Desarrollo tecnológico de dorzolamida 2 % más timolol 0, 5 % solución oftálmica / Techological development of 2 % dorzolamide plus 0. 5 % timolol as eye solution

OBJETIVO: desarrollar una solución oftálmica de dorzolamida 2 % más timolol 0,5 % que cumpla con todos los requerimientos de calidad para proporcionar el efecto terapéutico deseado sin efectos adversos al paciente. MÉTODOS: se prepararon tres ensayos preliminares en los que se utilizaron clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol, una solución tampón que consistió en ácido cítrico monohidratado/citrato trisódico dihidratado, cuyo pH estuviese en el rango de 5 y 6, cloruro de benzalconio, y HPMC F4M (hidroxipropilmetilcelulosa) al 10 %. Se usaron estos componentes en sustitución de los recomendados en la literatura. Se estudió la estabilidad química y física de la formulación durante 3 meses en cuanto a las características organolépticas, concentración del ingrediente activo, el pH, así como las propiedades fluidimétricas, irritabilidad oftálmica y efectividad del preservo. Con la formulación de estudio se desarrolló y se validó la técnica analítica en el Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Se determinó la linealidad, precisión, especificidad y exactitud de método. Se elaboraron tres lotes pilotos de 5 L cada uno. Se utilizó como material de envase frascos plásticos de polietileno de baja densidad con Master Batch de 5 mL de capacidad. RESULTADOS: los ingredientes activos, clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol, y los excipientes de calidad farmacéutica y el material de envase utilizado cumplieron con las especificaciones de calidad informados en la USP 33. Los análisis fisicoquímicos realizados a los tres lotes del escalado piloto e industrial cumplieron con las especificaciones de calidad de la técnica analítica desarrollada por el Departamento de Estabilidad del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos y con los análisis microbiológicos informados en la USP 33. CONCLUSIONES: los resultados obtenidos permiten la introducción industrial y sustituir la importación del referido medicamento.

OBJECTIVE: to develop a 2 % dorzolamide plus 0.5 % timolol eye drop solution with all the quality requirements to provide adequate therapeutic effect without adverse reactions for the patients. METHODS: three preliminary trials were prepared with dorzolamide chlorhydrate and timolol maleate, a buffer solution based on monohydrated citric acid/dehydrated trisodic citrate with pH range 5-6, benzalkonium chloride and 10 % HPMC F4M (hydroxypropilmetylcellulose). These components replaced those recommended in the literature review. The chemical and physical stability of this formulation was studied for three months in terms of organoleptic characteristics, active ingredient concentration, pH, fluidmetric properties, eye irritability and effectiveness of preserver. The study formulation allowed developing and validating the analytical technique of the Center for the Drug Research and Development. Linearity, precision, specificity and accuracy of the method were determined. Three 5 L pilot batches were prepared. Master Batch 5 mL low-density polyethylene plastic bottles were used for packing. RESULTS: active ingredients, dorzolamide chlorhydrate and timolol maleate, the pharmaceutical quality excipients and the packing material met the quality specifications according to USP 33. The physical and chemical analysis of the three batches at pilot and industrial scales met the quality specifications of the analytical technique devised by the Department of Stability of the Center for Drug Research and Development and the microbiological analysis reported in USP 33. CONCLUSIONS: the achieved results allowed introducing the formulation at industrial scale and replacing the imported drug.

Determinación simultánea de clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol en el colirio / Simultaneous determination of Dorzolamide Chlorhydrate and Timolol Maleate

Objetivo: desarrollar y validar un método analítico por cromatografía líquida de alta resolución, aplicable al control de la calidad y estudio de estabilidad de dorzolamida 2 % y timolol 0,5 % en el colirio. Métodos: para cuantificar simultáneamente los dos principios activos en el producto terminado, la separación se realizó a través de una columna cromatográfica Luna RP-18 (5 µm) (250 x 4 mm), con un detector de arreglo de fotodiodos a 254 y 295 nm, empleando un gradiente con fase móvil A compuesta por acetonitrilo: buffer fosfato pH 2,5: metanol (5:85:10) y fase móvil B: metanol, y la cuantificación de este frente a una muestra de referencia con el método del estándar externo. Resultados: en el estudio de linealidad, los coeficientes de correlación y de determinación obtenidos estuvieron por encima de 0,99 y 0,98 respectivamente. Los porcentajes de recobrado fueron de 99,57 para la dorzolamida y 99,93 para el timolol, con un coeficiente de variación para ambos principios activos inferior al 2 %. En el estudio de repetibilidad realizado, las medias obtenidas fueron de 99,1 % para la dorzolamida y 100,4 % para el timolol, y los coeficientes de variación se encontraron dentro de los límites. En el estudio de precisión intermedia, los valores de p resultaron ser mayores que 0,05, para cada uno de los niveles estudiados Conclusiones: el método analítico desarrollado resulta lineal, preciso, específico y exacto en el rango de concentraciones estudiadas, el cual se establece para el control de la calidad y el estudio de estabilidad del producto terminado ya que no existen métodos analíticos informados para estos fines.

Objective: to develop and validate an analytical high-performance liquid chromatography method applicable to quality control and to stability study of 2 % Dorzolamide plus 0.5 % Timolol eye drops. Methods: to simultaneously quantify both active principles in the finished product, separation was made through a Luna RP-18 (5 µm) (250 x 4 mm) column chromatography, with photodiode array detector at 254 nm an 295nm using a gradient with mobile phase A composed of acetonitrile: phosphate buffer pH 2.5: methanol (5:85:10) and mobile phase B: methanol and the quantification of this front to a reference sample using the external standard method. Results: in the linearity study, the correlation and determination coefficients were above 0.99 and 0.98 respectively. The percentages of having recovered were 99.57 for Dorzolamide and 99.93 for Timolol, with a variation coefficient for both active principles under 2 %. In the repeatability study, the means were 99.1 for Dorzolamide and 100.4 % for Timolol and the variation coefficients were within the set limits. In the study of intermediate precision, p values were higher than 0.05 for each of the studied levels. Conclusions: the developed analytical method was linear, precise, specific and accurate in the range of study concentrations; it is established for the quality control and stability study of the finished product since there were not analytical methods designed for these aims.

Desarrollo tecnológico de cisplatino solución inyectable / Technological development of injectable cisplatin solution

Objetivo: desarrollar una formulación de cisplatino a una concentración de 1 mg/mL, estableciendo el procedimiento de preparación de la solución, para ser administrada por vía parenteral, con buena estabilidad física, química, biológica y microbiológica. Métodos: se prepararon variantes en dos formulaciones de cisplatino: una solución con tampón de acetato y otra sin el empleo de solución tampón, a las cuales se les siguió su estabilidad física y química durante 3 meses. En las formulaciones se empleó materia prima de la firma IMPEX SA, con una potencia de 99,74 por ciento , según certificado de análisis del fabricante. Se realizaron tres lotes a escala piloto de cisplatino 10 mg en bulbos 10 R ámbar y tres lotes de cisplatino 50 mg en bulbos 50 H ámbar, empleándose una dosis de 1 mg/mL. Se usaron excipientes que le confieren isotonía y estabilidad a la formulación con ácido clorhídrico 0,1 N y como vehículo, agua para inyección. Por cromatografía líquida de alta resolución se evaluó la estabilidad para determinar la fecha de vencimiento del medicamento. Por métodos biológicos se determinó la ausencia de pirógenos y por métodos microbiológicos, la esterilidad. Resultados: en ambas formulaciones no hubo diferencias en los resultados físicos y químicos, por lo que se realizó el escalado industrial con la segunda formulación. Durante 12 meses el cisplatino 10 y 50 mg soluciones presentó buena estabilidad físico-química, comportándose sus concentraciones entre 90,0 y 105,0 por ciento y el pH entre 3,5-6,5 a temperatura ambiente. Conclusiones: Las formulaciones de cisplatino 10 y 50 mg presentan las especificaciones de calidad físico-químicas, microbiológicas y biológicas informadas por 12 meses a temperatura ambiente. Este medicamento al cumplir con todos los parámetros de calidad, está registrado en el órgano regulador cubano para ser utilizado con seguridad en pacientes

Objective: to develop a cisplatin formulation at 1mg/mL concentration by setting the solution preparation procedure for parenteral administration, with good physical, chemical, biological and microbiological stability. Methods: two formulation variants of cisplatin: one solution with and the other without acetate buffer. Both were followed in terms of physical and chemical stability for 3 months. The formulations used raw material from IMPEX SA company, which has 99.74 percent power as certified by the manufacturer analysis. Three batches of 10mg cistoplatin at pilot scale in amber 10 R vials, 3 batches of 50 mg cisplatin in amber 50 H vials and the dose was 1mg/ml. Excipients were used to give isotony and stability to the formulation with 0.1 N chlorhydric acid and injection water for vehicle. The high performance liquid chromatography allowed evaluating the stability to determine the expiry date of the drug. The biological and microbiological methods determined lack of pyrogens and sterility respectively. Results: both formulations showed no differences in physical and chemical results, so the second formulation was used at industrial scale. During 12 months, 10 and 50 mg cisplatin solutions exhibited good physical and chemical stability, ranging its concentrations from 90,0 to 105,0 percent whereas pH was 3,5 to 6,5 at room temperature. Conclusions: 10 and 50mg cisplatin formulations have the physical-chemical, microbiological and biological specifications reported in 12 months at room temperature. Since this drug meets all the quality parameters, the Cuban regulatory agency registers it as a safe drug for patients

Desarrollo de dorzolamida al 2 por ciento solución oftálmica para el tratamiento de la presión intraocular / Desarrollo de dorzolamida al 2 percent solución oftálmica para el tratamiento de la presión intraocular

El desarrollo de una solución oftálmica de dorzolamida al 2 por ciento para el tratamiento de pacientes con hipertensión ocular: glaucoma de ángulo abierto, glaucoma seudoexfoliativo y otros glaucomas secundarios de ángulo abierto, se inició con el estudio de los componentes de la formulación sustituyendo algunos excipientes en el medicamento de los declarados en la literatura revisada, y se estudiaron las propiedades físicas, químicas, biológicas, microbiológicas y reológicas durante los estudios de preformulación. Se desarrolló una técnica analítica para el producto terminado. Se elaboraron 3 lotes de la formulación y se almacenaron en frascos plásticos de polietileno de baja densidad con Master Batch de 5 mL de capacidad, producidos in situ por una llenadora Bottle Pack, los cuales para el estudio de la estabilidad de la dorzolamida, se expusieron durante 24 meses a temperatura ambiente 30 ± 2 °C y 6 meses a temperatura acelerada de 40 ± 2 ºC con 75 por ciento de humedad relativa, según los requerimientos establecidos por el Centro Estatal para el Control de Medicamentos. Al inicio y final del estudio microbiológico se comprobó la esterilidad en cada uno de los lotes; se obtuvieron resultados satisfactorios. El medicamento al cumplir con todos los parámetros de calidad descritos está registrado en el órgano regulador cubano para ser utilizado con seguridad en el tratamiento de las enfermedades al cual está destinado. Este medicamento está siendo producido a nivel industrial y comercializado.

The development of a 2 percent dorzolamide eye solution to treat patients with ocular hypertension, having open angle glaucoma, pseudoexfoliative glaucoma and other secondary open-angle glaucoma began with the study of the formulation components by replacing some excipients stated in the reviewed literature, and the physical, chemical, biological, microbiological and rheological properties were analyzed during the pre-formulation studies. An analytical technique was devised for the finished product. Three batches of formulation were prepared and then stored in low density polyethylene flasks with Master Batch of 5 ml capacity, manufactured in situ by the Bottle Pack filler. These reservoirs were exposed at 30 ± 2 °C room temperature for 24 months and at 40 ± 2 ºC accelerated temperature for 6 months and relative humidity of 75 percent, according to the requirements set by the State Center for Drug Control. At the beginning and at the end of the microbiological study, there was proved the sterility of each batch, the achieved results were satisfactory. After complying with all described quality parameters, the drug was registered in the Cuban regulatory body for its safe use in the treatment of the above-mentioned diseases. This drug is being manufactured at industrial level and thus marketed.

Desarrollo tecnológico de sulfato de cinc 5 mg/mL infusión intravenosa / Technological development of zinc sulphate 5 mg/mL intravenous infusion

Se desarrolló una formulación de sulfato de cinc 5 mg/mL para infusión intravenosa que cumplió con las especificaciones de calidad de la USP 26, así como con el estudio de la estabilidad física, química, microbiológica y biológica de la solución, almacenada en envases de vidrio neutro de 5 mL de calidad hidrolítica I. El producto se expuso al calor por 90 días, y al calor y acción de la luz durante un período de 180 días, así como a vida de estante en condiciones normales de temperatura ambiente. Se comprobó la efectividad de los preservativos antimicrobianos presentes en la formulación. De los estudios realizados se determinó que la solución es estable por un período de más de 18 meses, almacenada a temperatura ambiente

Desarrollo de un medicamento para el tratamiento de la hipotensión arterial y la operación de la catarata / Development of a drug for treating arterial hypotension and cataract surgery

Se desarrolló una formulación de clorhidrato de fenilefrina inyectable para el tratamiento de la hipotensión arterial y la cirugía oftalmológica, para lo cual se diseñaron y estudiaron 3 formulaciones; se selecció la más factible para la continuidad del estudio. El ensayo de estabilidad del producto a diferentes temperaturas durante 222 días y en estante por un período de 24 meses, se realizó mediante la aplicación del análisis de cromatografía líquida de alta resolución. La formulación obtenida se comparó desde el punto de vista farmacológico y toxicológico con un producto comercial. Los resultados demostraron que la formulación desarrollada cumple con los ensayos de estabilidad y tiene una potencia farmacológica en relación con el comercial del 113 por ciento; no existieron diferencias entre la actividad de los 2 productos comparados. El comercial resultó más tóxico que la formulación desarrollada al tener una DL50 superior. El producto logrado con el desarrollo tecnológico empleado cumple con las especificaciones de calidad de la USP 26

Preformulación de mitomicina C / Preformulation of mitomycin C

Se realizó el estudio de preformulación de mitomicina C 2 mg para la elaboración de un liofilizado física y químicamente estable. Se describieron brevemente los pasos que se siguieron para la disolución del principio activo. Los estudios de estabilidad por el método de vida de estante en condiciones normales de temperatura y en refrigeración utilizando la cromatografía líquida de alta resolución, permitió cuantificar el principio activo y establecer el tiempo de vida útil del producto terminado, así como reconstituido. Se comprobó la ausencia de microorganismos vivos y en desarrollo al producto terminado

Desarrollo tecnológico y estudio de estabilidad de folinato cálcico 10 mg inyectable liofilizado / Technological development and stability study of 10mg injectable freeze-dried calcium folinate

El folinato cálcico es un antídoto indicado para prevenir la toxicidad grave debido a sobredosis de metotrexato, o la terapia con dosis elevadas de este para tratar las reacciones severas a dosis bajas o moderadas de metotrexato, y como parte de los programas quimioterapéuticos en el tratamiento de varias formas de cáncer, así como en el tratamiento de anemias megaloblásticas. Se empleó la liofilización para la obtención de un producto con la calidad farmacéutica requerida según las especificaciones de la USP 23; además, se desarrolló una técnica analítica para el estudio de la estabilidad del liofilizado con la utilización de la cromatografía líquida de alta resolución, mediante la cual se cuantificó el contenido del principio activo. Se propuso como fecha de vencimiento un período de 3 años a temperatura ambiente

Reformulación de digoxina 250 µg/mL inyectable para la producción nacional / Reformulation of 250mg/ml injectable digoxin for national production

Los glicósidos cardiotónicos representan la combinación de una aglicona o genina con 3 moléculas de monosacáridos. Su actividad farmacológica reside en la aglicona, pero son sus unidades monoméricas (moléculas de glucosa) las que rigen la absorción, la penetrabilidad en la membrana celular, la persistencia de la acción cardíaca y la potencia del glicósido resultante. Se reporta el desarrollo del proceso tecnológico de la digoxina inyectable, para el tratamiento de insuficiencias cardíacas y arritmias supraventriculares, cuyos resultados han sido favorables y verificados por los requerimientos que establece la USP 23. Se comprobó por medio de los estudios de estabilidad que el producto tiene un tiempo de vida útil de 2 años, almacenado a temperatura ambiente. Se demostró que la toxicidad del glicósido en roedores (ratones) albinos hembras resultó estar en el entorno de 3,61-4,26 mg/kg de peso corporal

Aplicacion de un Metodo Tecnologico para obtener Capsulas Blandas sin Costura / Application of a technological method to obtain seamless soft capsules

Se aplica un metodo de produccion de capsulas blandas por goteo, mediante la utilizacion de un equipo montado a nivel de laboratorio para la encapsulacion de aceite de higado de tiburon, para su uso en grupos poblacionales carentes de vitamina A. De acuerdo con los resultados preliminares obtenidos, se pudo comprobar la reproducibilidad del metodo utilizado en la elaboracion de las capsulas para su posible aplicacion en el pais

Desarrollo tecnologico, analitico y microbiologico del cloruro de succinilcolina, 1 g/bulbo inyectable / Technological, analytical and microbiological development of succinylcholine, 1 g/injection bulb

La succinilcolina es un agente de bloqueo neuromuscular de tipo despolarizante, ampliamente utilizada en cirugia como relajente muscular. Se expone el desarrollo tecnologico, el estudio de estabilidad y microbiologico del inyectable, asi como las condiciones de almacenamiento y caducidad del producto

Desarrollo de un método para obtener cera a partir del propoleos / Development of a method for obtaining wax from propolis

Se describe el desarrollo de un método a nivel de laboratorio para obtener cera a partir del propóleos mediante extracción con éter de petróleo 60-80oC y alcohol etílico clase C a partir del subproducto que queda después de obtenida la tintura del propóleos al 10 por ciento. Se obtuvo una cera con características fisicoquímicas similares a la cera de abejas