ABSTRACT
Antimicrobial efficacy in vivo is not exclusively defined by the activity of an antibiotic as determined in the in vitro susceptibility test. Knowledge of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials and all phenomena occurring between antimicrobial agents and microorganisms is imperative. The pharmacodynamic (PD) parameters most often used in studies of antibiotic effect include the following relationships: the maximum free concentration (fCmax) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio, the free area under the curve (fAUC/MIC) ratio and the duration of time the free concentration exceeds the MIC (fT>MIC). Utilization of known pharmacokinetic/ pharmacodynamic surrogate relationships should help to optimize treatment outcome, especially in the face of emerging resistance among Gram-positive and Gram-negative bacteria. Clinical studies in the field of antibacterial PD are still relatively scarce, and much information is needed to enable relevant dosing strategies for all types of antibiotics against all common infections and microorganisms. In this review, the distinctive patterns of antimicrobial activitybased on PD parameters are discussed. Various antibioticsand bacterial pathogens can be used as models to demonstrate the utilityof PD parameters in predicting the in vivo efficacy of antimicrobialtherapy. And finally, the use of computer modeling with Monte Carlo populationsimulations can further enhance the predictability of antimicrobial efficacywhen using PD parameters.
A eficácia antimicrobiana in vivo não pode ser definida exclusivamente pela atividade de um antibiótico determinada por um teste de sensibilidade in vitro. O conhecimento da farmacocinética e farmacodinâmica dos antimicrobianos, assim como de todos os fenômenos que ocorrem entre agentes antimicrobianos e microrganismos é fundamental na interpretação de alguns resultados. Os parâmetros farmacodinâmicos (PD) mais frequentemente usados nos estudos do efeito dos antibióticos incluem os seguintes relacionamentos: a concentração livre máxima (fCmax) com relação à concentração inibitória mínima (CIM), a área livre sob a curva (fAUC/CIM) e a duração do tempo em que a concentração livre excede a CIM (fT> CIM). A utilização dos dados conhecidos de farmacocinética/farmacodinâmica devem ajudar a otimizar o resultado dos tratamentos adotados, especialmente com relação à resistência emergente entre as bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Os estudos clínicos no campo da farmacodinâmica dos antimicrobianos ainda são relativamente escassos, e muita informação é necessária para permitir estratégias de dosagem relevantes para todos os tipos de antibióticos contra a todas as infecções e microorganismos comuns. Nesta revisão, os padrões distintos da atividade antimicrobianabaseado em parâmetros de farmacodinâmica são discutidos. Vários antibióticose patógenos bacterianos podem ser usados como modelos para demonstrar a utilidadede parâmetros de farmacodinâmica em predizer a eficácia in vivo da terapia antimicrobiana. E finalmente, o uso da modelagem computadorizada utilizando a simulação de Monte Carlo em determinadas populações podem realçar ainda mais o valor preditivo e a eficácia antimicrobiana quando se utilizam parâmetros de farmacodinâmica nas interpretações.
ABSTRACT
Pharmacodynamic analyses were proposed to determine optimal empirical antibiotic therapy against Gram-negative bacteria isolated in a Brazilian ICU. Due to high resistance rates, standard regimens of cefepime, ciprofloxacin, meropenem, and piperacillin/tazobactam were not able to attain significant bactericidal CFR. Prolonged infusion of meropenem achieved 88 percent CFR, making it a possible empirical regimen in this ICU until susceptibilities become available. Still, even through administration of high dose prolonged infusions, 12.0 percent of simulated subjects did not achieve bactericidal exposure, suggesting that combination therapy would frequently be required in this setting. In conclusion, we recommend that in the presence of identified resistance problems among Gram-negative bacteria in a unit or hospital, MIC testing of formulary agents should be conducted along with pharmacodynamic simulation to assist in choosing an optimal antibiotic and dosage regimen for empirical use of severe infections until cultures and susceptibilities become available.