Core Needle Biopsy Accuracy for Androgen Receptor Expression in Invasive Breast Cancer / Precisão da biópsia com agulha de grande calibre para expressão de receptores androgênicos no câncer de mama invasivo

Abstract Objective Breast cancer (BC) biomarkers, such as hormone receptors expression, are crucial to guide therapy in BC patients. Antiandrogens have been studied in BC; however, limited data are available on androgen receptor (AR) expression test methodology. We aim to report the core needle biopsy (CNB) accuracy for AR expression in BC. Methods Patients diagnosed with stage I-III invasive BC from a single institution were included. Androgen receptor expression was evaluated by immunohistochemistry (IHC) using 1 and 10% cutoff and the AR expression in surgical specimens (SS) was the gold standard. Kappa coefficients were used to evaluate the intraprocedural agreement. Results A total of 72 patients were included, with a mean age of 61 years old and 84% were Luminal A or B tumors. The prevalence of AR expression in all BC samples was 87.5% using a cutoff ≥ 10% in SS. With a cutoff value ≥ 1%, CNB had an accuracy of 95.8% (Kappa value = 0.645; 95% confidence interval [CI]: 0.272-1.000; p< 0.001) and 86.1% (Kappa value = 0.365; 95% CI: 0.052-0.679; p< 0.001) when ≥ 10% cutoff was used for AR positivity. Androgen receptor expression in CNB (cutoff ≥ 1%) had a sensitivity of 98.5%, specificity of 60%, positive predictive value of 97.0%, and a negative predictive value of 76.9% in the detection of AR expression in SS. Conclusion Core needle biopsy has good accuracy in evaluating AR expression in BC. The accuracy of CNB decreases with higher cutoff values for AR positivity.

Resumo Objetivo Biomarcadores, como a expressão de receptores hormonais, são cruciais para guiar a terapia de pacientes com câncer de mama. Apesar de ter sido estudado, poucos dados estão disponíveis sobre o método de testagem. Buscamos avaliar a precisão da biópsia com agulha de grande calibre (CNB, na sigla em inglês) para a expressão de receptores androgênicos (AR, na sigla em inglês) no câncer de mama. Métodos Foram incluídos pacientes de uma única instituição diagnosticados com câncer de mama invasivo estágio I-III. A expressão de AR foi avaliada por imunohistoquímica, com valores de cutoff de 1 e 10%. A expressão de AR em espécimes cirúrgicos foi o padrão ouro. O coeficiente Kappa foi usado para avaliar a concordância entre procedimentos. Resultados Foi incluído um total de 72 pacientes, com idade média de 61 anos; 84% eram tumores luminais A ou B. A prevalência da expressão de AR em todas as amostras foi de 87.5%, com cutoff ≥ 10%. Com um valor de cutoff ≥ 1%, a CNB teve precisão de 95.8% (Kappa = 0.64; intervalo de confiança [IC] 95%: 0.272-1.000; p< 0.001) e 86.1% (Kappa = 0.365; CI95%: 0.052-0.679]; p< 0.001) quando um cutoff ≥ 10% foi usado para AR positivo. A expressão de AR na CNB (cutoff ≥ 1%) teve a sensibilidade de 98.5%, especificidade de 60%, valor preditivo positivo de 97.0% e valor preditivo negativo de 76.9% na detecção. Conclusão -Biópsia com agulha de grande calibre tem uma boa precisão em avaliar a expressão de AR no câncer de mama. A precisão do método cai com valores elevados de cutoff para AR positivo.

Complete Androgen Insensitivity Syndrome and Literature Review / Síndrome da insensibilidade androgênica completa e revisão de literatura

BACKGROUNG: Complete Androgen Insensitivity Syndrome (CAIS) has been reported since 1923, but in 1953 it became known as "testicular feminization". It is a rare recessive genetic disorder linked to the X chromosome that results in different mutations in the androgen receptor. The main clinical presentation in childhood is the presence of bilateral inguinal hernia in phenotypically female subjects. Incidence of androgen insensitivity syndrome in phenotypically females with inguinal hernia is estimated in 0.8% to 2.4%. This is a case report of complete androgen insensitivity syndrome and literature review of preoperative diagnostic methods. CASE SUMMARY: We present a 3 years and 6 months old child with female phenotype, born in São Paulo, Brazil which was diagnosed intraoperatively with complete androgen insensitivity syndrome, during inguinal hernia repair and present potential diagnostic alternatives that we consider viable options in order to avoid this kind of surprise during surgery. CONCLUSION: Investigation of CAIS should be standard in pre-pubertal girls with bilateral inguinal hernia, genetic techniques involving X chromatin or Y chromosome tests present the best choices.

INTRODUÇÃO: A síndrome da insensibilidade androgênica completa (SIAC) é relatada desde 1923, mas foi em 1953 que ficou conhecida como "feminilização testicular". É uma doença genética recessiva rara, ligada ao cromossomo X, causando diversas mutações no receptor de androgênio. A principal apresentação clínica na infância é a presença de hérnia inguinal bilateral em indivíduos fenotipicamente femininos com uma incidência estimada de 0,8% a 2,4%. Apresentamos um caso de insensibilidade androgênica completa, com revisão de literatura dos métodos diagnósticos pré operatórios. Relato do Caso: Apresentamos uma criança de 3 anos e 6 meses de idade com fenótipo feminino, nascida em São Paulo, Brasil diagnosticada com síndrome da insensibilidade androgênica completa, durante a cirurgia de herniorrafia inguinal bilateral e apresentamos potenciais alternativas diagnósticas a fim de evitar esse tipo de surpresa durante a cirurgia. CONCLUSÃO: Em meninas pré-puberes, portadoras de hérnia inguinal bilateral, a pesquisa de SIAC se faz necessária, técnicas genéticas que utilizam a pesquisa da cromatina X ou do cromossomo Y seriam as melhores escolhas.

ANDROGEN RECEPTOR EXPRESSION IN TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER AND ITS RELATIONSHIP TO PROGNOSTIC FACTORS / Expressão de receptor de androgênio em câncer de mama triplo negativo e sua relação com fatores prognósticos

Objective: Triple negative breast cancer (TNBC) is a subset of tumors with an aggressive intrinsic biology, resulting in poor prognosis. Androgen receptor (AR) is currently one of the most studied biomarkers in TNBC, playing a role in the genesis and development of breast cancer. Methods: In this cross-sectional study, we retrospectively reviewed the medical records of all patients with TNBC who received care from 2012 to 2014 at a single health center in southern Brazil. Histological material from breast tumors was analyzed by immunohistochemistry for AR expression and related to age, histological grade, tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), and Ki-67. Results: Of 34 TNBC cases identified, 23 (67.6%) were AR negative and 11 (32.4%) were AR positive. The average age of the patients was 51.9 years (range: 30­82 years). Among positive cases, AR was weakly expressed in 6 and strongly expressed in 5 cases. Most patients (n=28; 82.0%) had poorly differentiated tumors. Mean Ki-67 expression was 65.0% in AR-negative and 43.6% in AR-positive cases (p<0.05). There was a significant association between age and AR expression (p<0.005), which was associated with mean age 70.8 years in the strongly AR-positive group and 42.3 years in the weakly AR-positive group. The mean percentage of TILs was 38.6% in AR-positive and 39.1% in AR-negative cases (p=0.391). Conclusion: There was no significant association between AR expression and histological grade or TILs. AR positivity in TNBC was associated with older age and tumors with lower Ki-67 expression, indicating two subgroups with distinct phenotypes in patients with TNBC.

Objetivo: O câncer de mama negativo triplo (triple negative breast cancer ­ TNBC) é um subtipo de tumores com biologia intrínseca agressiva, resultando em pior prognóstico. O receptor de andrógeno (androgen receptor ­ AR) é atualmente um dos biomarcadores mais estudados em TNBC, desempenhando papel na gênese e no desenvolvimento do câncer de mama. Métodos: Neste estudo transversal, revisamos retrospectivamente os registros médicos de todos os pacientes com TNBC que receberam atendimento de 2012 a 2014 em um único centro no sul do Brasil. O material histológico dos tumores de mama foi analisado por imuno-histoquímica para a expressão de AR e relacionado a idade, grau histológico, linfócitos infiltrantes de tumores (TILs) e Ki-67. Resultados: Dos 34 casos identificados de TNBC, 23 (67,6%) eram AR negativos e 11 (32,4%), AR positivos. A idade média foi de 51,9 anos (30­82 anos). Entre os casos positivos, AR foi fracamente expresso em 6 e fortemente expresso em 5 casos. A maioria dos pacientes (n=28, 82,0%) apresentou tumores pouco diferenciados. A expressão média de Ki-67 foi de 65,0% em AR-negativo e 43,6% em AR-positivo (p<0,05). Houve associação significativa entre a idade e a expressão de AR (p<0,005), associada à idade média de 70,8 anos no grupo com AR fortemente positivo e de 42,3 anos no grupo com AR fracamente positivo. A porcentagem média de TILs foi de 38,6% em AR-positivo e de 39,1% em AR-negativo (p=0,391). Não houve associação significativa entre expressão AR e grau histológico ou TILs. Conclusão: A positividade de AR em TNBC foi associada com idade mais avançada e tumores com menor expressão de Ki-67, indicando dois subgrupos com fenótipos distintos em pacientes com TNBC.

Aspectos genéticos relacionados ao transexualismo / Genetic aspects related to transsexualism

Transexual é quem não se identifica com o seu sexo de nascimento e que procura adequar ou passou por adequação para o gênero desejado, o que em vários, mas não em todos os casos, envolve transição somática por tratamento hormonal e cirurgia genital (cirurgia de redesignação sexual).O envolvimento de fatores genéticos no transexualismo é oriundo, sobretudo, de estudos familiares, casos de gêmeos em concordância para a transexualidade e a partir de pesquisas da genética molecular de certos polimorfismos do sistema de genes androgênicos e estrogênicos.O receptor androgênico (RA) é responsável pela diferenciação no córtex cortical e está associado com sua masculinização na adolescência.Foram identificados dois subtipos de receptores estrogênicos: o ER? e o ER?. O subtipo beta é claramente mais expressivo em várias regi-ões cerebrais. O receptor ER? está primariamente envolvido na masculinização, enquanto o ER? tem papel predominante na ?defeminiza-ção? dos comportamentos sexuais. Uma pesquisa com 29 mulheres transexuais identificou associação significativa com polimorfismos dos nucleotídeos CA no ER? (P = 0,03). Em 112 mulheres transexuais foi encontrada uma relação entre polimorfismos do gene longo do AR e transexualismo (P = 0,04). Duzentos e setenta e três homens transexuais, diferiam, significativamente, dos controles na repetição do tamanho médio do polimorfismo dos ER? (P = 0,002).

Enfermedad de Kennedy en el Perú: Primeros casos con diagnóstico molecular / Kennedy disease in Peru: First cases with molecular diagnosis

La enfermedad de Kennedy es un trastorno neurodegenerativo de herencia recesiva ligada al cromosoma X, de inicio en la adultez, caracterizado por degeneración progresiva de las neuronas motoras espinales, debido a una mutación dinámica del gen del receptor de andrógeno. Se presentan tres familias (cinco casos) con temblor, calambres, debilidad muscular generalizada lentamente progresiva con atrofia, afectación de músculos bulbares y alteraciones endocrinas. El estudio neurofisiológico demostró compromiso de segunda motoneurona. El análisis molecular mostró una expansión anormal de tripletes citosina-adenina-guanina en el gen de receptor de andrógeno en todos los casos. Todos los pacientes cursaron con una presentación clínica típica de la enfermedad siendo los primeros casos de enfermedad de Kennedy con diagnóstico molecular realizado en el Perú.

Kennedy’s disease is an X-linked recessive disorder with onset in adulthood, characterized by progressive degeneration of spinal motor neurons due to a dynamic mutation in the androgen receptor gene. We report three families (five cases) characterized by progressive weakness involving both limbs and bulbar muscles, atrophy, tremor, cramps and endocrinologic disturbances; the neurophysiological studies demonstrated second motor neuron impairment. The molecular analysis identified abnormal CAG repeats expansion in the androgen receptor gene (AR) in all cases. Clinical features were consistent with other previous reports. These are the first Peruvian cases of Kennedy´s disease with confirmed molecular diagnosis.

Você conhece esta síndrome? / Do you know this syndrome?

A síndrome do Nevo de Becker consiste na associação do nevo de Becker com hipoplasia mamária e outras alterações ósseas ou musculares ipsilaterais a lesão. È considerada desordem hormônio dependente causada pelo distúrbio na atividade do receptor de androgênios que parece estar aumentado no nevo de Becker podendo influenciar no desenvolvimento das lesões associadas. Apresentamos um caso relevante desta síndrome pela raridade da sistematização das lesões, além do exuberante acometimento extracutâneo neste caso.

Becker nevus syndrome is the association of Becker's nevus with breast hypoplasia and other ipsilateral bone or muscle changes. It is considered to be a hormone-dependent disorder caused by a disturbance in the activity of the androgen receptor that appears to be increased in Becker's nevus, which may influence the development of associated lesions. We present a relevant case of this syndrome due to the rare systematization of the lesions in addition to the exuberant extracutaneous involvement in this case.

Amenorréia primária e cariótipo XY: identificando pacientes em risco / Primary amenorrhea and XY karyotype: identifying patients in risk

OBJETIVO: verificar a prevalência e as características clínicas de pacientes com amenorréia primária e cariótipo XY avaliadas em nosso Serviço com o intuito de identificar achados que possam auxiliar em seu reconhecimento. MÉTODOS: no período de Janeiro de 1975 a Novembro de 2007, foram avaliadas 104 pacientes com amenorréia primária. Para todos os casos foi realizada a análise pelo cariótipo por bandas GTG. Destas, 21 (20,2%) apresentavam uma constituição 46,XY. Contudo, duas foram excluídas do estudo por terem prontuários incompletos. Das 19 pacientes que compuseram a amostra, a maior parte veio encaminhada pela ginecologia (63,2%). Suas idades variaram entre 16 e 41 anos (média de 22,1 anos). Realizou-se uma coleta de dados sobre sua história familiar e pregressa, exame físico e resultados de exames complementares. Para determinação dos seus diagnósticos levaram-se em consideração essas informações. RESULTADOS: a síndrome de resistência aos androgênios foi o diagnóstico predominante (n=12; 63,2%). Cinco pacientes (26,3%) apresentavam disgenesia gonadal pura XY (DGP XY), uma (5,3%) deficiência de 17-alfa hidroxilase e uma (5,3%) deficiência de 5-alfa redutase. Achados clínicos freqüentemente observados nessas pacientes incluíram desenvolvimento anormal dos caracteres sexuais secundários (n=19), agenesia uterina com vagina em fundo de saco (n=14), história familiar de amenorréia (n=8) e gônadas palpáveis no canal inguinal (n=5). Duas delas apresentavam história de hérnia inguinal. Hipertensão arterial sistêmica foi diagnosticada somente na paciente com deficiência de 17-alfa hidroxilase, e malignização gonadal, naquela com DGP XY. CONCLUSÕES: a freqüência de pacientes com cariótipo XY (20%) foi superior à usualmente descrita na literatura (3 a 11%). Acreditamos que isso tenha relação com a forma de encaminhamento das pacientes ao Serviço...

PURPOSE: to verify the prevalence and clinical characteristics of patients with primary amenorrhea and XY caryotype, evaluated in our Service, aiming at identifying findings which could help their recognition. METHODS: from January 1975 to November 2007, 104 patients with amenorrhea were evaluated. All the cases were analyzed by the caryotype by GTG bands. Among them, 21 (20.2%) presented a XY 46 constitution. Nevertheless, two of them were excluded from the study, because of incomplete data in their patient's chart. Most of the 19 patients who formed the sample had been referred to us by the gynecology clinics (63.2%). Their ages varied from 16 to 41 years old (an average of 22.1). Data were collected about their family and previous history, physical examination and results of complementary exams and the information was taken into consideration to determine the diagnosis. RESULTS: the predominant diagnosis was resistance to androgens syndrome (n=12; 63.2%); five patients (25.3%) presented XY pure gonadal dysgenesis (XY PGD), one (5.3%) 17 alpha-hydroxylase deficiency, and one (5.3%), 5 alpha-reductase deficiency. Clinical findings frequently found in these patients included abnormal development of secondary sexual characters (n=19), uterine agenesia with a blind vagina (n=14), family history of amenorrhea (n=8), and palpable gonads in the inguinal canal (n=5). Two of them presented a history of inguinal hernia. Systemic arterial hypertension was only diagnosed in the patient with 17 alpha-hydroxylase deficiency, and gonadal malignization, in the one with XY PGD. CONCLUSIONS: the rate of patients with XY caryotype (20%) was higher than the one described in the literature (3 to 11%). It is believed that this fact is related to the way patients are usually referred to our service. Some findings from the clinical history and from the physical examination should be evaluated as a routine in individuals with primary amenorrhea...