Impact of regulatory assessment on clinical studies in Brazil / Impacto da avaliação regulatória em estudos clínicos no Brasil

SUMMARY Introduction: Despite the recent expansion of clinical studies allocated to Brazil, the delay of local regulatory deadlines directly impacts their completion. Objective: This article examines the allocation process of clinical studies to Brazil in comparison with other countries, as well as the financial impact of studies not completed due to interruption caused by the delay in the regulatory process. Method: The allocation processes of studies were compared in nine countries with similar stages of economic development and countries in Latin America using the websites http://data.worldbank.org/data-catalog/GDP-rankings-table and http://worldpopulationreview.com and clinicaltrials.gov, comprising 185 countries. The 46 studies sponsored by the pharmaceutical industry underwent an analysis of the regulatory review process. Results: 46 studies sponsored by the industry and submitted in the country between June 2007 and June 2013 were analyzed; 18 (39%) were discontinued due to the delay in obtaining the necessary approvals. For the approved studies, patient recruitment began an average of 11 months after the other countries. It is estimated that 530 Brazilians patients did not have the opportunity to participate in these studies. Financial losses were to the order of 14.6 million dollars for the country, including patient, medication and supplies costs, and expenses. Conclusion: Brazil has enormous potential for the realization of clinical studies. Researchers, associations of disabled people and patients with chronic diseases, sponsors and the authorities must work together to develop an approval process that is efficient, predictable and, most of all, transparent. The current regulatory environment must and can be improved and optimized in order to result in tangible benefits for patients, society and the country’s scientific development.

RESUMO Introdução: apesar da recente expansão de estudos clínicos alocados para o Brasil, a demora dos prazos regulatórios locais impacta diretamente em sua realização. Objetivo: este artigo analisa o processo de alocação de estudos clínicos para o Brasil em comparação a outros países, bem como o impacto financeiro dos estudos não realizados em decorrência da interrupção pela demora no processo regulatório. Método: foram comparados os processos de alocação de estudos em nove países com estágios semelhantes de desenvolvimento econômico e países da América Latina através dos siteshttp://data.worldbank.org/data-catalog/GDP-ranking-table, http://worldpopulationreview.com e clinicaltrials.gov, que engloba 185 países. Os 46 estudos patrocinados pela indústria farmacêutica tiveram o processo de avaliação regulatória analisado. Resultados: foram analisados 46 estudos patrocinados pela indústria submetidos no país entre junho de 2007 e junho de 2013; 18 (39%) foram descontinuados pelo atraso na obtenção das aprovações necessárias. Para os estudos aprovados, o recrutamento de pacientes começou, em média, aos 11 meses após os demais países. Estima-se que 530 pacientes brasileiros não tiveram a oportunidade de participar desses estudos. As perdas financeiras foram da ordem de 14,6 milhões de dólares para o país, incluindo custos com paciente, medicação, suprimentos e despesas administrativas. Conclusão: o Brasil tem um enorme potencial para a realização de estudos clínicos. Investigadores, associações de deficientes e pacientes portadores de doenças crônicas, patrocinadores e autoridades devem trabalhar juntos para desenvolver um processo de aprovação eficiente, previsível e antes de tudo transparente. O atual ambiente regulatório deve e pode ser melhorado e aperfeiçoado, caso contrário não resultará em benefícios tangíveis para o paciente, para a sociedade e a evolução médico-científica do país.

Fatores de risco associados à perda do enxerto e óbito após o transplante renal / Risk factors associated with graft loss and death after kidney transplantation

Objetivo: Avaliar os fatores de risco relacionados à mortalidade e à perda do enxerto nos primeiros dois anos após o transplante renal. Métodos: Análise retrospectiva de transplantes renais realizados entre 2003-2006, utilizando banco de dados informatizado. os desfechos analisados foram: sobrevidas do paciente, do enxerto e fatores de risco através de análise multivariada de Cox. Resultados: Dos 2.364 transplantes, 67% foram com doador vivo (DV), 6% com doadores falecidos (DF) com critério expandido (DCE). As sobrevidas do paciente e do enxero foram superiores entre receptores de DV do que entre os de DF (97% vs 91%; 96% vs 83%, p<0,001). Ao final de 24 meses, os receptores de etnia negra apresentaram sobrevida do enxerto (84% vs 89%, p<0,05) inferior devido à maior mortalidade (sobrevida do paciente: 87% vs 93%, p<0,01). Na data do transplante, os fatores de risco relacionados à mortalidade do receptor foram o tipo de doador (DF, RR=2,4, IC 1,6-3,6) e a etnia negra (RR=1,8, IC 1,2-2,9). Os fatores de risco relacionados à perda do enxerto foram o tipo de doador (DF,RR=2,1, IC 1-3,2), DCE (RR=2,0 IC:1,2-3,3), presença de função retardada do enxerto (RR=1,8, IC 1,2-2,7) e ocorrência de rejeição aguda (RA, RR=3,5, IC2,5-4,8) no primeiro ano após o transplante. Aos seis meses de transplante, os fatores de risco relacionados à mortalidade do receptor foram o tipo de doador (DF, RR=2,5, IC 1,5-4,3) e a ocorrência de RA (RA, RR=2,4, IC 1,6-3,8). Os fatores de risco para a perda do enxerto foram o tipo de doador (DF, RR=2,0, IC 1,1-3,7), rins de DCE (DCE, RR=2,6, IC 1,1-6,2), a ocorrência de RA (RA, RR=9,5, IC 5,4-16,4) e a função renal no 6º mês (creatinina> 1,5 md/dL) (RR=2,1, IC 1,3-3,4). Conclusão: Os fatores de risco tradicionais continuam a exercer influência negativa nos desfechos do transplante.

Objective: To evaluate the risk factors related to mortality and graft loss in the first two years after renal transplantation. Methods: Retrospective analysis of renal transplants performed between 2003-2006, using computerized database. outcomes analyzed were patient survival, graft and risk factors by multivariate Cox Results: Of the 2364 transplants, 67% were living donor (DV), 6% with deceased donors (DF) with expanded criteria ( DCE). The survival of patients and grafts were higher among recipients than among DV DF (97% vs 91%, 96% vs 83%, p <0.001). At the end of 24 months, recipients of black ethnicity had graft survival (84% vs 89%, p <0.05) lower due to higher mortality (patient survival: 87% vs 93%, p <0.01) . At the time of transplant, the risk factors related to mortality of the recipient were donor type (FD, RR = 2.4, CI 1.6 to 3.6) and black race (RR = 1.8, CI 1, 2 to 2.9). Risk factors related to graft loss were donor type (FD, RR = 2.1, CI 1 to 3.2), DCE (RR = 2.0 CI :1,2-3, 3), presence delayed graft function (RR = 1.8, CI 1.2 to 2.7) and the occurrence of acute rejection (AR, RR = 3.5, IC2 0.5 to 4, 8) in the first year after transplantation. At six months after the transplant, the risk factors related to mortality of the recipient were donor type (FD, RR = 2.5, CI 1.5 to 4.3) and the occurrence of RA (RA, RR = 2.4 CI 1.6 to 3.8). Risk factors for graft loss were donor type (FD, RR = 2.0, CI 1.1 to 3.7), kidney DCE (DCE, RR = 2.6, CI 1.1 - 6.2), the occurrence of RA (RA, RR = 9.5, CI 5.4 to 16.4) and renal function at 6 months (creatinine> 1.5 md / dL) (RR = 2.1, CI 1.3 to 3.4). Conclusion: The traditional risk factors continue to exert negative influence on the outcomes of transplantation.

Desenvolvimento de modelos para o uso de sirolimo após o transplante renal / Strategies of immunosupressive regimens with sirolimus after kidney transplantation

Introdução: Em dois estudos duplo-cegos, randomizados e multicêntricos, a combinação de sirolimo (SRL) com ciclosporina (CSA) reduziu a incidência, severidade e necessidade do uso de anticorpos para tratar episódios de rejeição aguda, quando comparado ao uso de azatioprina (AZA) ou placebo. No final de doze meses, a disfunção do enxerto, hiperlipidemia e trombocitopenia foram os efeitos colaterais mais freqüentes. Neste estudo, randomizado e aberto, com duração de um ano e seguimento de quatro anos, nós avaliamos a eficácia, segurança, farmacocinética e interação medicamentosa do uso combinado de SRL com rápida redução nas doses de CSA em receptores de transplante renal com doador vivo. Método: Entre junho de 1999 e fevereiro de 2000, 70 receptores de rins de doadores vivos haploidênticos receberam CSA e PRED e foram randomizados para receber doses fixas de SRL (2 mg/dia) ou AZA (2 mg/kg/dia). o objetivo 1ário foi a incidência de falha de tratamento definida como a ocorrência de 12 episódio de rejeição aguda confirmada por biópsia (RACB) e a perda do enxerto ou óbito nos primeiros 12 meses. O objetivo 2ário incluiu as sobrevidas do enxerto e do paciente, parâmetros de eficácia e segurança, bem como avaliação farmacocinética e farmacodinâmica de CSA e SRL. Resultados: Aos 12 meses, não observamos diferença (1) na incidência de falha de tratamento (14,3 vs 20 por cento); (2) nas sobrevidas do paciente (97 por cento vs. 97 por cento) e do enxerto (94 por cento vs. 94 por cento); (3) na função renal (1,8 :t 0,6 vs 1,6 :t 0,6 mg/dl) e (4) na descontinuação da medicação de estudo (17 por cento vs. 12 por cento). Foram observadas mudanças tempo-dependentes na farmacocinetica do SRL e da CSA, porém não observamos significativa interação medicamentosa com as doses de SRL e CSA utilizadas. Hiperlipidemia foi mais freqüente entre os pacientes do grupo SRL (49 por cento vs 17 por cento, p=0,01). A hipercolesterolemia associou-se com as concentrações de SRL e CSA enquanto, que a hipertrigliceridemia associou-se com as concentrações de SRL isoladamente. Não houve diferença na incidência de infecção ou neoplasia. Ao 48 meses não foram observadas diferenças nas sobrevidas do paciente (91,4 por cento vs 94,2 por cento) e do enxerto (85,7 por cento vs 85,7 por cento), mas diferenças significativas foram observadas na função renal (1,91 :t 1,56 vs 1,67 :t 0,41 mg/dl, p = 0,009) e na descontinuação da medicação de estudo (86 por cento vs. 54 por cento, p=<0,01). A causa mais freqüente de mudança de tratamento foi a nefropatia crônica do enxerto (NCE, 54 por cento vs. 17,1 por cento, 0,001). Em 16 pacientes do grupo SRL, a CSA foi substituída pelo micofenolato mofetil após o diagnóstico de NCE, observando-se significativa melhora no ritmo de perda de função renal (-0,01 :t 0,04 vs 0,01 :t 0,02, mg-1.dL. dia, p<0,001), sem a ocorrência de nenhum episódio de rejeição aguda ou de perda do enxerto. Conclusão: Para se obter a melhor razão de eficácia/toxicidade, as doses de SRL e CSA devem ser individualizadas após o transplante renal, através do monitoramento criterioso das suas concentrações sangüíneas, com redução rápida e significativa nas concentrações de CSA. Deve- se considerar a suspensão do uso da CSA, ajustando-se a dose de SRL, associada ou não ao MMF, em pacientes que desenvolvem NCE, com particular atenção aos pacientes que apresentam proteinúria.