Linguagem, neurodesenvolvimento e comportamento na Síndrome de Angelman: relato de caso / Language, neurodevelopment, and behavior in Angelman syndrome: a case report

RESUMO Objetivo O objetivo deste estudo é apresentar achados de linguagem, comportamento e neurodesenvolvimento de uma menina com diagnóstico da Síndrome de Angelman, avaliada aos três e aos oito anos. Método Os instrumentos de avaliação foram Observação do Comportamento Comunicativo, Early Language Milestone Scale (ELM) e Teste de Screening de Desenvolvimento DENVER-II (TSDD-II). Resultados No caso apresentado, verifica-se a presença dos sinais fenotípicos da SA, tais como boca larga, dentes espaçados, língua protuberante, estrabismo, fissuras palpebrais ascendentes e sialorreia. Na avaliação de linguagem, foram verificados déficits expressivos e receptivos, com ausência de oralidade e prejuízos na compreensão. O TSDD-II e a ELMS indicaram grave comprometimento de todas as habilidades avaliadas aos três e aos oito anos. O desempenho encontrado, nas duas avaliações, foi muito semelhante em todas as áreas do desenvolvimento infantil. Ao longo dos anos, verificou-se pouca evolução, apesar do grande investimento terapêutico e educacional. Conclusão A presença de um quadro complexo como a SA demanda necessidades clínicas de alta complexidade, situação agravada frente à escassez de recursos terapêuticos que possam minimizar os impactos deletérios da síndrome, culminando em comprometimento da qualidade de vida da população com a SA, bem como de suas famílias.

ABSTRACT Purpose This study aimed to present findings on language, behavior, and neurodevelopment in a girl diagnosed with Angelman Syndrome, evaluated when she was three and eight years old. Methods The following evaluation instruments were used: Observation of Communication Behavior, Early Language Milestone (ELM) Scale, and Denver Developmental Screening Test, 2nd edition (DDST-II). Results In this case report, presence of AS phenotype signals such as wide mouth and wide-spaced teeth, tongue thrusting, strabismus, up slanting palpebral fissures, and sialorrhea are verified. Expressive and receptive deficits were verified in the language assessment, with the absence of orality and loss of comprehension with very similar performances in both evaluations. The ELM and DDST-II tests indicated severe impairment of all abilities evaluated at both three and eight years of age. Performance was quite similar in both evaluations in all areas of child development. Little progress was observed over time despite the great therapeutic and educational investment. Conclusion The presence of a complex scenario such as AS demands high complexity clinical needs, a situation that is worsened due to scarcity of therapeutic resources that could minimize the harmful impacts of AS and culminate in increased quality of life for the AS population and their families.

Del fenotipo neuropsiquiátrico al cuidado clínico del síndrome de Angelman: descripción de siete casos / Neuropsychiatrie phenotype of Angelman syndrome and clinical care: report of seven cases

El síndrome de Angelman es un trastorno neurogenético debido a la falta o reducción en la expresión del gen UBE3A en el cromosoma 15, el cual codifica la proteína ubiquitina ligasa E3A, que tiene un papel integral en el desarrollo sinóptico y la plasticidad neuronal. Se manifiesta por retraso en el neurodesarrollo o discapacidad intelectual, comportamiento característico y epilepsia. Se describen las características clínicas de siete pacientes con deleción del cromosoma 15q11-13 y su manejo integral. Por la expectativa de vida, es importante conocer y manejar las comorbilidades de forma interdisciplinaria para lograr mejorar la calidad de vida de los afectados. Se realiza una revisión de la literatura sobre la aproximación integral al diagnóstico y cuidado clínico a largo plazo de los pacientes con síndrome de Angelman.

Angelman syndrome is a neurogenetic disorder caused by a lack or reduction of expression of UBE3A located within chromosome 15, which codes for ubiquitin protein ligase E3A, which has a key role in synaptic development and neural plasticity. Its main features are developmental delay/intellectual disability, lack of speech, a characteristic behavioural profile, and epilepsy. We describe clinical features and management of seven cases with 15q11-13 deletion. Due to their life expectancy, knowing and managing its comorbidities is crucial to improve their quality of life. We review the diagnosis and long-term clinical care of patients with Angelman syndrome.

Síndrome de Angelman / Angelman Syndrome

Se realiza la presentacion de un caso de sindrome de Angelman, diagnosticado y confirmado por pruebas geneticas, que realizó su rehabilitación en el centro Senén Casas Regueiro de La Habana Vieja. La paciente fue diagnosticada con una parálisis cerebral y posteriormente, a partir del estudio realizado a personas con retraso mental y otras discapacidades en el año 2001, se determina la coincidencia de los rasgos físicos y mentales del caso, con el síndrome de Angelman. Se hace la revisión y discusión de la literatura al respecto, y se encuentra coincidencia casi total de los rasgos descritos en la bibliografía, con el caso presentado. Se confirma este diagnóstico con la prueba FISH (Fluorescent in situ hybridization), que determinó la delección del cromosoma 15

We report a case of Angelman syndrome, which was diagnosed and confirmed by genetic testing. This patient had rehabilitation at Senén Casas center rehabilitation center in Habana Vieja. This patient was diagnosed with cerebral palsy. Further, from the study of persons with mental retardation and other disabilities in 2001, we determined the coincidence of physical and mental traits in with Angelman syndrome this case. The corresponding review and discussion of the literature was carried out, and it was found almost complete coincidence of the features described in the literature, with this case. This diagnosis was confirmed with FISH test (Fluorescent in situ hybridization), which determined the deletion of chromosome 15

Síndrome de Angelman: relato de caso clínico / Angelman syndrome: case report

A sídrome de Angelman é uma condição genética pouco divulgada nos meios profissionais e científicos não ligados à área da genética, sendo ocasionada, na maioria dos casos, por uma deleção no cromossomo 15 de origem materna. Geralmente se observa nos portadores da síndrome sintomas comuns aos aqueles verificados nos Transtornos Invasivos do Desenvolvimento, tais como sintomas autísticos, retardo mental de nível grave, comprometimento ou ausência da fala, epilepsia e retardo neuro-psico-motor. O presente trabalho tem como objetivo realizar uma breve revisão de literatura sobre a síndrome de Angelman e relatar o tratamento odontológico de um paciente portador, a fim de contribuir para divulgação dessa condição à classe odontológica, e por meio da troca de experiências auxiliar outros cirurgiões-dentitas a atender esses pacientes.

Síndrome de Angelman: diagnóstico precoz / Angelman syndrome: early diagnosis

Se describen dos niños con Síndrome de Angelman, diagnosticados antes de los dos años de edad. La sospecha clínica basada en la presencia de retraso global del desarrollo, ausencia de lenguaje, temblores y/o movimientos anormales y risa fácil, permitió plantear el diagnóstico y solicitar el estudio genético confirmatorio. El diagnóstico precoz es importante ya que evita exámenes innecesarios, permite informar a los padres de su evolución a futuro, dar asesoría genética y un tratamiento apropiado al paciente.

Características clínicas de dos probables casos de síndrome de Angelman en el Hospital Nacional de Niños / Clinical characteristics of two probable cases of syndrome of Angelman in the Hospital Nacional de Niños

Justificación y objetivo: El síndrome de Angelman, es un severo desorden neurlógico. No existe ningún caso previamente reportado en el país. Método: Reportamos 2 niñas con sospecha clínica de padecer de síndrome de Angelman. Ambas son pacientes del Departamento de Neurología del Hospital Nacional de Niños y la información fue adquirida de sus expedientes clínicos. Resultados: Las 2 pacientes presentan las 4 características clínicas: retardo severo del desarrollo, deterioro profundo del habla, ataxia y una disposición feliz y sociable. Además, manifiestan, como convulsiones asociadas a espigas típicas y ondas lentas en el EEG, y atracción por el agua. Conclusión: El diagnóstico es difícil, debido a que otros desórdenes clínicos pueden imitar las características del síndrome de Angelman. Sin embargo, a edades tempranas, el fenotipo conductual de disposición feliz e hiperexcitabilidad es la manifestación más importante y decisiva en el diagnóstico diferencial de pacientes con retardo psicomotor y en el desarrollo del lenguaje. Descriptores: epilepsia, retardo mental, afasia, ataxia, síndrome de Angelman.

Diagnosis of patients with Prader-Willi and Angelman Syndromes: the importance of an overall investigation

Seventy-two patients with clinical diagnoses of Prader-Willi (PWS; n = 28 patients) or Angelman syndromes (AS; n = 44 patients) were submitted to chromosome analysis, SNRPN-SNURF exon 1 methylation assay, and microsatellite genotyping. Analysis of the methylation pattern confirmed the PWS diagnosis in 18 out of 28 patients and the AS diagnosis in 20 out of 44 patients. FISH and microsatellite analysis detected a deletion in 30 patients (14 PWS and 16 AS). Eight patients had normal FISH results (4 PWS and 4 AS); microsatellite markers showed that these patients had a uniparental disomy (UPD). Based on this study, we propose a strategy for the routine diagnosis of these syndromes that consists of the following steps: 1) methylation analysis, which does not require parental samples; 2) microsatellite genotyping of patient and parents to differentiate deletions, UPD and imprinting mutations; and 3) FISH for otherwise uninformative cases, and whenever parental samples are not available. Of the 34 patients whose PWS or AS diagnoses were not confirmed by laboratory tests, five presented a small extra marker chromosome, identified in three of them as an inv dup(15). One AS patient carried a balanced t(15;15) translocation associated with paternal UPD. Therefore G-banded chromosome analysis should be performed on all such patients, to detect possible structural rearrangements

Diagnóstico molecular de los síndromes de Prader-Willi y de Angelman: análisis de metilación, citogenética y FISH / Methylation, citogenetic and FISH tests in the molecular diagnosis of Prader-Willi and Angelman syndromes

Background: The diagnosis of Prader-Willi and Angelman syndromes is difficult, since their phenotypic manifestations are variable and unspecific. The study of the methylation state of DNA in l5(q11-q13) using polymerase chain reaction, called methylation test, allows the diagnosis of most patients with Prader-Willi and Angelman syndromes, irrespective if the underlying molecular alteration is a deletion, uniparental disomy or a punctual imprinting mutation. Aim: To assess the effectiveness of methylation test in the diagnosis of Prader-Willi and Angelman syndromes. Patients and methods : Thirty seven cases with a presumptive diagnosis of Prader-Willi syndrome and 25 with the presumptive diagnosis of Angelman syndrome were studied. Methylation test was done in genomic DNA obtained from peripheral Iymphocytes. Results: Methylation test confirmed the clinical diagnosis in 11 of 37 patients with PraderWilli (30 percent) and 6 of 25 patients with Angelman syndrome (24 percent). Conclusions: Clinical criteria overestimate the diagnosis of Prader-Willi and Angelman syndromes. The initial diagnosis should be confirmed with the methylation test and, if necessary, with FISH that will detect most deletions in the region

Impronta genómica en el síndrome de Prader-Willi y en el síndrome de Angelman / Genetic imprinting in the Prader-Willi and Angelman syndromes

Los síndromes de Angelman y Prader-Willi son desórdenes del neurocomportamiento con manifestaciones clínicas diferentes y constituyen el mejor ejemplo del concepto de impronta genómica. Se encuentran asociados con deficiencias maternas y paternas de una misma región en el cromosoma 15q11-q13, respectivamente. Los pacientes con síndrome de Prader-Willi presentan hipotonía muscular al nacimiento, obesidad, talla baja, retraso psicomotor e hipogonadismo; la facies es peculiar. El síndrome de Angelman se caracteriza por microbraquicefalia, pelo delgado y claro, hipoplasia maxilar, ojos hundidos, boca grande con protrusión lingual y prognatismo; el retraso psicomotor es severo, neurológicamente presentan ataxia, movimientos como ®marioneta¼ y ausencia del lenguaje; la mayoría de los pacientes presenta convulsiones, electroencefalograma anormal y paroxismos de risa. El pronóstico de ambas enfermedades es bueno si se evitan las complicaciones

Herencia no tradicional, no mendeliana / Non traditional mechanisms of inheritance, non Mendelian

Objetivo: ilustrar como las modalidades no tradicionales de herencia humano, que incluyen el mosaicismo gonadal, la herencia mitocondrial, la impronta (imprinting) genómica, la disomía uniparental y mutaciones inestables o repetición de trinucleótidos, permiten explicar los trastornos que sufre un número importante de pacientes con afecciones neurológicas de origen genético. Método: se revisaron retrospectivamente los registros clínicos de todos las pacientes que consultaron en una unidad de referencia entre julio de 1992 y julio de 1995. Resultados: entre 753 consultas registradas, 339 (45 por ciento) eran primeras consultas. En 33 de estas (10 por ciento) la hipótesis era un problema de herencia no tradicional: síndromes de X-frágil (amplificación de tripletes o mutaciones inestables), Prader-Willi y Angelman (impronta genómica y disomia uniparental) y atrofia óptica de Leber (herencia mitocondrial). Se incluye también el análisis de un paciente con síndrome de Apert cuyo casa permite proponer al mosaicismo gonadal como otro mecánismo de estos tipos de herencia. Conclusiones: el modelo mendeliano de herencia ofrece el marco de referencia para la mayoría de las afecciones genéricas en el hombre. Sin embargo hay familias cuyos antecedentes no calzan en ese esquema pero si en los de herencia no tradicional

Síndrome de Angelman: causa frequentemente näo reconhecida de deficiência mental e epilepsia: relato de caso / Angelman syndrome: a frequently undiagnosed cause of mental retardation and epilepsy. Case report

Os autores descrevem um caso típico de síndrome de Angelman. A paciente apresenta atraso de desenvolvimento neuropsicomotor, deficiência mental, macrostomia, dentes espaçados, convulsöes, ausência de fala, andar com a base alargada e instável, crises de risos. Os estudos citogenéticos e moleculares revelaram deleçäo do segmento 15q11q13 de origem materna, confirmando o diagnóstico clínico de síndrome de Angelman.

Estudo clínico, citogenético e molecular nas síndromes de Prader-Willi e Angelman / Clinical, cytogenetical and molecular studies in Prader-Willi and Angelman syndromes

A Síndrome de Prader-Willi (SPW) e a Síndrome de Angelman (SA) säo doenças neurogenéticas consideradas como exemplos do fenômeno de impressäo genômica, em seres humano, estando relacionadas com alteraçöes envolvendo a regiäo cromossômica 15q11-13. As alteraçöes genéticas predominantes, na SPW, säo deleçöes na regiäo 15q11-13, de origem paterna e dissomia uniparental materna e, na SA, encontram-se deleçöes na regiäo 15q11-13 materna e dissomia uniparental paterna. Estudamos 5 pacientes com suspeita clínica de SPW e 4 pacientes com suspeita clínica de SA, atendidos no Setor de Genética Médica do Hospital das Clínicas da FMRP-USP, com o objetivo de estabelecer o diagnóstico clínico e etiológico nessa amostra. Para isso, utilizamos citogenética convencional, estudo de metilaçäo por Southern blotting com a sonda KB17 (ilha CpG do gene SNRPN), após digestäo com as enzimas de restriçäo Xba I e Not I, e análise de polimorfismos de repetiçäo (CA)n por PCR, usando os primers 196 e IR4-3R. Dos 9 pacientes avaliados, todos tiveram avaliaçäo citogenética convencional normal. Foram confirmados molecularmente 1 caso de SPW por deleçäo nova, 1 caso de SPW por dissomia uniparenteal materna e 1 caso de SPW em que a causa genética näo pode ser esclarecida pela análise de polimorfismo com os primers usados. Foram confirmados, molecularmente, 2 casos de SA, ambos por deleçäo nova na regiäo 15q11-13 e, 1 caso de SA, cuja clínica é extremamente sugestiva, teve resultado molecular normal, podendo-se sugerir uma mutaçäo de ponto no gene responsável pela SA.