Mycobacterium leprae actively modulates the cytokine response in naive human monocytes.

Leprosy is a chronic but treatable infectious disease caused by the intracellular pathogen Mycobacterium leprae. Host immunity to M. leprae determines the diversity of clinical manifestations seen in patients, from tuberculoid leprosy with robust production of Th1-type cytokines to lepromatous disease, characterized by elevated levels of Th2-type cytokines and a suboptimal proinflammatory response. Previous reports have indicated that M. leprae is a poor activator of macrophages and dendritic cells in vitro. To understand whether M. leprae fails to elicit an optimal Th1 immune response or actively interferes with its induction, we have examined the early interactions between M. leprae and monocytes from healthy human donors. We found that, in naïve monocytes, M. leprae induced high levels of the negative regulatory molecules MCP-1 and interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist (IL-1Ra), while suppressing IL-6 production through phosphoinositide-3 kinase (PI3K)-dependent mechanisms. In addition, low levels of proinflammatory cytokines were observed in association with reduced activation of nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) and delayed activation of IL-1beta-converting enzyme, ICE (caspase-1), in monocytes stimulated with M. leprae compared with Mycobacterium bovis BCG stimulation. Interestingly, although in itself a weak stimulator of cytokines, M. leprae primed the cells for increased production of tumor necrosis factor alpha and IL-10 in response to a strongly inducing secondary stimulus. Taken together, our results suggest that M. leprae plays an active role to control the release of cytokines from monocytes by providing both positive and negative regulatory signals via multiple signaling pathways involving PI3K, NF-kappaB, and caspase-1.

Linfocitos Th1, Th2 y enfermedad / Lymphocytes Th1, Th2 and disease

Al activarse, los linfocitos T CD4+ muestran una producción de citocinas que usualmente sigue tres patrones distintos y estereotipados; estos patrones son producidos por subpoblaciones discretas que se denominan Th1, Th2 y Th0. Las células Th1 secretan principalmente interferón- (IFN-), interleucina-2 (IL-2) y factor de necrosis tumoral (FNT), citocinas que tienen un papel clave en la respuesta inmune mediada por células y el fenómeno de hipersensibilidad de tipo tardío. Las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13, las cuales juegan un papel clave en la generación de la respuesta inmune humoral. Existe una regulación negativa recíproca entre las células Th1 y Th2 ya que ciertas citocinas de las primeras (principalmente IFN-) y de las segundas (IL-4, IL-10) tienen un efecto inhibitorio sobre células Th2 y Th1 respectivamente. Las células Th0 producen citocinas tipo Th1 y Th2. Es posible determinar el patrón de citocinas que están siendo producidas en un tejido, lo que permite inferir si ocurre una activación preferencial de células Th1, Th2 o Th0 en ese sitio. La activación preferencial de subpoblaciones de linfocitos CD4+ tiene un papel importante en la patogenia de enfermedades infecciosas y autoinmunes. Los pacientes con lepra lepromatosa tienen una activación preferencial de células Th2, lo cual conduce a una enfermedad diseminada con ausencia de respuesta inmune celular. La activación preferencial de células Th2 puede ser de importancia en la patogenia de enfermedades autoinmunes generalizadas, en tanto que las células Th1 tienen importancia en padecimientos autoinmunes órgano-específicos. Resulta factible el manipular in vivo la activación preferencial de linfocitos Th1 y Th2, lo cual puede tener implicaciones terapéuticas importantes