Are we ready for pig-to-human clinical xenotransplantation trials? / Estamos prontos para ensaios clínicos de xenotransplante porco-para-humanos? / ¿Estamos listos para ensayos clínicos de xenotrasplante del cerdo al humano?

Abstract: The invention and widely use of organ allotransplantation provides effective treatment of some originally fetal diseases such as liver/kidney failure and has saved million of lives around the globe. However, the scarcity of human organs has caused many patients, who could have been treated, to die while waiting for suitable organs around the world. Pig-to human xenotransplantation provides a potential solution to solve this tough problem. Pig organs have been considered as major sources of xenotransplantation because of the sufficient number of donors, the sizes of organs, and physiologically structural similarities. However, xenotransplantation also has some problems, such as the possibility of spreading animal diseases to human, the interspecies immunological barrier, organs of animal origin challenging human nature, and potential informed consent issues. This article will discuss these potential issues and to see whether it is the suitable time to conduct clinical xenotransplantation trials in humans.

Resumen: La invención y el amplio uso de trasplantes alógenos proporciona tratamiento efectivo de algunas enfermedades de origen fetal, como la insuficiencia renal y hepática, y ha salvado a millones de pacientes en el mundo. Sin embargo, la escasez de órganos humanos ha causado que muchos pacientes en el mundo, que podrían haber sido tratados, murieran por esperar un órgano adecuado. El xenotrasplante del cerdo al humano proporciona una solución potencial para resolver este difícil problema. Los órganos de cerdo han sido considerados como fuentes mayores para xenotrasplantes debido al suficiente número de donantes, el tamaño de los órganos y estructuras fisiológicas similares. No obstante, el xenotrasplante también tiene algunos problemas, como la posibilidad de expandir enfermedades animales a humanos, la barrera inmunológica entre especies, el desafío para la naturaleza humana de tener órganos de origen animal y problemas potenciales de consentimiento informado. Este artículo discute estos temas potenciales y plantea si estamos en un momento apropiado para realizar ensayos clínicos de xenotrasplantes en humanos.

Resumo: A invenção e amplo uso de alotransplante de órgãos propicia tratamento efetivo para algumas doenças originalmente fetais tais como falência hepática/renal e tem salvo milhões de vidas em todo o globo. Entretanto, a escassez de órgãos humanos tem causado a morte de muitos pacientes que poderiam ter sido tratados - aguardando por órgãos apropriados em todo o globo. Xenotransplante porco-para-humanos propicia uma solução potencial para resolver este difícil problema. Órgãos de porco tem sido considerados como as principais fontes de xenotransplante por causa do número suficiente de doadores, do tamanho dos órgãos e de similaridades estruturais fisiológicas. Entretanto, xenotransplante também tem alguns problemas, tais como a possibilidade de disseminar doenças animais aos humanos, a barreira imunológica entre espécies, órgão de origem animal desafiando a natureza humana e aspectos potenciais de consentimento informado. Esse artigo discutirá esses aspectos potenciais e verificará se é o momento adequado para conduzir ensaios clínicos de xenotransplante em humanos.

Células madre adiposas humanas disminuyen el daño de la fibrosis hepática con baja persistencia de células trasplantadas en ratas / Human adipose stem cells decrease liver fibrosis damage with low persistence of transplanted cells in rats

RESUMEN: En la enfermedad hepática crónica el trasplante ortotópico es la única alternativa terapéutica actual pero es limitada por falta de donantes. Ensayos con células madre adultas en daño hepático agudo evidencian promisorios resultados. El objetivo de este trabajo fue evaluar en ratas con daño hepático crónico la efectividad de la infusión de células madre adiposas humanas (CMAd-h). Ratas con fibrosis hepática inducida por tioacetamida fueron agrupadas en: grupo I control que no recibió tioacetamida ni células madre, grupo II recibió tioacetamida y suero fisiológico i.v., grupo III recibió tioacetamida y células madre adiposas 1 x 106/kg i.v. vía vena de la cola. La regeneración hepática histológica se evaluó por el index METAVIR, mientras las Macrophagocytus stellatus, células estrelladas a- SMA+ y células colágeno I+ por inmunohistoquímica; el daño funcional se evaluó por los niveles sanguíneos de los analitos Aspartato Aminotransferasa (AST), Alanina Aminotransferasa (ALT), Fosfatasa Alcalina (ALP), úrea y nitrógeno ureico (BUN) y hemograma. Los resultados muestran atenuación del daño estructural hepático evidenciado por disminución de los nódulos, del grado de lesión histológica en el score Metavir, y disminución de Macrophagocytus stellatus, células a-SMA+ y células colágeno tipo I+; funcionalmente hay reducción moderada de AST, ALT, urea, BUN y disminución moderada de células blancas pero efecto favorable sobre el volumen corpuscular media y la hemoglobina corpuscular media. Ocho semanas después de la infusión hay escasa población de CMAd-h en el hígado. En conclusión la infusión intravenosa de CMAd-h en ratas disminuye el daño funcional y estructural de la fibrosis hepática con escasa persistencia de CMAd-h en el parénquima hepático. A nuestro conocimiento este es el primer trabajo que evalúa el efecto de las CMAd-h en el modelo daño hepático crónico murino y la persistencia de las células trasplantadas.

SUMMARY: In chronic liver disease, orthotopic transplantation is the only current therapeutic alternative but it is limited due to lack of donors. Trials with adult stem cells in acute liver damage show promising results. The aim of this work was to evaluate the effectiveness of human adipose stem cell (h-ASC) infusion in rats with chronic liver damage. Rats with thioacetamide- induced liver fibrosis were grouped into: group I control that did not receive thioacetamide and h-ASC, group II received thioacetamide and saline i.v., group III received thioacetamide and h-ASC 1 x 106/ kg i.v. via tail vein. Histological liver regeneration was evaluated by METAVIR index, while Macrophagocytus stellatus (Kupffer cells), stellate cells a-SMA+ and collagen I+ cells by immunohistochemistry; functional damage was evaluated by blood levels of the analytes Aspartate Aminotransferase (AST), Alanine Aminotransferase (ALT), Alkaline Phosphatase (ALP), Urea and Blood Urea Nitrogen (BUN) and hemogram. The results show attenuation of structural liver damage evidenced by decreased nodules, degree of histologic injury on Metavir score, and decreased Macrophagocytus stellatus, a-SMA+ cells and type I+ collagen cells; functionally there is moderate reduction of AST, ALT, urea, BUN and moderate decrease of white cells but favorable effect on mean corpuscular volume and mean corpuscular hemoglobin. Eight weeks after infusion there is a small population of h-ASC in the liver. In conclusion, intravenous infusion of h-ASC in rats reduces functional and structural damage of hepatic fibrosis with low persistence of h- ASC in the liver parenchyma. To our knowledge this is the first work that evaluates the effect of h-SC in the model of chronic murine liver damage and the persistence of transplanted cells.

Tecnologías disruptivas para la obtención de órganos y tejido artificial / Disruptive technologies for obtaining artificial organs and tissues / Tecnologias disruptivas para a obtenção de órgãos e tecidos artificiais

Propósito/Contexto. Este artículo tiene como objetivo exponer el panorama de las tecnologías disruptivas en la medicina regenerativa y la solución que plantean para la obtención de órganos y tejidos artificiales. En la actualidad, los métodos existentes, como los trasplantes y xenotrasplantes, han demostrado ser poco efectivos para solventar esa problemática de salud pública mundial. Metodología/Enfoque. Se hace una revisión de tecnologías como la ingeniería de tejidos, la ingeniería genética, la nanomedicina y la nanotecnología, que buscan sustituir o mejorar los métodos actuales. Resultados/Hallazgos. Las tecnologías disruptivas plantean aspectos bioéticos que deben ser vistos desde otra perspectiva; la manipulación de la materia a escala atómica y molecular abren un sinnúmero de posibilidades para mejorar la calidad de vida del hombre e incluso, prolongarla. Surge el concepto de nanobioética, en el que se toman los principios de la bioética contemporánea y se proyectan a escalas nanométricas para analizar las implicaciones positivas y negativas de la vida en esas dimensiones. Discusión/Conclusiones/Contribuciones. Los avances y tecnologías disruptivas plantean un impacto en la atención sanitaria, cambios socioculturales y nuevos paradigmas que implican desafíos desde lo científico, lo técnico y lo bioético.

Purpose/Context. The article aims to provide an overview of disruptive technologies in regenerative medicine as a solution to obtaining artificial organs and tissues. Existing methods such as transplants and xenotransplants have proven to be ineffective in resolving this world public health problem. Method/Approach. Technologies such as tissue engineering, genetic engineering, nanomedicine, and nanotechnology are addressed, which seek to replace or improve current methods. Results/Findings. Disruptive technologies involve bioethical aspects that must be considered from another perspective. The manipulation of matter on atomic and molecular scales opens up countless possibilities for improving the quality of human life and even extending it. As a result, the concept of nanobioethics has emerged, which takes the principles of contemporary bioethics and projects them on nanometric scales to analyze the positive and negative implications for life in these dimensions. Discussion/Conclusions/Contributions. Advances and disruptive technologies impact health care, produce sociocultural changes, and give rise to new paradigms, posing scientific, technical, and bioethical challenges.

Objetivo/Contexto. O presente artigo tem como objetivo expor o panorama respeito das tecnologias disruptivas na medicina regenerativa, e a solução que propõem para a obtenção de órgãos e tecidos artificiais. Atualmente os métodos existentes, como os transplantes e xenotransplantes, provaram ser pouco eficaz para resolver um problema de saúde pública mundial. Metodologia/Abordagem. Nesse sentido, é feita uma revisão de tecnologias como a engenharia de tecidos, a engenharia genética, a nanomedicina e a nanotecnologia, que buscam substituir ou melhorar os métodos atuais. Resultados/Descobertas. As tecnologias disruptivas colocam aspectos bioéticos que devem ser vistos sob outra perspectiva, a manipulação da matéria em escala atômica e molecular abrem inúmeras possibilidades para melhorar a qualidade de vida do homem e até prolongá-la. Surge então o conceito de nanobioética, no qual se tomam os princípios da bioética contemporânea, projetam-se em escalas nanométricas, buscando analisar as implicações positivas e negativas da vida nessas dimensões. Discussão/Conclusões/Contribuições. Os avanços e as tecnologias disruptivas causam impacto nos cuidados de saúde, mudanças socioculturais e novos paradigmas que implicam desafios nos aspectos científico, técnico e bioético.

Tratamiento de la diabetes mellitus insulinodependiente con alo y xenotrasplante de islotes de Langerhans encapsulados y sin inmunosupresión: modelo en roedores: comunicación preliminar / Diabetes mellitus insulin-dependient with alo and islands Langerhans of xenotransplantation encapsulate and non immunosupresion: rondent model: preliminary communication

Demostrar que es posible revertir la diabetes mellitus insulino-dependiente en ratas diabéticas inducidas químicamente con estreptozotocina, utilizando islotes de Langerhans encapsulados sin la necesidad de terapia inmunosupresora, en forma de alo y xenotrasplante. Se utilizaron ratones (NMRI) y ratas (Sprage Dawley) como donantes y receptores respectivamente para senotrasplante y ratas de la misma cepa para alotrasplante. Se realizó inducción química de la diabetes con estreptozotocina (dosis de 6 mg/100 g de peso vía IV), y estudios metabólicos pre, pos-inducción y pos-trasplante a los animales experimentales; fueron divididos en tres grupos de 9 animales: Grupo I control (trasplante de cápsulas vacías), grupo II alotrasplante, grupo III xenotrasplante. Para el aislamiento de islote se utilizó digestión de colagenasa con gradiente de ficoll. Las cápsulas fueron realizadas con alginato-L-lisina y se mantuvo un grupo de islotes encapsulados para control in vitro. Las cápsulas fueron colocadas libres en la cavidad peritoneal. El aislamiento, purificación y cultivo de islotes de Langerhans fue realizado en el laboratorio de Diabetología de la Escuela de Medicina José María Vargas, UCV. Los animales provenían del Bioterio de la Escuela de Medicina José María Vargas, UCV, y fueron trasplantados en el área quirurgica y permanecieron en el mismo durante el tiempo de estudio. El procedimiento de elaboración de las cápsulas vacías y el encapsulamiento de los islotes fue realizado en la Unidad de Cirugía Experimental, Hospital Vargas-UCV. Aislamiento: 350 islotes/ratón y 700 islotes/rata. Estudios in vitro: secreción de insulina glucosa 2 mM 3,57 µU/cáp/hora (ratón), 8.9 µU/cáp/hora y 305 µU/cáp/hora (ratón), 250 µU/cáp/hora (rata); glucosa 20 nM (p 0,0001). Grupo I: Sin cambios en las curvas pos-inducción, pos-trasplante ni en glicemia en ayunas (X=302 mg/ml), Grupo II: 77 por ciento se mantuvo normoglicémico pos-trasplante con estudios metabólicos normales; 11 por ciento glicemia normal por 14 días, 11 por ciento restante, glicemia menor a 200 mg/ml y curva de tolerancia glucosada intravenosa anormal al mes pos-trasplante con estudios metabólicos normales; Grupo III; 77 por ciento pos-trasplante normoglicémicos con estudios metabólicos normales; 11 por ciento glicemia normal por 4 semanas y el 11 por ciento falleció al día siguiente del trasplante