Papel de las poliaminas en la transducción de señales intracelulares: posibles proyec­ciones de uso clínico en el manejo de las distrofias musculares por medio de su inhibi­ción con difluorometilornitina / Polyamines role in intracellular signals transduction: possible projections for clinical use in muscular dy strophies ' management through its inhibition with difluoromethylornithine

Las distrofias musculares de origen genético son muy diversas y, tanto su diagnóstico preciso como su manejo, suponen un reto importante. En cuanto a este último aspecto, no obstante el desarrollo en proceso de nuevas estrategias a nivel molecular para su tratamiento, las herramientas con que se cuenta para este propósito son limitadas, y pocas veces pueden influir de manera efectiva para evitar el deterioro progresivo que muchos de estos pacientes experimentan. Además, las terapias de última generación no abarcan la gran diversidad de estas patologías y no se espera que estén disponibles a corto plazo para la mayoría de los pacientes. El propósito del artículo es mostrar el papel de las poliaminas, actores ubicuos en el metabolismo in­ tracelular tal vez poco conocidos; cómo están involucrados en los procesos fisiológicos y patológicos, y cómo también pudiesen estar involucrados en la fisiopatología de las distrofias musculares. Su inhi­bición controlada, mediante Difluorometilornitina (DFMO), pudiese constituir un mecanismo para en­ lentecer o eliminar el deterioro muscular de estos pacientes, al utilizarse como una herramienta dentro del arsenal de las ya existentes

Muscular dystrophies of genetic origin are very diverse and, both their precise diagnosis and their management represent an important challenge. Regarding this last aspect, despite the development in process of new strategies at the molecular level for its treatment, the tools available for this pur­ pose are limited, and can rarely influence effectively to avoid the progressive deterioration that many of these patients experience. In addition, the lates t­generation therapies do not cover the great diversity of these pathologies and are not expected to be available in the short term for most patients. The purpose of the article is to show the role of polyamines, ubiquitous actors in intracellular meta­ bolism, perhaps little known; how they are involved in physiological and pathological processes, and how they could also be involved in the physiopathology of muscular dystrophies. Its controlled inhi­ bition, by difluoromethylilitin (DFMO), could be a mechanism to slow or eliminate the muscle deterio­ ration of these patients, by being used as a tool within the arsenal of those already existing.

Effects of Polyamines on Contractility of Guinea-Pig Gastric Smooth Muscle

This study was designed to investigate the effects of polyamines on mechanical contraction and voltage-dependent calcium current (VDCC) of guinea-pig gastric smooth muscle. Mechanical contraction and calcium channel current (I(Ba)) were recorded by isometric tension recording and whole-cell patch clamp technique. Spermine, spermidine and putrescine inhibited spontaneous contraction of the gastric smooth muscle in a concentration-dependent manner. Spermine (2 mM) reduced high K+ (50 mM)-induced contraction to 16+/-6.4% of the control (n=9), and significantly inhibited I(Ba) in a reversible manner (p<0.05; IC50=0.8 mM). Pre- and post-treatment of tissue with spermine (2-5 mM, n=10) also inhibited acetylcholine (10 micrometer)-induced phasic contraction to 5+/-6.4% of the control. Inhibitory effect of spermine on I(Ba) was observed at a wide range of test potentials of current/voltage (I/V) relationship (p<0.05), and steady-state activation of I(Ba) was shifted to the right by spermine (p<0.05). Spermidine and putrescine (1 mM each) also inhibited I(Ba) to 51+/-5.7% and 81+/-5.3% of the control, respectively. And putrescine (1 mM) inhibited I(Ba) at whole tested potentials (p<0.05) without significant change of kinetics (p<0.05). Finally, 5 mM putrescine also inhibited high K+ -induced contraction to 53+/-7.1% of the control (n=4). These findings suggest that polyamines inhibit contractions of guinea-pig gastric smooth muscle via inhibition of VDCC.

Control de la proliferación en células normales y tumorales por regulación de los niveles endógenos de poliaminas / Control of proliferantion in normal and tumor cells by regulation of polyamines intracellulas levels

El compuesto difluormetilornitina (DFMO) es un inhibidor irreversible de la enzima ornitina decarboxilasa de células animales y provoca una marcada disminución de los niveles endógenos de putrescina y espermidina. El agregado de esta droga a cultivos de fibroblastos de ratón (células A-31) y a células derivadas de las anteriores y transformadas con el agente químico benzopireno (células BP-A-31) detiene la multiplicación celular después de 3 a 6 días de cultivo. Cuando se elimina el inhibidor del medio de cultivo después de 6 días de tratamiento, las células A-31 pueden reiniciar su proliferación después de un período de varios días, mientras las células transformadas BP-A-31 no se recuperan. El DFMO provoca la disminución de la síntesis de ARN y de proteínas tanto en células A-31 como en BP-A-31, pero en estas últimas la inhibición es mayor. Por otra parte, cuando se elimina la droga después de 72h de tratamiento y se continúa el cultivo, la sintesis de proteínas en células BP-A-31 sigue estando inhibida, mientras en células A-31 aumenta rápidamente hasta niveles cercanos a los de los cultivos controles realizados en ausencia de DFMO. La marcación de las proteínas con metionina radioactiva en cultivos de células A-31 y BP-A-31 en presencia o ausencia de DFMO indica que la droga inhibe específicamente la biosíntesis de algunas proteínas cuyos pesos moleculares son aproximadamente 50 000, 70 000, 90 000 y 180 000 daltons. El tratamiento combinado de los cultivos con DFMO y Ara C sugiere que el inhibidor de la biosíntesis de poliaminas detiene el crecimiento de las células A-31 y BP-A-31 en la fase G1 del ciclo