New mutation in the CASR gene in a family with familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) and neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT) / Nova mutação no gene CASR em uma família com hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) e hiperparatireoidismo neonatal grave (HPTNG)

A loss of calcium-sensing receptor (CASR) function due to inactivating mutations can cause familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) or neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT). NSHPT represents the most severe expression of FHH and courses as a life-threatening condition. The aim of this study was to identify and characterize a CASR mutation in a female infant brought to the health service due to dehydration, apathy, lack of breast feeding and severe hypercalcemia. Molecular analysis was performed on genomic DNA of the index case and her parents. A novel homozygous mutation (p.E519X) in CASR was identified in the proband; both mother and father had the same mutation in heterozygous state, confirming their FHH condition. The mutation results in a truncated and inactive protein due to the lack of transmembrane and intracellular domains. The identification of this novel CASR gene mutation established the basis of hypercalcemia in this family and allowed a genetic counseling.

Mutações inativadoras no gene do sensor do cálcio (CASR) podem causar hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) ou hiperparatireoidismo neonatal grave (HPTNSG). A HPTNS representa a forma mais grave da HHF cursando com risco de vida. O objetivo deste estudo foi identificar e caracterizar uma mutação no gene CASR de uma criança do sexo feminino levada ao hospital em decorrência de desidratação, apatia, dificuldade para mamar e hipercalcemia grave. A análise molecular foi realizada a partir do DNA genômico do caso índice e de seus pais. Uma nova mutação em homozigose (p.E519X) foi identificada no caso índice; ambos, mãe e pai, apresentaram a mesma mutação em heterozigose, o que os caracteriza como portadores de HHF. Essa alteração resulta em uma proteína truncada e inativa devido à falta dos domínios transmembrana e intracelular. A identificação dessa nova mutação estabeleceu a causa da hipercalcemia na família e permitiu o aconselhamento genético.

A novel GNAS mutation in an infant boy with pseudohypoparathyroidism type Ia and normal serum calcium and phosphate levels / Mutação nova no GNAS em um menino com pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ia e dosagens séricas normais de cálcio e fósforo

The objective of this study was to describe a new mutation in GNAS in a family with pseudohypoparathyroidism type Ia (PHP Ia), a rare osteometabolic disease. An 8-month-old boy was seen by an Endocrinologist due to obesity and low growth velocity. Noteworthy, his mother exhibited typical Albright hereditary osteodystrophy (AHO) phenotype. The clinical diagnosis of PHP Ia was suspected. The GNAS coding region from mother and son was amplified and directly sequenced. A novel heterozygous missense mutation (c.673T>C) was identified in exon 5 in both patients. In this family, the mother's clinical picture was the clue for the son's diagnosis. Molecular analysis of GNAS confirmed the diagnosis of PHP Ia in both patients and the child's early diagnosis was possible. Moreover, this novel missense substitution expands the spectrum of GNAS mutations associated with this disorder and allows for genetic counseling of this family.

O objetivo deste estudo foi descrever uma nova mutação no GNAS em uma família com pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ia (PHP Ia), doença osteometabólica rara. Um garoto de oito meses foi visto por um endocrinologista por obesidade e baixa velocidade de crescimento. Chamava a atenção o fato de sua mãe apresentar fenótipo típico da osteodistrofia hereditária de Albright (OHA). O diagnóstico clínico de PHP Ia foi suspeitado. A região codificadora do GNAS da mãe e do filho foi amplificada e submetida ao sequenciamento direto. Uma nova mutação missense em heterozigose (c.673T>C) foi identificada no éxon 5 em ambos. O quadro clínico materno foi a pista para o diagnóstico do filho. A análise molecular do GNAS confirmou o diagnóstico de PHP Ia nos dois pacientes possibilitando o diagnóstico precoce da criança. Além disso, essa nova substituição missense expande o espectro de mutações no GNAS associadas a essa doen­ça e permite o aconselhamento genético nesta família.

Alteração transitória da taxa de filtração glomerular após paratireoidectomia independe da funçao renal pré-operatória / Transient change of glomerular function rate after parathyroidectomy is not dependent on preoperative renal function

Introdução: Após paratireoidectomia por hiperparatireoidismo primário, alguns pacientes apresentam redução transitória da função renal. O mecanismo dessa alteração ainda é incerto. Objetivo: Analisar se a função renal pré-operatória está relacionada à alteração da taxa de filtração glomerular após paratireoidectomia. Casuística e Método: Em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico por hiperparatireoidismo primário a taxa de filtração glomerular (eGFR) foi estimada a partir dos valores da creatinina antes e até 48 horas após a operação. As variações foram comparadas em doentes com doença renal pré-operatória severa/moderada, leve e função normal. Resultados: Em 52 casos havia valores passíveis de análise, sendo 43 mulheres. A média de idade foi 56,4 anos. A eGFR pré-operatória foi de 83 mL/min/1,73m2 e a média pós-operatória foi de 63 mL/min/1,73m2 (p<0,0001). Nos pacientes com Doença Renal Severa/Moderada a eGFR reduziu-se em 21,8%. A redução nos pacientes com Doença Renal Leve foi de 30,3% e nos casos com função renal pré-operatória normal houve decréscimo de 21,8%. (p=0,35) Não houve correlação significativa entre a função renal pré-operatória e queda da eGFR no pós-operatório (R2 =0,0038; p=0,66). Em 47 casos observou-se alguma redução da eGFR, que variou entre - 1 mL/min/1,73m2 a - 140 mL/min/1,73m2. Conclusão: Após paratireoidectomia há uma redução da eGFR. Não há relação do percentual de variação de acordo com a situação renal de base.

Introduction: After successful parathyroidectomy for primary hyperparathyroidism, some patients present a transient reduction of renal function. The mechanism for this change is uncertain. Objective: To evaluate if preoperative renal function correlates with the degree of estimated glomerular filtration rate (eGFR) change after parathyroidectomy. Patients and Method: In patients submitted to surgical treatment of primary hyperparathyroidism, the eGFR was determined from creatinine levels before and until 48 hours after the operation. Changes were compared according to a stratified renal function as follows: severe and moderate, mild and normal renal function. Results: In 52 cases there were available measures of creatinine to evaluate eGFR. Of these, 43 were women. Mean age was 56.4 years. The preoperative eGFR was 83 mL/min/1.73m2 and the postoperative mean was 63 mL/min/1.73m2 (p<0.0001). In patients with severe or moderate kidney disease, the EGFR reduction was of 21.8%. The reduction in patients with mild renal disease was of 30.3% and in patients with preoperative normal renal function a transient decrease of 21.8% was observed (p=0.35) There was not a significant correlation between preoperative renal function and the mean decrease of eGFR during postoperative period (R2 =0.0038; p=0.66). In 47 cases some reduction of eGFR was observed, ranging from - 140 mL/min/1.73m2 to -1 mL/min/1.73m2. Conclusion: After parathyroidectomy there is a significant reduction of eGFR. There is no correlation between the previous renal function and the relative change of renal function.

Bone quality and osteoporosis therapy / Qualidade óssea e tratamento da osteoporose

Although BMD measured by DXA is a useful clinical tool for osteoporosis diagnosis, changes resulting from osteoporosis treatment only partially explain the observed reduction in fractures. Several other bone properties that influence its resistance to fractures and explain this discrepancy have been defined as "bone quality". Bone quality is determined by its structural and material properties and orchestrated by bone turnover, a continuous process of renewal through which old or damaged bone is replaced by a mechanically healthy bone and calcium homeostasis is maintained. Bone structural properties include its geometry (size and shape) and microarchitecture (trabecular architecture and cortical porosity), while bone material properties include its mineral and collagen composition as well as microdamage and its repair. This review aims to update concepts surrounding bone quality and how drugs employed to treat osteoporosis might influence them.

Embora a DMO, medida por DEXA, seja um recurso clínico útil para o diagnóstico da osteoporose, mudanças resultantes do tratamento da osteoporose explicam apenas parcialmente a redução de fraturas. As demais propriedades ósseas que influenciam sua resistência a fraturas, que não se referem à massa óssea e explicam a discrepância entre os valores de DMO e o risco de fratura, têm sido definidas como "qualidade óssea". A qualidade óssea é determinada por suas propriedades estruturais e materiais e orquestrada pela remodelação óssea, um processo contínuo de renovação por meio do qual o osso velho ou danificado é substituído por um osso mecanicamente saudável e a homeostase do cálcio é mantida. As propriedades estruturais ósseas incluem suas geometria (tamanho e formato) e microarquitetura (arquitetura trabecular e porosidade cortical), enquanto as propriedades materiais referem-se à sua composição mineral e colágena assim como ao microdano e seu reparo. O objetivo desta revisão é uma atualização sobre qualidade óssea e como os medicamentos empregados no tratamento da osteoporose podem modificá-la.

Analysis of glucose-dependent insulinotropic peptide receptor (GIPR) and luteinizing hormone receptor (LHCGR) expression in human adrenocortical hyperplasia / Análise da expressão dos receptores do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR) e do hormônio luteinizante (LHCGR) nas hiperplasias adrenocorticais humanas

OBJECTIVE: To analyze the aberrant expression of the GIPR and LHCGR in different forms of adrenocortical hyperplasia: ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH), primary pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD) and diffuse adrenal hyperplasia secondary to Cushing's disease (DAHCD). METHODS: We quantified GIPR and LHCGR expressions using real time PCR in 20 patients with adrenocortical hyperplasia (seven with AIMAH, five with PPNAD, and eight with DAHCD). Normal adrenals tissues were used as control and the relative expression was compared with β-actin. RESULTS: GIPR and LHCGR expressions were demonstrated in all tissues studied. Median GIPR and LHCGR mRNA levels were 1.6; 0.4; 0.5 and 1.3; 0.9; 1.0 in adrenocortical tissues from AIMAH, PPNAD and DAHCD respectively. There were no differences between GIPR and LHCGR expressions in all tissues studied. CONCLUSIONS: GIPR and LHCGR overexpression were not identified in the studied cases, thus suggesting that this molecular mechanism is not involved in adrenocortical hyperplasia in our patients.

OBJETIVO: Analisar a expressão aberrante do GIPR e do LHCGR em diferentes formas de hiperplasias adrenocorticais: hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH), doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD) e hiperplasia adrenal difusa secundária à doença de Cushing (DAHCD). MÉTODOS: Quantificou-se por PCR em tempo real a expressão desses receptores em 20 pacientes: sete com AIMAH, cinco com PPNAD e oito com DAHCD. Adrenais normais foram utilizadas como controle e a expressão relativa desses receptores foi comparada à expressão da β-actina. RESULTADOS: A expressão desses receptores foi demonstrada em todos os tecidos estudados. A mediana da expressão do GIPR e do LHCGR foi de 1,6; 0,4; 0,5 e de 1,3; 0,9; 1,0 nos tecidos dos pacientes com AIMAH, PPNAD e DAHCD, respectivamente. Não houve diferença significativa na expressão desses receptores nos tecidos estudados. CONCLUSÕES: Hiperexpressão do GIPR e do LHCGR não foi observada, sugerindo que esse mecanismo não está envolvido na patogênese molecular da hiperplasia adrenal nesses pacientes.

Decréscimo transitório da função renal no pós-operatório imediato de paratireoidectomia: uma observação clínica indicativa da ação hemodinâmica renal do hormônio da paratireóide? / Transitory decrease of renal function after parathyroidectomy: a clinical observation indicating the renal hemodynamic effect of parathyroid hormone?

Introdução: a hipocalcemia recebe grande atenção após paratireoidectomia no tratamento do hiperparatireoidismo (HPT). Há evidência de decréscimo da função renal após paratireoidectomia em transplantados renais. Essa alteração é pouco estudada após o tratamento do HPT primário. Objetivo: avaliar a variação da creatinina no pós-operatório de diferentes modalidades de operações em Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Casuística e Método: estudo retrospectivo de 1997 a 2007 da variação da creatinina após operações em doentes com HPT primário, HPT após transplante renal bem sucedido, ressecção de tumores de cabeça e pescoço em transplantados renais, tireoidectomia e ressecção de neoplasias em cabeça e pescoço. Analisaram-se a creatinina pré-operatória e as medidas pós-operatórias próximas. Calculou-se a diferença percentual do valor pós-operatório em relação ao pré, pela diferença pós e pré, dividida pelo valor préoperatório. Resultados: Houve elevação da creatinina pósoperatória superior a 10% em 77 de 105 casos de HPT primário, em 32 de 38 doentes transplantados renais após paratireoidectomia, em um de sete transplantados renais operados por outros tumores, em 11 de 22 indivíduos submetidos à tireoidectomia total e em três casos de 18 portadores de câncer de mucosa ou pele de cabeça e pescoço. As médias de variação percentual foram de +30,8%, +39,5%, -2,7%, +18,7% e -6,4%, respectivamente, nos grupos citados. Não houve diferença significativa entre os transplantados renais com HPT, os tireoidectomizados e portadores de HPT primário. Houve diferença significativa entre os transplantados renais entre si (p<0,05, Kruskal-Wallis) e entre os portadores de HPT primário e os tratados por câncer de cabeça e pescoço (p<0,001, Kruskal-Wallis). Quando os tireoidectomizados foram estratificados de acordo com a ocorrência de hipocalcemia pósoperatória (possível hipoparatireoidismo), houve diferença significativa, com média de elevação da creatinina média 28,5% nos hipocalcêmicos e de 1,2% nos não hipocalcêmicos (p=0,02, Teste t não pareado). Conclusão: Em operações com redução aguda do nível de paratormônio há elevação do nível de creatinina também de modo agudo. Essa observação é compatível com estudos em animais que mostraram diminuição da função renal após paratireoidectomia em ratos.

Introduction: hypocalcemia is the major concern after parathyroid operations. Notwithstanding, there are some reports of decreased renal function after parathyroidectomy after renal transplantation. Little attention was given to creatinine levels after primary hyperparathyroidism operation. Objective: to evaluate the creatinine levels after the surgical treatment of different head and neck patients groups. Patients and methods: retrospective analysis of creatinine levels of patients operated on from 1997 to 2007 for primary hyperparathyroidism, hyperparathyroidism after successful renal transplantation, head and neck neoplasms in both renal transplant and non transplant patients and thyroid disorders. Creatinine values before and close after surgical treatment were evaluated. Percent creatinine variation was calculated by subtracting preoperative from postoperative value and dividing this result by the preoperative level. Results: More than 10% creatinine elevation occurred in 77 of 105 patients with primary hyperparathyroidism, in 32 of 38 cases of parathyroidectomy after renal transplantation, in 1 of 7 renal transplant patients with other head and tumors, in 11 of 22 individuals after thyroidectomy and in 3 of 18 submitted to major head and neck surgery for cancer. Mean percent variations of creatinine were +30.8%, +39.5%, -2.7%, +18.7% e - 6.4%, respectively for those groups. No significant differences were observed between hyperparathyroidism transplant renal cases, thyroid patients and primary hyperparathyroidism individuals. Significant difference occurred between transplant patients with and without hyperparathyroidism (p<0.05, Kruskal-Wallis), and among those with primary hyperparathyroidism and head and neck neoplasms (p<0.001, Kruskal-Wallis). When thyroidectomy patients were stratified according to the postoperative hypocalcemia and presumed hypoparathyroidism, a significant difference was observed. Mean creatinine increase was of 28.5% for those with hypocalcemia and only 1.2% on the other group (p=0.02, non paired t test). Conclusion: Acute elevation of creatinine was observed in operations with acute reduction of parathyroid hormone. This clinical observation is in accordance with previous animals studies showing renal function reduction after parathyroidectomy.