Señalización de la angiotensina II, a través de la producción de radicales libres en estructuras del sistema nervioso: papel en el estres agudo y crónico / Angiotensin II signaling, through the production of free radicals in structures of the nervous system: role in acute and chronic stress

Existen evidencias que apoyan la participación de las especies reactivas de oxígeno en las cascadas de señalización y transducción intracelular de la angiotensina II. La ANG II es importante en el mantenimiento de la homeostasis corporal, regulando la presión arterial y el metabolismo de fluidos y electrolitos. Se sabe que en la periferia, la ANG II es capaz de estimular a la NAD(P)H oxidasa con la subsiguiente producción de ERO. El anión superóxido es metabolizado secuencialmente por las enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa. A su vez, las especies reactivas de oxígeno son capaces de activar a las proteínas kinasas activadas por mitógenos, las cuales se encuentran asociadas al crecimiento y la diferenciación celular. Se evaluó la posible participación de las especies reactivas de oxígeno en el mecanismo de señalización intracelular mediado por el receptorAT1en el hipotálamo, el órgano subfornicaly médula suprarrenal de la rata. Nuestros resultados demostraron que la estimulación del tejido nervioso con ANG II in vitroincrementó la actividad de la enzimas antioxidante. Al evaluar el papel del receptor AT1, la NAD(P)H oxidasa, el anión superóxido y la proteína kinasa C; así como la activación de las ERK1/2 en la señalización de la ANG II en el hipotálamo, OSF y MSR, demostramos que el bloqueo del receptor AT1con losartán, la interferencia del ensamblaje de la NAD(P)H oxidasa con apocinina, el secuestro de anión superóxido empleando un mimético de la SOD, tempol,y la inhibición de la PKC con cheleritrina, bloquearon completamente el efecto que produce la ANG II sobre las enzimas antioxidantes in vitro.Igualmente, la activación de la ERK1/2 inducida por la ANG II fue reducida por APO y LOS a nivel hipotalámico. Adicionalmente, el bloqueo del receptor AT2hipotalámico con PD123319, no bloqueo sino que mas bien potenció la respuesta de las enzimas antioxidantes y la activación de las ERK1/2 inducida por la ANG II, lo que desenmascaró el efecto contra regulatorio del receptor AT2sobre la acción de la ANG II mediada por el receptor AT1. Se sabe que durante el estrés el sistema renina angiotensina circulante y cerebral se encuentra estimulado, por lo tanto el incremento de la ANG II endógena debería desencadenar vías de señalización similares a las reportadas in vitro. Efectivamente, nuestros hallazgos demostraron que tanto,el estrés agudo inducido por la inmovilización forzada,como el estrés crónico en ratas espontáneamente hipertensas incrementaron la actividad de las enzimas antioxidantes en las tres estructuras cerebrales estudiadas. Este efecto es mediado por la vía del receptor AT1, la estimulación de la NAD(P)H oxidasa y la producción de anión superóxido ya que el tratamiento in vivo con LOS, APO y TEM fue capaz de bloquear completamente el incremento de la actividad de las enzimas antioxidantes inducidas por el estrés y por ende por la ANG II endógena.A nivel de la MSR demostramos, por primera vez, que la estimulación del receptor AT2 esta asociada a la estimulación de la NAD(P)H oxidasa, ya que la APOy el PD 123319 fueron capaces de bloquear el incremento de la actividad de las enzimas antioxidantes inducida por la ANG II. Demostrando así, que el receptor AT1en la MSR contrarregula la acción de la ANG II a través del receptor AT2.En conclusión, nuestros resultados indican que a nivel del sistema nervioso las especies reactivas de oxígeno participan en la cascada de señalización intracelular de la ANG II, y ejercen un importante papel en la respuesta al estrés y la hipertensión.

Effect of captopril on aqueous levels of angiotensin II and its correlation with macular edema in diabetic patients

To determine whether angiotensin II [AT II] levels in aqueous tumor are related to diabetes mellitus and to evaluate the effect of captopril on this level. We also evaluated the correlation between severity of macular edema and captopril use. In a case-control study, aqueous humor samples were obtained at the onset of cataract surgery from 58 eyes of 58 patients, of whom 37 were diabetic. From these latter subjects, 16 had taken captopril [captopril group] for at least six months and 21 had not taken any angiotensin. converting enzyme inhibitor [non-captopril group]. AT II level was assessed by radioimmunoassay. Severity of macular edema was evaluated by clinical examination after surgery. The aqueous level of AT II was significantly higher in diabetic patients [31.0 +/- 7.3 pg/ml] compared to non-diabetics [6.28 +/- 2.8 pg/ml] [Mann Whitney U test, P<0.0001]. In diabetic patients, aqueous concentration of AT II in the captopril group [16.3 +/- 6.5 micro g/ml] was significantly lower than the non-captopril group [75.73 +/- 9.36 micro g/ml] [Mann Whitney U test, P<0.0003]. The severity of macular edema was significantly less in the captopril group compared to the non-captopril group: 68.75% of the captopril group vs 33.3% of the non-captopril group had no macular edema [P<0.005]. These findings suggest that the aqueous level of AT II is higher in diabetic eyes and is correlated with the severity of diabetic macular edema. Considering the possible role of AT II in the pathogenesis of diabetic macular edema, modulation of the ocular renin-angiotensin system may become an important target for its treatment

[Effect of captopril on aqueous levels of angiotensin II in diabetic patients]

To determine whether angiotensin II levels in aqueous humor is related to diabetes mellitus and to evaluate the effect of captopril. In a case-control study, aqueous humor samples were obtained during cataract surgery from 58 eyes of 58 patients, of which 37 were diabetic. From these latter subjects, 16 had taken captopril [captopril group] and 21 had not taken nay angiotensin converting enzyme [ACE] inhibitor [non-captopril group]. Angiotensin level was assessed by radimmunoassay. Severity of macular edema was evaluated by clinical examination after surgery. Mann Whitey U test was used to assess the statistical difference of mean angiotensin II and Hb AIIC levels between the groups and Spearman's rank-order correlation coefficient was used to evaluate correlation between aqueous levels of angiotensin II and of macular edema. The aqueous levels of angiotensin II was significantly higher in diabetic patients [31.0 +/- 7.3 pg/ml] compared to non-diabetics [6.28 +/- 2.8 pg/ml]. [P<0.0001] Aqueous concentration of angiotensin II in the captopril group [16.3 +/- 6.5 ug/ml] was significantly lower than in the non-captopril group [75.73 +/- 9.36]. [P<0.0003] Severity of macular edema was significantly lower in the captopril group as compared to the non-captopril group such that 68.75% of the captopril groups vs 33.3% of the non-captopril group had macular edema [P<0.005]. These finding suggest that the aqueous level of angiotensin II is significantly correlated with the severity of macular edema and may have a role in pathogenesis of macular edema in diabetic patients. It seems that modulation of the rennin-angiotensin system may become a very important target for medical treatment in patients with diabetic macular edema

Comparative study on valsartan [angiotensin II receptor antagonist] and benazepril and captopril [two angiotensin converting enzyme inhibitors] in experimental animals

The renin angiotensin system is present in both circulating and tissue forms. Its ultimate product, angiotensin II, is among a diversity of substances that control blood pressure. In the present work, comparison between valsartan [AT[1] antagonist] and benazepril and captopril [ACE inhibitors] revealed the following: Valsartan [15 mg/kg/day], captopril [15 mg/kg/day] and benazepril [3 mg/kg/day] p.o. for 4 weeks in renovascular hypertensive rats induced significant reduction in systolic blood pressure starting from the first week of treatment. There was no significant difference among the three groups except in the fourth week when captopril and benazepril groups were significantly different from valsartan group. In isolated rabbit aorta, all the three drugs reduced the force of angiotensin-I induced contraction, significantly for valsartan and captopril and insignificantly for benazeprilat

Efecto del cilazapril, un inhibidor de la enzima de conversión, sobre la hipertrofia cardiovascular del paciente hipertenso / Effect of cilazapril, a converting enzyme inhibitor, on cardiovascular hypertrophy in the hypertensive patient

El aumento mantenido de las resistências vasculares periféricas es la alteración hemodinámica que caracteriza a la hipertensión arterial (HTA) establecida. Ello es el resultado de un incremento del tono vascular y los cambios estructurales que implican tanto la hipertrofia e hiperplasia de las fibras musculares lisas vasculares, la hipertrofia de las células cardíacas y un aumento de la síntesis de los componentes de la matriz extracelular. La angiotensina ll y la noradrenalina ejercen importantes efectos tróficos que aceleran la progresión de la hipertrofia cardiovascular siendo el aparato cardiovascular muy sensible a las acciones tróficas del sistema renina-angiotensina. La angiotensina ll induce la expresión de la cadena A del factor de crecimiento de origen plaquetario, del factor de crecimiento fibroblástico básico y del factor transformador B y además estimula la síntesis de colágeno tipo I y II y facilita la liberación de factores tróficos. Por lo tanto, el sistema renina-angiotensina juega un importante papel en la regulación del crecimiento y remodelación de los miocitos y de la matriz extracelular cardiovascular, que está mediado a través de receptores específicos, ya que puede inhibirse por antagonismo de los receptores ATl para la angiotensina II e IECA. El cilazapril es un IECA de larga duración que produce una reducción de la presión arterial y de la hipertrofia cardiovascular. El mecanismo responsable de esta acción es múltiple como su acción vasodilatadora, su capacidad para inhibir el tono simpático o para aumentar los niveles de kininas y particularmente su capacidad de inhibir el sistema renina-angiotensina cardíaco.

El droperidol interactúa con receptores serotonérgicos y adrenoceptores Ó- cardiovasculares / Droperidol interactions with serotonergic and cardiovascular Ó adrenoceptors

En este trabajo se investigó si los receptores cardiovasculares de la serotonina (5-HT) son antagonizados por el droperidol. Los efectos de este fármaco sobre la vasopresión y el cronotropismo positivo obtenidos con la infusión intravenosa de noradrenalina (NA; 1 µg.kg-1.min-1), angiotensina II (1 µg.kg-1.min-1) y quipazina (100 µg.kg-1.min-1) se estudiaron en ratas desmeduladas. El droperidol (0.01 - 1 mg.kg-1,i.v.) revirtió los efectos presores de la NA y la quipazina en forma dependiente de la dosis. El pretratamiento con propranolol, bromefeniramina o atropina (1 mg.kg-1, i.v.; cada uno), no previno los efectos del neuroléptico. Por otra parte, el droperidol no modificó la respuesta presora de la angiotensina II, ni el cronotropismo de las drogas estudiadas. Se observó que los efectos inhibitorios del droperidol (DI50 141 µg/kg; LC 105-191) y de la ketanserina (Di50 110 µg/kg; LC 91-132) sobre la vasopresión de la quipazina, son similares; sin embargo, esta última no fue modificada por la prazosina. Estos resultados indican una interacción del droperidol con los reeptores vasculares 5-HT y confirman su capacidad para bloquear Ó-adrenoceptores

Efectos hemodinámicos renales del captopril en la insuficiencia renal crónica experimental / Renal hemodynamics effects of captopril on experimental chronic renal failure

Con el objetivo de conocer el efecto del captopril sobre la hemodinámica renal en la insuficiencia renal crónica (IRC) se estudiaron 38 ratas con ablación de 5/6 de la masa renal. Los animales fueron divididos en 3 grupos: grupo I (n = 13) para conocer su estado funcional al momento de administrar la droga, sacrificados a los 21 días de provocada la IRC, grupo II (n = 8), control del grupo III, recibió agua; grupo III (n = 17) tratadas con captopril durante 30 días. Los resultados muestran un aumento de los valores del flujo plasmático renal efectivo en el grupo III con relación al grupo II sin diferencia en los valores de la intensidad de filtración glomerular. Esto se podría explicar por la inhibición que ejerce el captopril sobre la formación de angiotensina II, hormona que tiene una acción predominante sobre la arteriola eferente