Case series of patients under biweekly treatment with laronidase: a report of a single center experience / Série de casos de pacientes em tratamento com laronidase quinzenal: relato da experiência de um centro

ABSTRACT Objective: To report the stabilization of urinary glycosaminoglicans (GAG) excretion and clinical improvements in patients with mucopolysaccharidosis type I (MPS I) under an alternative dose regimen of laronidase of 1.2 mg/kg every other week. Methods: We participated in a dose-optimization trial for laronidase in MPS-I patients using four alternative regimens: 0.58 mg/kg every week, 1.2 mg/kg every two weeks, 1.2 mg/kg every week and 1.8 mg/kg every other week (EOW). After the trial ended, the patients resumed the recommended dose and regimen of 0.58 mg/kg every week. Under this regimen, some patients presented difficulties in venous access and were unable to commute weekly to the treatment center. Therefore, we used an alternative regimen that consisted of 1.2 mg/kg EOW in eight patients. A retrospective study of medical records of MPS-I patients who underwent both enzyme replacement therapy (ERT) regimens, of 0.58 mg/kg every week and 1.2 mg/kg EOW, was done. Results: Patients remained clinically stable under the alternative regimen, did not present elevation of urinary GAG nor any adverse event. Conclusions: The switch of dose regimen to 1.2 mg/kg EOW of laronidase was safe, and did not cause any clinical worsening in patients who had been previously under standard dose ERT.

RESUMO Objetivo: Descrever a manutenção dos níveis de glicosaminoglicano (GAG) excretados na urina e da estabilização clínica em pacientes com mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) com o uso da laronidase num regime de dose alternativo de 1,2 mg/kg a cada duas semanas. Método: Alguns pacientes do nosso serviço participaram de um estudo de otimização de dose da laronidase para o tratamento da MPS I no qual foram comparados quatro esquemas terapêuticos: 0,58 mg/kg/semana, 1,2 mg/kg a cada duas semanas, 1,2 mg/kg/semana e 1,8 mg/kg a cada duas semanas. Após o término do estudo, todos os pacientes passaram a receber a terapia de reposição enzimática (TRE) na dose padrão de bula, que é de 0,58 mg/kg/semana, e nesse regime alguns pais se queixaram da dificuldade em comparecer ao centro todas as semanas, além da dificuldade de se obter acesso para punção venosa. Com base nessas queixas, oito pacientes passaram a receber a TRE no regime alternativo de 1,2 mg/kg a cada duas semanas. Foi feito o estudo retrospectivo de dados de prontuário de pacientes com MPS I que fizeram TRE com laronidase nas doses 0,58 mg/kg/semana e 1,2 mg/kg a cada duas semanas. Resultados: Os pacientes mantiveram-se clinicamente estáveis, não apresentaram aumento dos níveis de GAG urinários nem eventos adversos durante o regime alternativo de dose. Conclusões: A mudança para o esquema de 1,2 mg/kg de laronidase a cada duas semanas foi segura e não acarretou piora clínica nos pacientes que já estavam em TRE na dose padrão.

Laronidase como terapia de reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo I / Laronidase as enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type I

CONTEXTO: A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica (DL) crônica, progressiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase (IDUA). A IDUA é responsável pela clivagem dos resíduos de ácido idurônico dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato. Na MPS I, ocorre o acúmulo desses GAGs parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento da sua excreção na urina. Em consequência, os pacientes apresentam comprometimento dos sistemas respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço), cardiovascular, dentre outros. A MPS I é herdada de forma autossômica recessiva, sendo uma doença rara. A sua incidência mundial é bastante variável, sendo estimada entre 0,69 e 1,66 por 100.000 pessoas. Está associada a três formas clássicas, que diferem entre si com base na presença de comprometimento neurológico, na velocidade de progressão da doença e na gravidade do acometimento dos órgãos-alvo. Não existe tratamento curativo para a MPS I. O manejo clínico dos pacientes envolve equipe multidisciplinar e inclui intervenções realizadas no nível do fenótipo clínico (como cirurgias para correção de hérnias) e no nível da proteína mutante (transplante de células hematopoiéticas (TCTH) e terapia de reposição enzimática (TRE), conduzida com laronidase, enzima produzida por tecnologia de DNA recombinante). TECNOLOGIA: Laronidase. INDICAÇÃO: Reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo I. PERGUNTA: O uso da laronidase como TRE em pacientes com MPS tipo I é eficaz e seguro na melhora clínica e da qualidade de vida dos pacientes? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas nas seguintes bases de dados: PubMed, Embase, Lilacs, Cochrane e ClinicalTrials.gov. Treze estudos foram incluídos nesse relatório, sendo nove ensaios clínicos controlados e randomizados, 4 revisões sistemáticas, os quais foram avaliados pelos desfechos, classificados, por sua vez, como de maior ou menor relevância clínica no tratamento da doença. Dentre os quatro desfechos considerados de maior relevância avaliados, o tratamento com laronidase trouxe benefício clinicamente significativo na capacidade de flexão do ombro que reflete um efeito positivo nas doenças osteoarticulares. Para os outros desfechos avaliados, qualidade de vida, manifestações cardiológicas e doença ocular não foi possível determinar com precisão a existência de benefício. Entre os desfechos de menor relevância, o uso de laronidase demonstrou ter impacto benéfico na diminuição da excreção de GAGs urinários e diminuição do crescimento hepático, mas com efeito incerto na capacidade respiratória, e no crescimento e estado nutricional. O uso de laronidase foi considerado seguro, não se relatando efeitos adversos importantes que pudessem comprometer o tratamento. Em estudos não controlados ou randomizados observaram-se maior probabilidade de sobrevida e menor impacto em órgãosalvo em participantes que fizeram o tratamento de reposição enzimática, principalmente quando se iniciava o tratamento de forma mais precoce. Recomendam-se que sejam implementadas políticas de saúde e educacionais no Brasil, que permitam o diagnóstico precoce dos pacientes, a fim de possibilitar a realização de TCTH, quando indicado, o início precoce da TRE e o aconselhamento genético. Da mesma forma, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas deve estabelecer os critérios para início e interrupção do tratamento. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa de impacto orçamentário decorrente da incorporação de laronidase estaria entre R$ 29 milhões a R$ 44 milhões no primeiro ano de incorporação. RECOMENDAÇÃO INICIAL: A CONITEC recomendou preliminarmente a incorporação no SUS da laronidase para reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose tipo I. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 348 contribuições, sendo 340 pelo formulário de experiência ou opinião e 8 pelo formulário técnico-científico. No que diz respeito às características das 340 contribuições pelo formulário de experiência ou opinião analisadas, 337 contribuições foram de pessoa física e 3 de pessoa jurídica. O percentual de concordância com a recomendação da CONITEC foi de 100%. Dos 08 formulários técnico-cientifico enviados e analisados, 7 foram de pessoa física (4 de profissionais de saúde, 2 interessados e 1 familiar) e 1 de pessoa jurídica. Todas as 8 contribuiçoes recebidas pelo formulário técnico-científico se declaravam favoráveis à recomendação da CONITEC e apenas 1 apresentou argumentos ciêntíficos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros presentes na 57ª reunião do Plenário da CONITEC, nos dias 5 e 6 de julho, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da laronidase para reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose tipo I. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 275/2017.(AU)

The impact of laronidase treatment in otolaryngological manifestations of patients with mucopolysaccharidosis / Impacto do tratamento com laronidase nas manifestações otorrinolaringológicas de pacientes com mucopolissacaridose

ABSTRACT INTRODUCTION: Mucopolysaccharidosis (MPS) is a lysosomal storage disease caused by deficiency of a-l-iduronidase. The otolaryngological findings include hearing loss, otorrhea, recurrent otitis, hypertrophy of tonsils and adenoid, recurrent rhinosinusitis, speech disorders, snoring, oral breathing and nasal obstruction. OBJECTIVE: To evaluate the impact of enzymatic replacement therapy with laronidase (Aldurazyme(r)) in patients with mucopolysaccharidosis (MPS I), regarding sleep and hearing disorders, and clinical manifestations in the upper respiratory tract (URT). METHODS: Nine patients with MPS I (8 Hurler-Scheie, and 1 Scheie phenotypes) of both sexes, ages ranging between 3 and 20 years, were included in this study. Patients were evaluated between seven and 11 months before the treatment and between 16 and 22 months after the onset of the enzymatic replacement. They were all submitted to a clinical and otolaryngological evaluation, including nasofibroscopical, polysomnographic and audiologic exams. RESULTS: The results' data showed decreasing of the frequency of ear, nose and throat infections, with improvement of the rhinorrhea and respiratory quality. No remarkable changes were observed regarding macroglossia and tonsil and adenoid hypertrophy. Audiometric and polysomnographic evaluations did not show statistical significance. CONCLUSION: Enzymatic replacement therapy in patients with mucopolysaccharidosis I provides control of recurrent URT infections, rhinorrhea and respiratory quality, however it is does not seem to improve audiologic and polisomnographic parameters, with no effect on adenoid and tonsils hypertrophy and macroglossia.

Resumo Introdução: Mucopolissacaridose (MPS) é uma doença de depósito lisossômico causada pela deficiência de a-l-iduronidase. Os achados otorrinolaringológicos incluem perda auditiva, otorreia, otites de repetição, hipertrofia adenotonsilar, rinossinusite recorrente, distúrbios da fala, roncos, respiração bucal e obstrução nasal. Objetivo: Avaliar o impacto da terapia de reposição enzimática com laronidase (Aldurazyme(r)) em pacientes com mucopolissacaridose I (MPS I) em relação ao sono, distúrbios auditivos e manifestações clínicas do trato respiratório superior (TRS). Método: Nove pacientes com MPS I (oito com fenótipo Hurler-Scheie e um com fenótipo Scheie), de ambos os sexos, com idades variando entre 3 e 20 anos, foram incluídos neste estudo. Os pacientes foram avaliados entre 7 e 11 meses antes do tratamento e entre 16 e 22 meses após o início da substituição enzimática. Todos foram submetidos a uma avaliação clínica e otorrinolaringológica, incluindo nasofibroscopia, polissonografia e exames radiológicos. Resultados: Os dados dos resultados mostraram diminuição da frequência de infecções de orelha, nariz e garganta, com melhora da rinorreia e da qualidade respiratória. Mudanças significativas não foram observadas em relação à macroglossia e à hipertrofia adenotonsilar. Avaliações audiométricas e polissonográficas não apresentaram significância estatística. Conclusão: A terapia de reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose I fornece controle de infecções recorrentes do TRS, rinorreia e qualidade respiratória, porém, não parece melhorar os parâmetros audiológicos e polissonográficos, ou exercer efeito sobre a hipertrofia adenotonsilar e macroglossia.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad de laronidasa para mucopolisacaridosis tipo I / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of laronidase for mucopolysaccharidosis type I

La MPS I es una enfermedad pan-étnica con una incidencia estimada en 1:100 000 nacidos vivos. Aproximadamente, 50% a 80% de los pacientes presenta el fenotipo grave de la enfermedad (o Síndrome de Hurler). Un estudio poblacional mostró que el fenotipo atenuado representa 26% de la población total de pacientes con MPS I. Sin embargo, esos datos pueden estar subestimados, una vez que el diagnóstico de casos graves parece ser más fácil que el de casos atenuados. Según el MPS I Registry (patrocinado por la Genzyme Corporation), hasta el 2009 existían 845 pacientes con MPS I identificados en todo el mundo. (2) De ellos 118 fueron de cinco países de Latinoamérica (60% Brasil, 14% Argentina, 17% México, 3% Chile, y 5% Colombia). El resto del mundo (ROW, por sus siglas en inglés) tenía 727 pacientes distribuidos en 27 países: 56% Europa, 41% América del Norte y 3% de Asia Pacífico. Al respecto de la distribución de fenotipos del total de latinoamericanos reportados, el 31% reportaron tener Síndrome de Hurler; mientras que el resto del mundo mostró un 62%. Sin embargo hubo una gran proporción de pacientes en Latinoamérica sin determinar o reportar fenotipo (22 frente 6% del resto del mundo). De acuerdo a la revisión de la literatura, se tienen estos datos de incidencia y de supervivencia de acuerdo al fenotipo de MPS I. Como resultado de la utilización de laronidasa en pacientes con mucopolisacaridosis tipo I se observó mejoras en el porcentaje de capacidad vital forzada, hepato/esplenomegalia, excreción urinaria de los GAG, índice de apnea/hipoapnea del sueño (IAH), amplitud de flexión de la espalda, agudeza visual, índice de discapacidad CHAQ/HAQ, test de Marcha de los 6 Minutos (TM6M). Se recomienda cubrir con generación de evidencia.(AU)

A terapia de reposição enzimática pode mudar a frequência de intervenções médicas na mucopolissacaridose tipo I? Um estudo retrospectivo e exploratório / Can enzyme replacement therapy change the frequency of medical interventions in mucopolysaccharidosis type I? An exploratory retrospective study

Introdução: A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica (DL) para a qual está disponível a terapia de reposição enzimática (TRE) com laronidase. Objetivo: caracterizar o efeito da TRE em pacientes com MPS I avaliados por um único centro de referências para DL a partir da análise da frequência de intervenções médicas. Métodos: Estudo retrospectivo e exploratório com comparações pré e pós-intervenção. O número/ano/paciente de consultas, medicamentos usados, internações, cirurgias e exames realizados, foi obtido por meio de revisão de prontuário médico. Essas variáveis foram, então, comparadas entre dois períodos: pré-TRE e pós-TRE. Resultados: Nove pacientes (graves=3, atenuados=6) foram incluídos no estudo. A mediana de idade de início da TRE foi 9 anos e a mediana de duração da TRE foi 4 anos. Em média, os pacientes realizaram 90% das infusões previstas para o período. Somente o número de cirurgias/ano/paciente foi dependente do tempo de doença (p=0,0004) e da gravidade do fenótipo (p=0,014). Com relação às comparações pré e pós-TRE, as variáveis que apresentaram diferença significativa (média do número/ano/paciente) foram: exames (pré-TRE=10,2±2,7; pós-TRE=22,5±2,1; p=0,005) e internações (pré-TRE=0,05±0,04; pós-TRE=0,30±0,11; p=0,013). Conclusão: Nossos dados sugerem que a TRE não alterou a história natural da MPS I em relação aos desfechos analisados. Este achado pode ser devido à idade relativamente avançada de início do tratamento no nosso centro.

Background: Mucopolysaccharidosis type I (MPSI) is a lysosomal disorder (LSD) which can be treated with enzyme replacement therapy (ERT) with laronidase. Aim: To describe the effect of ERT on MPSI patients evaluated at a single referral center for LSD by assessing the frequency of medical interventions. Methods: An exploratory, retrospective study with pre- and post-intervention assessments. We reviewed medical records to collect data on the number of medical appointments/year/patient, medications used, hospital admissions, surgeries, and exams performed. These variables were then compared between the pre- and the post-ERT periods.Results: Nine patients (severe=3; attenuated=6) were included in the study.The median age for the start of ERT was 9 years, and the median time on ERT was 4 years. On average, patients received 90% of the infusions predicted for the study period. Only the number of surgeries/year/patient was found to be dependent on length of disease (p=0.0004) and on severity of phenotype (p=0.014). Regarding pre- and post-ERT comparisons, there was a significant difference (mean number/year/patient in exams (pre-ERT, 10.2±2.7; post-ERT, 22.5±2.1; p=0.005) and hospital admissions (pre-ERT, 0.05±0.04; post-ERT, 0.30±0.11; p=0.013). Conclusion: Our data suggest ERT didn’t alter the natural history of MPSI the outcomes assessed in this study. This may be due to the relatively advanced age of patients when they started treatment at our Center.

Mucopolisacaridosis de tipo I Hurler: Informe de un caso / Mucopolysaccharidosis I, Hurler syndrome: A case report

La mucopolisacaridosis de tipo I (MPS I), es una enfermedad genética autosómica recesiva de origen lisosomal, caracterizada por la deficiencia de la enzima a-L-iduronidasa. La deficiencia en el catabolismo de los glucosaminoglucanos resulta en su acumulación en diferentes tejidos y órganos. La incidencia global de la MPS I es de 0,99-1,99/100 000 nacidos vivos. Existen tres presentaciones clínicas: Hurler (grave), Hurler-Scheie (moderada) y Scheie (leve). Presentamos el caso de un niño de 10 años de edad a quien se le diagnosticó MPS I, de variedad grave en el año 2006, mediante medición de la actividad enzimática de a-L-iduronidasa en leucocitos. Este caso es el único con diagnóstico confirmado y tratamiento enzimático hasta el momento, en el Perú. Presenta infecciones respiratorias recurrentes, hernia umbilical, opacidad corneal, rasgos toscos, macroglosia, hipoacusia, rigidez articular, estenosis de la válvula pulmonar leve-moderada, manos en garra, retardo mental y retraso del crecimiento. Recibe terapia de reemplazo enzimático desde el año 2008, mostrando mejoría de los síntomas viscerales, más no del daño neurológico.

Mucopolysaccharidosis I (MPS I) is a rare, recessively inherited, lysosomal storage disorder caused by deficiency on the enzyme a-L-iduronidase. This defect results in accumulation of heparan and dermatan sulfate in different tissues and organs due to a deficiency in the catabolism of glycosaminoglycans. The overall incidence of MPS I is 0.99-1.99/100.000 live births. There are three clinical presentations: Hurler (severe), Hurler Scheie (mild) and Scheie (mild). We report the case of a 10-years-old male patient diagnosed with Hurler syndrome, the severe presentation, 5 years ago by enzyme a-L-iduronidase activity measurement in leukocytes; with a history of recurrent respiratory infections, umbilical hernia, corneal opacity, coarse facial features, macroglossia, hearing loss, stiffness of joints, cardiac compromise, claw hands, mental retardation and stunted growth. After enzyme replacement therapy the patient has shown improvement of visceral symptoms, but the neurological damage continuous in progress.

Medicamentos de alto custo para doenças raras no Brasil: o exemplo das doenças lisossômicas / High cost drugs for rare diseases in Brazil: the case of lysosomal storage disorders

Este artigo aborda, de forma crítica, aspectos das políticas públicas brasileiras para medicamentos, com ênfase nos de alto custo dirigidos às doenças raras. As doenças lisossômicas foram utilizadas como exemplo pela sua raridade e pela tendência mundial para o desenvolvimento de novos fármacos para seu tratamento. Três doenças foram abordadas: doença de Gaucher, doença de Fabry e mucopolissacaridose tipo I. Embora todas tenham medicamentos registrados no Brasil, a doença de Gaucher é a única com protocolo clínico e diretrizes de tratamento balizadas pelo Ministério da Saúde. Os autores almejam, com este artigo, fomentar a discussão sobre o papel da avaliação de tecnologias em saúde para o tratamento das doenças raras no Brasil, enfatizando a necessidade de políticas legitimadas dirigidas especialmente a elas. A despeito das dificuldades de se estabelecer uma política de saúde específica para cada doença rara, é possível o estabelecimento de modelos racionais para lidar com esse crescente desafio.

This paper approaches in a critical way aspects of Brazilian public policies for drugs, emphasizing those classified as high cost and for rare diseases. The lysosomal storage diseases was taken as an example because of their rarity and the international trend for the development of new drugs for their treatment, all at high costs. Three lysosomal storage diseases were approached: Gaucher disease, Fabry disease and mucopolysaccharidosis type I. Gaucher disease has its treatment drug licensed in Brazil and guidelines for its use are established through a clinical protocol by the Ministry of Health. The others have their drug treatments registered in Brazil; however, no treatment guidelines for them have been developed by the government. The objective of the paper was to foster the discussion on the role of health technology assessment for high-cost drugs for rare diseases in Brazil, emphasizing the need for establishing health policies with legitimacy towards these diseases. Despite the difficulties in establishing a health policy for each rare disease, it is possible to create rational models to deal with this growing challenge.