Estrategias terapéuticas actuales en el tratamiento del cáncer de ovario

Introducción: El cáncer de ovario es uno de los tumores más frecuentes y letales entre las mujeres. Esto se debe a su detección en estados tardíos y al desarrollo de quimiorresistencia a la terapia estándar. El desarrollo de terapias dirigidas contra las propiedades distintivas de las células cancerosas y sus características habilitadoras ha surgido como una alternativa promisoria para el tratamiento de estos tumores. Objetivo: Describir las actuales estrategias terapéuticas dirigidas contra las distintas capacidades de las células tumorales en el tratamiento del cáncer de ovario. Método: Se realizó una búsqueda en las bases de datos ScienceDirect, Redalyc, Latindex, ResearchGate, PubMed, Elsevier, ClinicalTrials.gov, SpringerLink, LARVOL´s CLIN, Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos, entre enero y abril de 2023. Se seleccionaron 50 artículos referentes al cáncer de ovario y las alternativas para su tratamiento. Desarrollo: Se mencionaron los diversos factores que influyen en la elección de terapias contra el cáncer de ovario. Se describieron las actuales dianas terapéuticas utilizadas en el tratamiento de esta neoplasia, así como el empleo de múltiples fármacos aprobados y en fases de estudio, y las combinaciones sinérgicas de los mismos. Consideraciones finales: Actualmente existen disímiles opciones de tratamiento del cáncer de ovario. A pesar de que la eficacia clínica de los agentes dirigidos todavía está restringida a subtipos moleculares específicos y ningún ensayo ilustra un beneficio en la supervivencia general, son notorios los resultados alcanzados en el desarrollo de fármacos específicamente dirigidos contra la inestabilidad del genoma y angiogénesis sostenida.

Introduction: Ovarian cancer is one of the most common and lethal tumor in women. This happens as a result of late-stage cancer detention and an increased chemoresistance to standard therapy. The current development in therapies to kill the cancer cells and its spread tendencies has emerged as a key alternative to treat tumors. Objective: To describe the current therapeutic strategies lead to confront different capabilities of tumor cells found in the ovarian cancer treatment. Method: A search of literuture was carried out in the following databases ScienceDirect, Redalyc, Latindex, ResearchGate, PubMed, Elsevier, ClinicalTrials.gov, SpringerLink, LARVOL's CLIN, Cuban Public Registry of Clinical Trials, from January to April 2023. A total of 50 text concerning ovarian cancer subject and alternative for treatment were selected. Development: The driving factors that promoted the use of ovarian cancer therapies were pointed out. The current therapeutic targets used in the treatment of this neoplasia were described, as well as the use of multiple approved drugs or in process of approval, including the synergistic drug combinations. Final considerations: There are a lot of options currently being implemented in ovarian cancer treatment. Despite clinical efficacy of targeted therapy, it´s presented still restricted to specific molecular subtypes and none of the assays illustrated survival benefit in general; the results obtained in the process of drugs development specifically targeting genome instability and sustained angiogenesis have been remarkable.

Introdução: O câncer de ovário é um dos tumores mais frequentes e letais entre as mulheres. Isso se deve à sua detecção em estágios tardios e ao desenvolvimento de quimiorresistência à terapia padrão. O desenvolvimento de terapias direcionadas contra as propriedades distintas das células cancerígenas e suas características facilitadoras surgiu como uma alternativa promissora para o tratamento desses tumores. Objetivo: Descrever as atuais estratégias terapêuticas dirigidas contra as diferentes capacidades das células tumorais no tratamento do câncer de ovário. Método: Foi realizada uma busca nas bases de dados ScienceDirect, Redalyc, Latindex, ResearchGate, PubMed, Elsevier, ClinicalTrials.gov, SpringerLink, LARVOL's CLIN, Registro Público Cubano de Ensaios Clínicos, entre janeiro e abril de 2023. 50 artigos referentes ao câncer de ovário e as alternativas para o seu tratamento. Desenvolvimento: Foram mencionados os vários fatores que influenciam a escolha das terapias contra o câncer de ovário. Foram descritos os atuais alvos terapêuticos utilizados no tratamento desta neoplasia, bem como o uso de múltiplas drogas aprovadas e em fase de estudo, e suas combinações sinérgicas. Considerações finais: Atualmente existem opções de tratamento dissimilares para o câncer de ovário. Apesar de a eficácia clínica dos agentes direcionados ainda estar restrita a subtipos moleculares específicos e nenhum ensaio mostrar benefício na sobrevida global, são notáveis os resultados alcançados no desenvolvimento de fármacos direcionados especificamente contra a instabilidade do genoma e a angiogênese sustentada.

Mecanismos moleculares emergentes y células madre leucémicas en la quimiorresistencia de tumores hematológicos / Emerging molecular mechanisms and leukemic stem cells in chemoresistance of hematologic tumors

Resumen Las leucemias agudas son trastornos clonales originados a partir de células hematopoyéticas primitivas multipotenciales que se caracterizan por la proliferación, diferenciación y maduración aberrante de células progenitoras leucémicas como resultado de varios eventos genéticos y epigenéticos. Aunque en la actualidad se han implementado diferentes esquemas de quimioterapia para mejorar el pronóstico de los pacientes, las leucemias agudas representan una malignidad hematológica con pobre desenlace clínico y bajas tasas de supervivencia en pacientes pediátricos y adultos Colombianos. Uno de los principales obstáculos para el tratamiento exitoso del cáncer es el desarrollo de resistencia a los medicamentos durante la quimioterapia y la enfermedad recurrente. En el estudio de la biología de las células tumorales, se reconoce que los diversos cambios oncogénicos y la evolución clonal que sufren las células tumorales, son cambios biológicos que les confieren mecanismos de resistencia a la quimioterapia convencional, que a su vez se traducen en un incremento en las tasas de mortalidad y/o el aumento de recaídas en los pacientes que padecen esta enfermedad. Por lo tanto, el estudio de los mecanismos empleados por las células leucémicas para escapar del efecto citotóxico del tratamiento empleado para combatir la enfermedad es un objetivo primordial de la investigación en cáncer. En este contexto, el objetivo del presente artículo es hacer una revisión detallada de los avances más recientes en la comprensión de los mecanismos involucrados en la resistencia tumoral en leucemias, haciendo especial énfasis en el papel que desempeñan las células madre leucémicas y el metabolismo tumoral en la quimiorresistencia de este grupo de enfermedades. El conocimiento de los mecanismos de resistencia tumoral, así como el entendimiento detallado de las interacciones entre las células normales y leucémicas en el microambiente de la médula ósea, son prometedores blancos terapéuticos de las leucemias agudas.

Abstract Acute leukemias (AL) are clonal disorders originated from multi-potent immature hematopoietic cells and are characterized by aberrant proliferation, differentiation and maturation of leukemic progenitor cells as a result of multiple genetic and epigenetic events. Even though different chemotherapy regimens have been implemented to improve patient prognostic, acute leukemias represent a hematological malignancy with poor clinical outcome and low survival rates in pediatric and adult patients in Colombia. One of the main obstacles to the success of cancer treatment is the development of drug resistance during chemotherapy and the recurrent disease. In the study of tumor cells biology, it is now known that clonal evolution and oncogenic changes of tumor cells are biological properties that confer resistance mechanisms to conventional chemotherapy, which in turn translate into an increased mortality rate and/or an increased risk of relapse in leukemia patients. Therefore, the study of mechanisms that leukemic cells employ to avoid the cytotoxic effects of some chemotherapeutics is a main objective of cancer research. In this context, the objective of the current paper is to give a detailed information about recent advances in mechanisms involved in leukemic resistance, with special emphasis on the role of leukemic stem cells theory and tumor metabolism.

Proteomic changes in a childhood acute lymphoblastic leukemia cell line during the adaptation to vincristine / Cambios en el proteoma de una línea celular de leucemia linfoblástica aguda infantil durante la adaptación a vincristina

Abstract: Introduction: Relapse occurs in approximately 20% of Mexican patients with childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). In this group, chemoresistance may be one of the biggest challenges. An overview of complex cellular processes like drug tolerance can be achieved with proteomic studies. Methods: The B-lineage pediatric ALL cell line CCRF-SB was gradually exposed to the chemotherapeutic vincristine until proliferation was observed at 6 nM, control cells were cultured in the absence of vincristine. The proteome from each group was analyzed by nanoHPLC coupled to an ESI-ion trap mass spectrometer. The identified proteins were grouped into over-represented functional categories with the PANTHER classification system. Results: We found 135 proteins exclusively expressed in the presence of vincristine. The most represented functional categories were: Toll receptor signaling pathway, Ras Pathway, B and T cell activation, CCKR signaling map, cytokine-mediated signaling pathway, and oxidative phosphorylation. Conclusions: Our study indicates that signal transduction and mitochondrial ATP production are essential during adaptation of leukemic cells to vincristine, these processes represent potential therapeutic targets.

Resumen: Introducción: Aproximadamente el 20% de los pacientes mexicanos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil presentan recaídas. En este grupo, la quimiorresistencia es uno de los principales desafíos. Los estudios proteómicos pueden dar un panorama general de procesos celulares complejos como la tolerancia a fármacos. Métodos: La línea celular de LLA de linaje B, CCRF-SB, fue expuesta de manera gradual al fármaco quimioterapéutico vincristina hasta observar proliferación celular en presencia de 6 nM, como control se cultivaron células en ausencia del fármaco. Se analizó el proteoma de cada grupo mediante nanoHPLC acoplado a un espectrómetro de masas de tipo trampa de iones. Las proteínas identificadas se agruparon en categorías funcionales sobre-representadas con el sistema de clasificación PANTHER. Resultados: Encontramos 135 proteínas expresadas exclusivamente en presencia de vincristina. Las categorías funcionales más representadas fueron la señalización asociada a los receptores tipo Toll, señalización dependiente de Ras, activación de células B y T, mapa de señalización CCKR, señalización mediada por citoquinas y la fosforilación oxidativa. Conclusiones: Nuestro estudio indica que la transducción de señales y la producción de ATP mitocondrial son procesos esenciales durante la adaptación de células leucémicas a vincristina por lo que estos procesos representan potenciales blancos terapéuticos.

Autophagy facilitates the sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma cells / La autofagia facilita la resistencia al sorafenib de las células del carcinoma hepatocelular

Liver cancer is the second most frequent cause of cancer death in men and the sixth leading cause of cancer death in women. Hepatocellular carcinoma (HCC) represents the major subtype in liver cancer and its five-year survival rate remains very poor. Sorafenib, a molecular targeted therapeutic agent, was the first drug approved for the treatment of patients with HCC. However, the clinical response of sorafenib was seriously limited by drug resistance. Autophagy is an evolutionarily conserved mechanism among all eukaryotes. Recently, many studies have indicated that autophagy can be activated as a cellular protective mechanism in many tumour cells. Thus, we hypothesized that autophagy may play an important role in resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma. Although the exact role of autophagy in the sorafenib resistance of HCC is still complex and further studies are needed to be proven, at least it suggests that autophagy may be a new therapeutic target for the sorafenib resistance of HCC.

El cáncer de hígado es la segunda causa de muerte más frecuente por cáncer en los hombres y la sexta causa de muerte por cáncer en las mujeres. El carcinoma hepatocelular (CHC) representa el subtipo principal en el cáncer de hígado, y su tasa de supervivencia de cinco años sigue siendo muy pobre. El sorafenib, un agente terapéutico dirigido selectivamente a moléculas especificas, fue el primer medicamento aprobado para el tratamiento de pacientes con CHC. Sin embargo, la respuesta clínica de sorafenib estaba seriamente limitada por la resistencia al medicamento. La autofagia es un mecanismo evolutivamente conservado entre todos las eucariotas. Recientemente, muchos estudios han indicado que la autofagia puede activarse como mecanismo de protección celular en muchas células tumorales. Por consiguiente, postulamos la hipótesis de que la autofagia puede desempeñar un papel importante en la resistencia del carcinoma hepatocelular al sorafenib. Aunque el papel exacto de la autofagia en la resistencia al sorafenib del CHC es aún complejo y se necesitan estudios adicionales para ser probado, al menos se sugiere que la autofagia puede ser una nueva meta terapéutica frente a la resistencia del sorafenib en el CHC.

Caracterização fenotípica de esp12, uma nova linhagem de células tumorais de glioblastoma humano, e desenvolvimento de um modelo in vitro para avaliar a resistência de gliomas a quimioterápicos / ESP12 phenotypic characterization, a new strain of human glioblastoma tumor cells, and development of an in vitro model to evaluate the resistance of gliomas to chemotherapy

O astrocitoma grau IV ou glioblastoma multiforme (GBM) é o mais maligno e com prognóstico ruim entre os gliomas. Esse prognóstico sombrio está associado, em parte, à quimiorresistência (QR). Ao lado disso, a classificação atual dos gliomas não consegue responder a heterogeneidade da resposta ao tratamento. Assim, parece existir subtipos de GBM com características distintas. Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi caracterizar fenotipicamente uma nova linhagem, ESP12, e, desenvolver um modelo in vitro para a avaliação da QR. Amostras obtidas de glioma humano foram estudadas quanto aos achados característicos de malignidade e subtipadas quanto aos fenótipos proliferativo e pró-neural, imunohistoquimicamente. As culturas obtidas das amostras foram mantidas a 37 ºC em atmosfera com 5% de CO2. A caracterização de ESP12 incluiu: a) subtipagem por imunocitoquímica e por citometria de fluxo; b) investigação de um fenótipo de resistência, através da identificação de células CD133+...

The astrocytoma grade IV also known as glioblastoma multiforme (GBM) is the most malignant and has a poor prognosis among gliomas. This poor prognosis is associated, in part, to chemoresistance (QR). Furthermore, the current classification of gliomas cannot answer the heterogeneity of treatment response. Therefore, it seems to exist GBM subtypes with distinct characteristics. The aim of this study was to characterize phenotypically a new cell line, ESP12, and to develop an in vitro model for the assessment of QR. Human glioma samples were studied by immunohistochemistry for the characteristic findings of malignancy and subtyped as to proliferative and proneural phenotypes. Primary cultures were obtained from samples and maintained at 37 °C in an atmosphere with 5% CO2. The characterization of ESP12 included: a) subtyping by immunocytochemistry and flow cytometry; b) investigation of a resistance phenotype by identifying CD133+...