Síntese de 4-cloro-1-hidroxinaftaleno-2-oxazolinas a partir do ácido 1-hidroxi-2-naftóico: ciclização e halogenação one-pot empregando cloreto de tionila / Synthesis of 4-chloro-1-hydroxynaphthalene-2- oxazolines from 1-hydroxy-2-naphthoic acid: one-pot cyclization and one halogenation using thionyl chloride

No presente trabalho, foi desenvolvida uma metodologia one-pot para obtenção de produtos 4-cloro-1-hidroxinaftaleno-2-oxazolinas (Cl-HNO) 4, utilizando um excesso de SOCl2 a partir da amida 3a. Para a formação do produto de interesse 4 foi desenvolvida uma proposta mecanística para a simultânea ciclização do anel 2- oxazolina e halogenção na porção do anel naftóico através de espectrometria de massas de alta resolução, difração de raios-x e cálculos teóricos. Em seguida, a hidrólise de 4 levou ao produto 5 com nova inversão de configuração no C4. Para funcionalização do ácido 5, foram reagidos grupos aminas e álcoois, conduzindo a uma pequena biblioteca de compostos inéditos com propriedades fluorescentes (6a-e, 7a-e) com Φf 0.8%-1.6%. Testes biológicos contra cepas de fungos foram realizadas. Em uma segunda etapa do trabalho, foi realizada a aplicação do anel 2-oxazolínico como ligantes em reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki-Miyaura. A síntese dos ligantes foi realizada em apenas dois passos reacionais, partindo das amidas 3a-c reagidas com Deoxo-Flúor® levando a três diferentes ligantes 8a-c. Os mesmos foram testados, e o ligante 8a levou aos produtos de acoplamento 9a-m com os melhores rendimentos de 59% a 95%

In this work, we developed a new one-pot method for synthesizing 4-chlorinated 1- hydroxynaphthaleno-2-oxazoline (2-HNO) 4 by subjecting amide 3a to excess SOCl2. A mechanism for the formation of 4 is proposed, which involves simultaneous cyclization to form the 2-oxazoline ring and halogenation of the 2-hyrdoxynaphthalene ring. We present supporting evidence for this mechanism in the form of high resolution mass spectrometry, x-ray crystallography and theoretical calculations. Hydrolysis of 4 led to product 5 with inversion of configuration at C-4, confirmed by NMR spectra. To functionalize the acid 5, amines and alcohols were reacted with acid 5, leading to a small library of novel compounds having fluorescent properties (6a-e, 7a-e) with Φf 0.8%-1.6%. Furthermore, the library of compounds were used in biological testing against various strains of fungi. In the second stage of this work, we explored the application of the 2-oxazoline ring, through its use as a ligand in Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions. The preparation of the ligands were obtained in only two reaction steps, starting from amides 3a-c were reacted with Deoxo-Fluor®, leading to three different ligands 8a-c, respectively. The same were tested, and the ligand 8a provided coupling products 9a-m in good yields of 59% to 95%

Síntese de heteroaril oxazolinas e derivados triazólicos com potencial atividade biológica / Synthesis of heteroaryl oxazolines and triazolic derivatives with potential biological activity

Fungos no ambiente podem ser patogênicos ou oportunistas, dependendo da imunidade do hospedeiro. Existem várias espécies de fungos, por exemplo, Cândida albicans, Cryptococcus e Aspergillus. A primeira espécie fúngica pode ser tratada com o antifúngico fluconazol, que é um composto que contém anéis heterocíclicos 1,2,4-triazólicos. Além disso, existem cepas de fungos que são resistentes à terapia com fluconazol, que é o caso das Cândida krusei, Cândida tropicalis; entre outras. A busca por novos tratamentos envolve o desenvolvimento de novas moléculas sintéticas. Neste trabalho, sintetizamos uma biblioteca de compostos oxazolínicos e seus derivados 1,2,3-triazólicos. A atividade microbiológica foi avaliada contra 10 tipos de Cândida, 2 tipos de Cryptococcus e 2 tipos de Aspergillus. Além disso, foram feitos os testes de hemólise, citotoxicidade, combinações de drogas e permeabilidade de membrana. Os resultados sugerem um alto potencial terapêutico dos compostos e os propomos como potenciais novos antifúngicos

ungi in the environment may be pathogenic or opportunistic depending on the immune status of the host. There are several species of fungi, for example, Candida albicans, Cryptococcus and Aspergillus. The first fungal species can be treated with the antifungal fluconazole, which is a compound containing 1,2,4-triazole heterocyclic rings. In addition, there are strains of fungi that are resistant to fluconazole therapy, which is the case of Candida krusei, Candida tropicalis; among others. The search for new treatments involves the development of new synthetic molecules. In this work, we synthesized a library of oxazoline compounds and their 1,2,3-triazole derivatives. Microbiological activity was evaluated against 10 types of Candida, 2 types of Cryptococcus and 2 types of Aspergillus. In addition, hemolysis, cytotoxicity, drug combinations and membrane permeability were performed. The results suggest the high therapeutic potential of the compounds and we propose them as potential new antifungals