Suscetibilidade genética na hanseníase: análise molecular de HLA classe II e classe III / Genetic susceptibility in leprosy: molecular analysis of HLA classroom II and classroom III

Diversos estudos têm demonstrado a influência da variabilidade genética humana na capacidade de resposta ao M. leprae, agente etiológico causador da hanseníase. Através de diferentes técnicas a genética moderna tem contribuído para a determinação de regiões importantes associadas à doença, dentre elas o cromossomo 6p21, apontando principalmente a associação da região HLA/TNF. Na hanseníase, o estudo de SNPs no gene de TNF(alfa) tem mostrado diferentes tipos de associações, dependendo da população estudada. Paralelamente, relatos têm demonstrado que alelos HLA-DRB1 desempenham um importante papel no desenvolvimento da doença. Assim sendo, vista a possibilidade da predisposição genética ser um dos fatores responsáveis pelo desenvolvimento da hanseníase, o presente estudo teve como objetivo analisar o papel da região HLA/TNF na doença mediante distintas abordagens. Primeiramente, para as análises do lócus HLA-DR foi realizado um estudo do tipo caso-controle englobando 1269 indivíduos pertencentes à população brasileira. Para a posterior confirmação dos resultados obtidos foi então realizado um estudo de replicação utilizando-se o método de TDT com 194 famílias vietnamitas. Para as análises da região TNF foi realizado um estudo do tipo caso-controle com 1170 indivíduos pertencentes à população brasileira onde foram analizados os SNPs nas posições +252 do gene de LTA e -863, -308 e -238 do gene de TNF(alfa). Testes de varredura e análise haplotípica foram aplicados com os respectivos SNPs. Os resultados encontrados para o lócus HLA-DR corroboram achados prévios mostrando a associação do alelo HLA-DRB1 15 com suscetibilidade a hanseníase na população brasileira. Adicionalmente, devido ao alto poder amostral utilizado nesta análise assim como o estudo de replicação, foi possível se observar os alelos HLA-DRB1 10 e HLA-DRB1 04 associados com suscetibilidade e resistência a doença, respectivamente. Na região TNF, os resultados obtidos sugerem que os haplótipos -863C/-...

Genetics of host response in leprosy.

In this review, we discuss recently accumulated data, analysing genetic influence on leprosy outcome. Most leprosy-related epidemiological studies are based on the comparison of frequencies of genetic markers in case-control designs using candidate genes, mainly on immunological pathways. Genomic scans using family-based designs also identified some chromosome regions to be tested for association with leprosy. The results have suggested that different genes are implicated in resistance/susceptibility to leprosy, such as tumour necrosis factor-alpha (TNFalpha), interleukin (IL)-10, vitamin D receptor (VDR), and parkin, although some of the results obtained in different populations are controversial. In spite of the recent advances in genomics and genetic epidemiology we have experienced, the results must be confirmed using better designed epidemiological studies to directly pinpoint the genes responsible for leprosy outcome. Furthermore, there is a clear requirement of functional/biological data in order to validate epidemiological findings. In this way, these genetic markers could be used to screen high-risk populations introducing gene testing as diagnostic and prognostic tools to interrupt the chain of transmission and prevent neurological damage.

Estudo de associação entre polimorfismo de base única (SNPs) na região promotora do gene de TNF-alpha e a hanseníase / Study of association between single nucleotide polynorphisms(SNPs) within the promoter region of the TNF-alpha gene and leprosy

O fator de necrose tumoral alfa (TNF-alpha) pertence a uma das mais importantes e bem estudadas famílias de citocinas, sendo um dos principais mediadores da imunidade inata. A presença de polimorfismos de base única (SNPs) na região promotora do gene do TNF-alpha e suas relações com doenças tem sido amplamente relatadas na literatura. Na hanseníase, doença infecciosa crônica, típica do homem e decorrente da infecção pelo Mycobacterium leprae o estudo de (SNPs) no gene do TNF-alpha têm mostrado diferentes tipos de associações. Vista a possibilidade de uma predisposição genética vir a ser um dos fatores responsáveis pela determinação das diferentes formas clínicas desta moléstia, este trabalho tem como objetivo investigar a ocorrência de polimorfismos nas posições -238 e -308 do promotor do gene do TNF-alpha e sua possível associação com severidade ou proteção na hanseníase. A população avaliada no presente estudo constituiu-se de 631 pacientes hansenianos abrangendo todo o espectro clínico da doença. De acordo com os resultados obtidos, embora não possamos caracterizar tais polimorfismos como fatores determinantes, de uma forma geral, o polimorfismoencontrado na posição -238 do gene do TNF-alpha encontrou-se associado às formas mais severas da hanseníase (multibacilares), ao passo que, o polimorfismo na posição -308 encontrou-se associado às formas menos severas(paucibacilares). Todavia, com base nos dados apresentados, aparentemente existem dois marcadores genéticos distintos com associações opostas do ponto de vista do desenvolvimento da doença. Estes dados reforçam a importância de estudos genéticos mais aprofundados, com relação a outras SNPs localizadas tanto no próprio gene de TNF-alpha (determinando haplótipos comuns), como em outros genes de citocinas que possuam uma relevância clínica no curso da hanseníase.

Estudo de associação entre polimorfismos de base única (SNPs) na região promotora do gene de TNF-α e a hanseníase / ?

O fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) pertence a uma das mais importantes e bem estudadas famílias de citocinas, sendo um dos principais mediadores da imunidade inata. A presença de polomorfismos de base única (SNPs) na região promotora do gene TNF-α e suas relações com doenças tem sido amplamente relatadas na literatura. Na hanseníase, doença infecciosa crônica, típica do homem e decorrente da infecção pelo Mycobacterium leprae o estudo de (SNPs) no gene do TNF-α têm mostrado diferentes tipos de associações. Vista a possibilidade de uma predisposição genética vir a ser um dos fatores responsáveis pela determinação das diferentes formas clínicas desta moléstia, este trabalho tem como objetivo investigar a ocorrência de polimorfismos nas posições -238 e-308 do promotor do gene TNF-α e sua possível associação com severidade ou proteção na hanseníase. A população avaliada no presente estudo constituiu-se de 631 pacientes hansenianos abrangendo todo o espectro clínico da doença. De acordo com os resultados obtidos, embora não possamos caracterizar tais polimorfismos como fatores determinantes, de uma forma geral, o polimorfismo encontrado na posição -238 do gene do TNF-α encontrou-se associado às formas mais severas da hanseníase (multibacilares), ao passo que, o polimorfismo na posição -308 encontrou-se associado às formas menos severas (paucibacilares). Todavia, com base nos dados apresentados, aparentemente existem dois marcadores genéticos distintos com associações opostas do ponto de vista do desenvolvimento da doença, estes dados reforçam a importância de estudos genéticos mais aprofundados, com relação a outras SNPs localizadas tanto no próprio gene de TNF-α (determinando haplótipos comuns), como em outros genes de citocinas que possuam uma relevância clínica no curso da hanseníase.