Impacto del cambio de presentación del trastuzumab para la Seguridad Social de Costa Rica, estudio de minimización de costos / Impact of the change of presentation of the trastuzumab for the Social Security of Costa Rica, cost minimization study

Resumen Objetivo: dado que en este momento está disponible a nivel de la Seguridad Social Costarricense tanto trastuzumab para administración intravenosa como para administración subcutánea, y que la presentación para administración subcutánea ha documentado ser no inferior a la intravenosa, resulta pertinente contar con un estudio de minimización de costes que permita documentar cuál de las formulaciones resulta más conveniente mantener en el sistema público de salud, con base en criterios de eficiencia de la intervención. Métodos: se desarrolló un estudio que evaluó desde la perspectiva financiera de la Seguridad Social de Costa Rica, dos opciones diferentes de aplicación del trastuzumab en pacientes con cáncer de mama. Los procedimientos relacionados fueron identificados y documentados para los dos tipos de aplicación del tratamiento intravenosa y subcutánea. Ambas opciones de tratamiento se basaron en esquemas de diecisiete dosis, con la estimación de los suministros y el tiempo del profesional sanitario para cada posibilidad. El análisis incluyó la evaluación desde la perspectiva del paciente. Resultados: la evaluación económica del procedimiento de administración para ambas alternativas evidenció que la opción subcutánea tenía un costo de aplicación de $ 78,6 y $ 467,34 para la opción intravenosa. Desde la perspectiva financiera, la opción subcutánea constituye la alternativa con un costo menor: $ 4000,00 por tratamiento por paciente, y desde la perspectiva de este, implica un 45,0 % menos de tiempo por sesión de tratamiento por paciente, que en la opción intravenosa. Conclusiones: la formulación de trastuzumab subcutánea evidenció una reducción sustancial de tiempo y costo en comparación con la presentación intravenosa en el sistema de Seguridad Social Costarricense.

Abstract Objective: Given that at this time is available at the Costa Rican Social security both trastuzumab for intravenous as for subcutaneous administration, and that the presentation for subcutaneous administration has documented to be not inferior to the intravenous. It is relevant to have a study of cost minimization to investigate what formulation is more convenient to maintain in the public health system, based on criteria of efficiency of the intervention. Methods: A study was developed to evaluate, from the financial perspective of the Social Security of Costa Rica, two different options of application of trastuzumab in patients with breast cancer. The related procedures were identified and documented for the two types treatment application. Both treatment options were based on seventeen dose schemes, with the estimate of supplies and the time of the health professional for each possibility. The analysis also included the evaluation from the patient's perspective. Results: The economic evaluation of the application procedure for both alternatives evidenced that the subcutaneous option had an application cost of $78.6 and $467.34 for the intravenous option. From the financial perspective the subcutaneous option constitutes the alternative with lower cost, with a cost around $4000.0 by treatment per patient, and from the patient perspective implies a 45.0% less time for session than then intravenous option. Conclusions: Trastuzumab subcutaneous formulation evidenced a substantial time and cost reduction in comparison with the intravenous formulation in the Costa Rican Social Security System.

Eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastáscio HER2 positivo sin terapia sistémica previa / Efficacy and safety of the use of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for the treatment of patients with HER2 positive metastatic breast cancer without previous systemic therapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación a trastuzumab y docetaxel (P+T+D), apra el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previa para enfermedad metastásica. Aspectos Generales: A nível mundial, el cácner de mama es el tipo de neoplasia maligna con mayor frecuencia, así en el 2012 se diagnosticaron aproximadamente 1.7 millones de nuevos casos. En Perú, según la vigilancia epodemiológica de cáncer, del total de casos reportados entre el 2006 y el 2011, el cáncer de mama fue el tercero más frecuente, representado aproximadamente el 10% del total de casos de cáncer, mientras que en mujeres la neoplasia mamaria representó el segundo tipo de cáncer más frecuente (16.6%). Tecnología Sanitaria de Interés: Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, que al igual que trastuzumab se une a dominio extracelular de membrana de HER2. Sin embargo, el sitio específico de unión (epítopo) es distinto, trastuzumab se une al dominio IV, mientras que pertuzumab se une al dominio II. Así, se observó que pertuzumab inhibía la dimerización de HER2, evitando que este se una con otros receptores como el HER3. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. Fueron consultadas y revisadas con la finalidad de encontrar la mejor evidencia disponible que responda adecuadamente la pregunta PICO de esta evaluación: MEDLINE (PubmedO, LILACS (Biblioteca Virtual en Salud - BVS), COCHRABE LIBRARY, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), TRIPDATABASE, National Guideline Clearinghouse (NGC), Ministerio de Salud y Protección Social-IETS Colombia, National Comprehensive Cancer Network Guidelines (NCCN Guidelines). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta diciembre 2016 que sustente el uso de perbuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previsa. CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta diciembre 2016 en relación al uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cácner de mama metastásico HER2 positivo como una alternativa de tratamiento de primera línea más eficaz y segura que trastuzumab en combianción con docetaxel. El Instituto de Evalución de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba por el periodo de dos años a partir de la fecha de publicación del presente dictamen preliminar, el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cácner de mama metastásico HER positivo, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, se establece que el efecto del uso de este medicamento se evaluará con datos de los pacientes que hayan recibido el tratamiento en EsSalud por el tiempo autorizado para determinar su impacto. Con esa información se realizará una reevaluación del medicamento, incluyendo una evaluación económica al terminar la vigencia de este dictamen.

Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: pathologic complete response rate, predictive and prognostic factors

The purpose of this study was to retrospectively review the pathologic complete response (pCR) rate from patients (n=86) with stage II and III HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy at our institution from 2008 to 2013 and to determine possible predictive and prognostic factors. Immunohistochemistry for hormone receptors and Ki-67 was carried out. Clinical and pathological features were analyzed as predictive factors of response to therapy. For survival analysis, we used Kaplan-Meier curves to estimate 5-year survival rates and the log-rank test to compare the curves. The addition of trastuzumab to neoadjuvant chemotherapy significantly improved pCR rate from 4.8 to 46.8%, regardless of the number of preoperative trastuzumab cycles (P=0.0012). Stage II patients achieved a higher response rate compared to stage III (P=0.03). The disease-free and overall survivals were not significantly different between the group of patients that received trastuzumab in the neoadjuvant setting (56.3 and 70% at 5 years, respectively) and the group that initiated it post-operatively (75.8 and 88.7% at 5 years, respectively). Axillary pCR post neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab was associated with reduced risk of recurrence (HR=0.34; P=0.03) and death (HR=0.21; P=0.02). In conclusion, we confirmed that trastuzumab improves pCR rates and verified that this improvement occurs even with less than four cycles of the drug. Hormone receptors and Ki-67 expressions were not predictive of response in this subset of patients. Axillary pCR clearly denotes prognosis after neoadjuvant target therapy and should be considered to be a marker of resistance, providing an opportunity to investigate new strategies for HER2-positive treatment.

Seguridad y eficacia de lapatinib en combinación con capecitabina en el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, refractario a tratamiento de primera línea con esquemas de quimioterapia asociados a trastuzumab, en pacientes con metástasis cerebral controlada / Safety and efficacy of lapatinib in combination with capecitabine in the treatment of metastatic HER2-positive breast cancer refractory to first-line treatment with chemotherapy regimens associated with trastuzumab in patients with controlled brain m

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del medicamento lapatinib en combinación con capecitabina, para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor HER2 positivo, refractarios a tratamiento de primera línea con esquemas de quimioterapia asociados a trastuzumab, con metástasis a sistema nervioso central controlada y con ECOG 0-1. Aspectos Generales: El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado y es la causa principal de muerte relacionada a cáncer en mujeres a nivel mundial. En nuestro país, el cáncer de mama es el tercer cáncer más frecuente en nuestra población (10,3%) y el segundo más frecuente en mujeres (16,6%). Tecnología Sanitaria de Interés: Lapatinib: Lapatinib es un fármaco antineoplásico desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK) como un tratamiento para cáncer de mama y pulmón. Fue aprobado por la FDA en el 2007 para su uso en pacientes con cáncer de mama metastásico en combinación a capecitabina. Lapatinib es una molécula que inhibe la proliferación celular bloqueando el dominio intracelular de dos miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, siglas en inglés) (i.e., HER1 y HER2). Este se une al receptor de adenosina trifosfato (ATP) de la tirosina quinasa intracelular afectando la vía de señalización de la tirosina quinasa en el HER2. Por lo tanto, inhibe la proliferación celular mediaba por el receptor HER2(12). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de estudios en humanos que mostraron evidencia científica en relación a los puntos desarrollados en la pregunta PICO. Se dio preferencia a estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema evaluado. Asimismo, se revisó información de otros estudios y publicaciones pertinentes, así como la bibliografía usada en los artículos seleccionados. Se consideraron estudios que evaluaron el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para tratar cáncer de mama metastásico refractario a tratamiento de primera línea comparado con capecitabina sola u otros tratamientos de quimioterapia en monodroga. Específicamente, se consideró información en relación al uso de lapatinib combinado con capecitabina para pacientes con progresión al sistema nervioso central que haya sido controlada. Se consideraron estudios recientes para la búsqueda original (últimos 5 años -2011 a\r\n2016-) en inglés o español de las siguientes bases de datos o fuentes de información: MEDLINE, Web of Science (ISI Web Of Knowledge), ScienceDirect, biblioteca Cochrane, la plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la OMS (http.dapps.who.int/trialsearch/) y el Registro de ensayos clínicos del NIH\r\n(https://clinicaltrials.gov/ct2/home). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual para la evaluación del uso de lapatinib combinado con capecitabina en comparación a capecitabina sola en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor HER2 positivo, refractarios a tratamiento de primera línea con esquemas de quimioterapia asociados a trastuzumab, con metástasis a sistema nervioso central controlada y con ECOG 0-1. CONCLUSIONES: Actualmente, el fármaco capecitabina se encuentra incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, lo que incluye su uso como tratamiento de segunda línea en pacientes refractarios a quimioterapia con trastuzumab. Así, en EsSalud ya se cuenta con un tratamiento al que los pacientes con cáncer de mama que han progresado a regímenes con trastuzumab pueden acceder. Es ante esta tecnología ya disponible que se requiere que la adición de lapatinib suponga un beneficio adicional para dichos pacientes que además presentan metástasis en sistema nervioso central controlada. La evidencia encontrada a la fecha (febrero 2016) no apoya la hipótesis que añadir lapatinib a capecitabina ofrezca un beneficio mayor a capecitabina sola. Así, la evidencia disponible al momento no justifica el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo en pacientes con metástasis cerebral controlada, refractarios a trastuzumab; pues ya se cuenta con un tratamiento (i.e., capecitabina) utilizado para el tratamiento de dichos pacientes y el cual se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, refractarios a tratamiento de primera línea con Trastuzumab en pacientes con metástasis cerebral controlada.

Seguridad y eficacia de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento neoadyuvante de cancer de mama localmente avanzando en pacientes com receptores HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo / Safety and efficacy of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel in neoadjuvant treatment of locally advanced breast cancer in patients with HER2-positive receptors who have not received prior treatment

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de la combinación de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado HER2 positivo. Aspectos Generales: El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado a nivel mundial y es la causa principal de muerte relacionada a cáncer en mujeres. En nuestro país, el cáncer de mama es el tercer cáncer más frecuente en la población general (10,3%) y el segundo más frecuente en mujeres (16,6%) (1-3). El tratamiento quirúrgico es la principal opción terapéutica en este grupo de pacientes, a pesar de ello no todas pueden ser operadas incialmente. Se considera terapia neoadyuvante aquel tratamiento sitémico que se aplica antes de la terapia quirúrgica definitiva (i.e terapia preoperatoria). Tecnología Sanitaria de Interés: Pertuzumab es un medicamento desarrollado por Roche y aprobado por la FDA en el 2012, en combinación con trastuzumab y docetaxel, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico sin tratamiento previo y positivo al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 Asimismo, en el 2013, ha sido aprobado para su uso como tratamiento neoadyuvante. Este medicamento es un anticuerpo monoclonal, el primero de una clase de agentes conocidos como "Inhibidores de dimerización HER". Se une al HER2 ysubsecuentementeinhibe la dimerización del HER2 con otros receptores HER (i.e., HER3, HER1 y HER4), especialmente con HER3, reduce el porcentaje de heterodímeros HER2-HER3, e inhibe la señalización celular. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de estudios en humanos que mostraron evidencia científica en relación a los puntos desarrollados en la pregunta PICO. Debido a su mayor nivel de evidencia se evaluarona estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema analizado. Adicionalmente, se revisó información de otros estudios y publicaciones pertinentes, así como la bibliografía usada en los artículos seleccionados. Se consideraron estudios que evaluaran la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama con receptor HER2 positivo localmente avanzado, sin tratamiento previo. Se consideraron estudios recientes para presente búsqueda (últimos 5 años, del 2011 hasta enero 2016) en inglés o español de las siguientes bases de datos o fuentes de información: MEDLINE, Web of Science (ISI Web Of Knowledge), ScienceDirect, biblioteca Cochrane, la plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la OMS (http://apps.who.int/trialsearch/) y el Registro de ensayos clínicos del NIH (https://clinicaltrials.qov/ct2/home). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual que permitiera evaluar el uso de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante para el tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado en pacientes HER2 positivo, sin tratamiento previo; en comparación al uso de trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos. CONCLUSIONES: Actualmente, trastuzumab está incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el tratamiento de Cáncer de mama HER 2 positivo, lo que incluye su uso en neoadyuvancia. Así, en EsSalud ya se cuenta con un tratamiento de alta tecnología al que los pacientes con cáncer de mama que requieren de neoadyuvancia pueden acceder. Es ante esta tecnología ya disponible que se requiere que las tecnologías nuevas demuestren beneficio. El añadir pertuzumab a los esquemas que contienen trastuzumab no ha demostrado aún ofrecer un beneficio mayor, contando con estudios poco sólidos metodológicamente publicados hasta la fecha (Enero 2016). La evidencia disponible al momento no justifica el uso de pertuzumab para el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama, pues ya se cuenta con un tratamiento (i.e., trastuzumab-quimioterapia basada en taxanos) con beneficio demostrado y que se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, no aprueba el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos para el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama localmente avanzando en pacientes HER positivo que no hayan recibido tratameinto previo.

ErbB2+ metastatic breast cancer treatment after progression on trastuzumab: a cost-effectiveness analysis for a developing country / Tratamientos para cáncer de seno metastásico ErbB2+ en progresión Post-Trastuzumab: Análisis de costo-efectividad para un país en vía de desarrollo

Objective Breast cancer (BC) and metastatic breast cancer (MBC) are significant causes of deaths amongst women worldwide, including developing countries. The cost of treatment in the latter is even more of an issue than in higher income countries. ErbB2 overexpression is a marker of poor prognosis and the goal for targeted therapy. This study was aimed at evaluating the cost-effectiveness in Colombia of ErbB2+ MBC treatment after progression on trastuzumab. Methods A decision analytic model was constructed for evaluating such treatment in a hypothetical cohort of ErbB2+MBC patients who progressed after a first scheme involving trastuzumab. The alternatives compared were lapatinib+capecitabine (L+C), and trastuzumab+a chemotherapy agent (capecitabine, vinorelbine or a taxane). Markov models were used for calculating progression-free time and the associated costs. Effectiveness estimators for such therapy were identified from primary studies; all direct medical costs based on national fees-guidelines were included. Sensitivity was analyzed and acceptability curves estimated. A 3 % discount rate and third-payer perspective were used within a 5-year horizon. Results L+C dominated its comparators. Its cost-effectiveness ratio was COP $49,725,045 per progression-free year. The factors most influencing the results were the alternatives' hazard ratios and the cost of trastuzumab. Conclusion Lapatinib was cost-effective compared to its alternatives for treating MBC after progression on trastuzumab using a Colombian decision analytic model.

Objetivo El cáncer de seno (CS) y cáncer de seno metastásico (CSM) son importantes causas de muerte entre las mujeres a nivel mundial y en países en vía de desarrollo. En estos últimos los costos de los tratamientos son aún más preocupantes que en países de alto ingreso. La sobreexpresión de ErbB2 es marcador de pobre pronóstico y objetivo de terapias dirigidas. Se evaluó la costo-efectividad de los tratamientos de CSM ErbB2+ en progresión post-trastuzumab en Colombia. Métodos Se desarrolló un modelo analístico de decisiones para evaluar los tratamientos en una cohorte hipotética de CSM ErbB2+ que progresaron después de un primer esquema con trastuzumab. Las alternativas comparadas fueron: lapatinib+capecitabina (L+C), y trastuzumab más un agente quimioterápico (capecitabina, vinorelbinao un taxano). Se usaron modelos de Markov para calcular el tiempo libre de progresión y los costos asociados. Estimaciones de efectividad fueron identificadas de estudios primarios. Se incluyeron todos los costos médicos directos basados en los manuales tarifarios nacionales. Se realizaron análisis de sensibilidad y curvas de aceptabilidad. Se descontaron costos y resultados a una tasa anual de 3 %, la perspectiva de análisis fue del tercer pagador y el horizonte de 5 años. Resultados L+C domina a sus comparadores con un razón de costo-efectividad de COP $49 725 045 por año libre de progresión. Los factores que más influencian los resultados son los hazard ratios de las alternativas y el costo de trastuzumab. Conclusión Lapatinib es costo-efectivo comparado con sus alternativas para el tratamiento del CSM después de la progresión con trastuzumab en el escenario colombiano.

Trastuzumabe para tratamento do câncer de mama avançado / Trastuzumab for treatment of advanced breast cancer

A DOENÇA: O câncer (CA) de mama é o segundo câncer mais comum no mundo e o mais frequente entre as mulheres, com uma estimativa de 1.152.161 novos casos a cada ano e responsável por 411.093 de mortes por ao ano (Kamangar et al, 2006). Segundo dados do INCA o número de casos novos de câncer de mama no Brasil em 2010 foi de 49.240, com um risco estimado de 49 casos a cada 100 mil mulheres, sendo a região sudeste a que apresenta maior incidência, com um risco estimado de 65 casos novos por 100 mil. Sem considerar os tumores não melanótico de pele, o câncer de mama também é o mais frequente nas mulheres das regiões Sul (64/100.000), Centro-Oeste (38/100.000) e Nordeste (30/100.000), enquanto que na Região Norte é o segundo tumor mais incidente (17/100.000) (INCA, 2010). Para 2012, a estimativa é de 52.680 casos novos, o que representa uma taxa bruta de incidência 52,5 por 100 mil mulheres (INCA, 2011). O câncer de mama apresenta um padrão bimodal no que se refere à faixa etária de ocorrência, com picos de incidência perto de idades entre 50 e 70 anos, sendo que os tumores com padrão histopatológico medular e inflamatório ocorrem mais frequentemente em mulheres mais jovens, enquanto os tumores lobulares, papilares e mucinosos têm maior incidência mais tardiamente. Os carcinomas tubulares e ductais não específicos podem ocorrer em qualquer faixa etária (Anderson et al, 2006a). O câncer de mama também pode ser classificado de acordo com o status de receptores de estrogênio (ER) e progesterona (PR), e tal classificação tem implicação etiológica e prognóstica (Anderson et al, 2006b; Colditz et al, 2004). As taxas de incidência de tumores do subtipo ER + / PR + apresentam, no período da pós-menopausa um aumento constante, enquanto o subtipo ER - / PR + e ER -/ PR ­ diminuem ou permanecem inalteradas com idade. O risco de ER + / PR ­ aumenta e o de ER - / PR + diminui na menopausa, provavelmente devido ao declínio dos níveis de estrógeno nessa fase de vida da mulher (Yasui et al, 1999). Alguns fatores de risco relevantes para câncer de mama diferem segundo o status de receptor de estrogênio (por exemplo, a idade e o uso de reposição hormonal na pós-menopausa) e o status de receptor de progesterona (por exemplo, história reprodutiva e índice de massa corpórea após a menopausa) (Colditz et al, 2004). A TECNOLOGIA: Câncer de Mama Inicial: Herceptin® (trastuzumabe) está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável). Câncer de Mama Metastático: Herceptin® (trastuzumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2: a) como monoterapia para o tratamento daqueles pacientes que receberam um ou mais tratamentos de quimioterapia para suas doenças metastáticas; b) em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento daqueles pacientes que não receberam quimioterapia para suas doenças metastáticas. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Avaliar se o trastuzumabe é eficaz e seguro no tratamento do câncer de mama avançado metastático em relação aos protocolos atuais de terapia. Critérios para inclusão dos estudos: Tipos de estudos: Apenas ensaios clínicos randomizados, publicados ou não, foram incluídos, não se levando em conta o idioma, e, no caso dos estudos publicados, seu formato, se em artigo, resumo ou anais de congresso foram considerados para inclusão. Tipos de pacientes: Pacientes, independente da idade, com câncer de mama avançado e metastático expressando HER-2. Tipos de intervenção: Trastuzumabe: Todas as comparações que incluíam o trastuzumabe no grupo experimental, independente do esquema utilizado, foram consideradas. Como o objetivo desta revisão sistemática é avaliar se o trastuzumabe é eficaz no tratamento do câncer de mama metastático, estudos que compararam esquemas quimioterápicos em que os dois braços tinham trastuzumabe não foram incluídos. Assim, estudos que compararam quimioterápico associado a trastuzumabe com trastuzumabe isoladamente não foram incluídos. Tipos de desfecho: Mortalidade por todas as causas; Mortalidade específica, isto é mortalidade devida câncer de mama; Proporção de recorrência ou surgimento de metástases à distância após 1, 2, 3, 4 e 5 anos; Resposta tumoral completa definida como desaparecimento do tumor; Resposta parcial definida pela diminuição de 30% ou 50% no tamanho do tumor 1; Progressão da doença definida como aumento do tamanho do tumor acima de 20% ou 25%; Incidência de todos os tipos de eventos adversos; Incidência de toxicidade dos graus 3 ou 4; Qualidade de vida; Necessidade para admissão hospitalar e de apoio de enfermagem; Análise de custos. Estratégias para identificação e seleção dos estudos: Ampla busca em várias bases de dados eletrônicas foi realizada no sentido de identificar todos os ensaios clínicos randômicos relevantes; Não houve restrição a idiomas; Estudos publicados ou não foram considerados como elegíveis. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/07/2012 decidiram, por unanimidade, não recomendar a incorporação do trastuzumabe para a quimioterapia paliativa do câncer de mama metastático ­ em virtude de seu caráter paliativo e com resultado modesto, dos múltiplos esquemas terapêuticos disponíveis e do maior impacto da alocação de recursos na detecção precoce do câncer de mama - e recomendar a incorporação do trastuzumabe para a quimioterapia do câncer de mama localmente avançado (estádio clínico III), condicionada à redução do preço; exigência de exame molecular (FISH ou CISH) para confirmação do status HER 2 em tumores com expressão imuno-histoquímica com resultado de 2 a 3 cruzes; disponibilização, por parte do fabricante, das apresentações de 60mg e de 150mg do medicamento; monitoramento dos resultados clínicos da utilização do medicamento nos hospitais integrantes do SUS habilitados na alta complexidade em oncologia, e conforme diretrizes diagnósticas e terapêuticas do Ministério da Saúde. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 18, de 25 de julho de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento trastuzumabe no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento do câncer de mama localmente avançado.

Trastuzumabe para tratamento do câncer de mama inicial / Trastuzumab for treatment of initial breast cancer

A DOENÇA: O câncer (CA) de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres. A cada ano, cerca de 22% dos casos novos de câncer em mulheres são de mama. Alguns estudos apontam que a agressividade dos tumores se deve ao fato de estarem relacionados ao estrogênio receptor (ER) positivo ou negativo. As variações morfológicas também estão relacionadas ao ER, como por exemplo, os carcinomas medulares com ER-negativos e os carcinomas tubulares e lobulares com ER-positivos. Com relação aos carcinomas medulares, pode-se dizer ainda que eles estão associados às mutações no gene BRCA1 e são mais frequentes em populações de baixo risco, como as japonesas. Por outro lado, os carcinomas tubulares e lobulares têm associação com as mutações do gene BRCA2 e são mais comuns em populações de alto risco, como nos Estados Unidos. O HER-2/neu (Human Epidermal growth factor Receptor-type 2 ou receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano) pertence a uma familia de receptores transmembrana de enzimas tirosinaquinases, atuando no crescimento, diferenciação e sobrevida celular. A superexpressão da proteína HER-2/neu, amplificação do gene her-2/neu, ou ambos, ocorre em 15% a 25% dos casos de câncer de mama. Câncer de mama HER-2/neu-positivo é considerado um tipo agressivo com alto índice de recorrência e curto intervalo livre de doença após quimioterapia adjuvante (pós-operatória). Apesar de ser considerado um câncer de relativamente bom prognóstico, se diagnosticado e tratado oportunamente, as taxas de mortalidade por câncer de mama continuam elevadas no Brasil, muito provavelmente porque a doença ainda é diagnosticada em estágios avançados. Segundo o Sistema de Informações sobre Mortalidade - SIM do Ministério da Saúde, no ano de 2010, foram registrados 1.136.947 óbitos, sendo 178.990 óbitos por neoplasias, dos quais 12.853 foram atribuídos ao câncer de mama. Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos é de 61%, sendo que para países desenvolvidos essa sobrevida aumenta para 73%, e nos países em desenvolvimento fica em 57%. Alguns estudos brasileiros apresentam resultados de sobrevida entre 75% e 87,7%. Resultados em pacientes com câncer de mama em estágios iniciais (I e II) foram descritos, pelos mesmos autores brasileiros, de sobrevida entre 93,6%-97% (Estádio Clínico I). e 87,8%-96% (Estádio Clínico II). A TECNOLOGIA: Câncer de Mama Inicial: Herceptin® (trastuzumabe) está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável). Câncer de Mama Metastático: Herceptin® (trastuzumabe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2: a) como monoterapia para o tratamento daqueles pacientes que receberam um ou mais tratamentos de quimioterapia para suas doenças metastáticas; b) em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento daqueles pacientes que não receberam quimioterapia para suas doenças metastáticas. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os descritores MeSHi utilizados para realizar a busca por evidências científicas em bases de dados eletrônicas foram "trastuzumab"[Substance Name] AND "Breast Neoplasms"[Mesh]. Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizou-se o modelo para avaliação da qualidade de ensaios clínicos randomizados proposto por Guyatt e colaboradores. Diante da qualidade das evidências, este parecer apresenta intensidade de "A" para as recomendações apresentadas, de acordo com os níveis de evidência estabelecidos pelo Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence. A revisão sistemática (RS) de Yin e colaboradores (2011) incluiu seis ensaios clínicos que compararam a adição de trastuzumabe (TTZ) à quimioterapia adjuvante de forma concorrente ou sequencial, comparando à quimioterapia sem TTZ. No entanto, um dos estudos possuía três braços, um controle (doxorrubicina + ciclofosfamida seguida de docetaxel), um com adição de TTZ (doxorrubicina + ciclofosfamida seguida de docetaxel + TTZ, seguido de TTZ) e o terceiro braço com administração de docetaxel + carboplatina + TTZ seguido de TTZ (DCarboT); neste caso, os autores questionaram a falta de um comparador adequado para o braço DCarboT ao mesmo tempo que excluí-lo das análises poderia prejudicar o valor da informação; por isso, as análises dos desfechos foram realizadas com e sem o braço DCarboT. O estudo HERA possuiu três braços (controle vs TTZ por 1 ano vs TTZ por 2 anos), no entanto, no momento da realização da RS, os dados do uso do TTZ por 2 anos ainda não havia sido publicado e este braço foi excluído da meta-análise. Pela análise do funnel plot, não foi identificado viés de publicação e a análise de sensibilidade mostrou que nenhum estudo individual afetou o resultado do desfecho primário (Sobrevida Livre de Doença), nem mesmo quando o braço Dcarbot foi incluído ou excluído da meta-análise. A revisão sistemática de Chen e colaboradores (2011) teve como objetivo avaliar a toxicidade cardíaca do trastuzumabe e incluiu 10 estudos que avaliaram este desfecho, sendo 8 deles estudos de fase III e 2, de fase II. Os autores não encontraram viés de publicação. Os desfechos primários considerados foram desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) e diminuição na fração de ejeção ventricular esquerda. Este último foi definido de diversas formas pelos estudos primários da revisão, variando de pelo menos 10% para até 50% na redução da fração basal. Esta revisão mostrou maior toxicidade com o uso do TTZ. Nos estudos cujo esquema quimioterápico não incluiu antraciclina não houve significância estatística, porém o tamanho da amostra foi pequeno, e futuros estudos sem o uso de antraciclina poderão provar se realmente o seu uso associado ao TTZ tem menor risco de toxicidade cardíaca. O estudos de Perez (2011) foi de extensão, referente a 4 anos de seguimento, cujos resultados de efeito benéfico da adição do TTZ à quimioterapia adjuvante em pacientes com CA de mama inicial se mantiveram próximo dos apresentados nos primeiros anos de seguimento. DELIBERAÇÃO FINAL: os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/07/2012, por unanimidade, decidiram recomendar a incorporação do trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama inicial, condicionada a redução do preço; exigência de exame molecular (FISH ou CISH) para confirmação do status HER 2 em tumores com expressão imunohistoquímica com resultado de 2 a 3 cruzes; disponibilização, por parte do fabricante, de apresentações de 60mg e de 150mg do medicamento; monitoramento dos resultados clínicos da utilização do medicamento nos hospitais integrantes do SUS habilitados na alta complexidade em oncologia, e conforme diretrizes diagnósticas e terapêuticas do Ministério da Saúde. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 19, de 25 de julho de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento trastuzumabe no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento do câncer de mama inicial.