-preserved desmosome, adherent and gap junction of the intercalated disc and normally distributed ANF granules.

La grelina es un nuevo péptido liberador de hormona de crecimiento administrado para tratar el infarto de miocardio (IM). Sin embargo, el mecanismo subyacente de sus efectos protectores contra el IM aún no se conocen. Se incluyeron un total de 60 ratas macho Sprague Dawley saludables. En el grupo control se incluyeron ratas que fueron sometidas a una cirugía utilizada para inducir el IM, pero sin ligar la arteria coronaria descendente anterior izquierda (ACDAI) y recibieron suero fisiológico normal (0,5 ml) como vehículo; el segundo grupo modelo de IM fueron ratas con ligadura de ACDAI y recibieron suero fisiológico normal (0,5 ml); el tercer grupo estuvo formado por ratas con IM + grelina, expuestas a la cirugía para inducir IM pero luego recibieron grelina (100 m/kg, oralmente, 2x/día). Al final del experimento, 21 días después del infarto de miocardio, los animales fueron sacrificados y procesados para el estudio ultraestructural. Nuestro experimento mostró que la grelina inhibe la apoptosis de los cardiomiocitos. La administración concomitante de grelina en ratas con IM parece indicar una protección considerable de los tejidos atriales. Además, el estudio reveló que el sarcoplasma estaba ocupado por miofibrillas normales con estriaciones claras y otras con una alteración menor. Se encontró una distribución normal de los gránulos del factor natriurético atrial (FNA) e integridad mitocondrial bien conservada (crestas conservadas, tamaño y forma normales), disposición de la cromatina del núcleo y patrón estriado de bandas claras (Z y H) en comparación con el grupo IM. También se observó un disco intercalado intacto con una clara identificación de la adherencia de la fascia completamente formada y desmosomas con una reconstrucción de la unión gap (nexo). Los miocitos atriales, después de un infarto de miocardio, a menudo se asocian con insuficiencia cardíaca posterior, que podría conducir a un desenlace fatal. En un modelo de rata de infarto de miocardio experimental, la administración de grelina periférica atenuó la disfunción de miocitos, con conservación del desmosoma, adherencia y unión de la brecha del disco intercalado y una distribución normal de los los gránulos de FNA.

The relationship of birth weight, body shape and body composition at birth to altitude in Saudi Arabia / Relación de la altitud con el peso al nacer, la forma del cuerpo y la composición corporal en nacimientos en Arabia Saudita

The objective of this work was to study the effect of high altitude on full term birth weight, body shape and body composition of newborn infants. Twenty five healthy pregnant Saudi women and their healthy newborns from high altitude (2850-3150 m) and equal numbers from low altitude (500 m). For each pregnant woman haemoglobin concentration, haematocrit value and blood pressures were measured and recorded immediately after admission to hospital for delivery. Fetal haemoglobin concentration and haematocrit value were determined immediately after delivery. Determination of the newborn's body shape and composition were made from anthropometric measurements which were performed two hours after delivery. Placental weight was determined immediately after its delivery. Placentae were then examined histologically. Compared with their respectives from lowland, the pregnant women from high altitude and their placentae showed haemotogical and histological changes suggestive of maternal and placental hypoxia respectively. There was no haematological evidence suggesting that the high altitude fetuses experienced a greater degree of hypoxia in utero than did the low altitude fetuses. Compared with lowland newborns highland newborns were significantly lighter but fatter and have significantly greater head circumference: birth weight ratios and abdominal circumferences. These differences in body physique between high and lowland neoborns appeared to be mainly secondary to placental hypoxia resulting from maternal hypoxia which in turn was caused by high altitude hypoxia. The altered body physique at birth due to high altitude hypoxia appeared to be not mediated by fetal hypoxia, but possibly by other mechanisms induced by placental hypoxia.

El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de altura elevada en el peso al nacer a término, la forma del cuerpo y la composición corporal de los recién nacidos. Se estudiaron veinticinco mujeres saudíes, embarazadas sanas y sus recién nacidos sanos, de una zona de gran altura (2850 - 3150 m) y un número igual de una zona de baja altitud (500 m). Las concentraciones de hemoglobina y los valores de hematocrito de las mujeres embarazadas fueron medidas y registradas inmediatamente después de la admisión al hospital para el parto. La concentración de hemoglobina fetal y el valor del hematocrito se determinaron inmediatamente después del parto. Las determinaciones de la forma y composición del cuerpo del recién nacido se realizaron a partir de mediciones antropométricas dos horas después del parto. El peso de la placenta se determinó inmediatamente después de su expulsión. Las placentas fueron examinadas histológicamente. En comparación con sus pares de áreas de baja altura, las mujeres embarazadas de gran altura y su placenta mostraron cambios hematolológicos e histológicos indicativos de hipoxia materna y placentaria, respectivamente. No hubo evidencia hematológica lo que sugiere que los fetos de zonas de gran altura experimentaron un mayor grado de hipoxia en el útero, que los fetos de baja altura. En comparación con los recién nacidos de las tierras bajas de la montaña, los recién nacidos fueron significativamente más livianos pero más obesos, y se registró la circunferencia de la cabeza: se relacionó el peso al nacer y la circunferencia abdominal. Estas diferencias en la constitución corporal entre neonatos de alturas elevadas y bajas parecían ser principalmente secundarias a la hipoxia placentaria, en consecuencia de la hipoxia materna, que a su vez fue causada por la hipoxia de la altura. La composición corporal alterada del recién nacido por hipoxia de altura, parecía no estar mediado por la hipoxia fetal, por el contrario estarían producidos posiblemente por otros mecanismos inducidos por la hipoxia placentaria.