Immune Complex-Driven Generation of Human Macrophages with Anti-Inflammatory and Growth-Promoting Activity.

To maintain homeostasis, macrophages must be capable of assuming either an inflammatory or an anti-inflammatory phenotype. To better understand the latter, we stimulated human macrophages in vitro with TLR ligands in the presence of high-density immune complexes (IC). This combination of stimuli resulted in a broad suppression of inflammatory mediators and an upregulation of molecules involved in tissue remodeling and angiogenesis. Transcriptomic analysis of TLR stimulation in the presence of IC predicted the downstream activation of AKT and the inhibition of GSK3. Consequently, we pretreated LPS-stimulated human macrophages with small molecule inhibitors of GSK3 to partially phenocopy the regulatory effects of stimulation in the presence of IC. The upregulation of DC-STAMP and matrix metalloproteases was observed on these cells and may represent potential biomarkers for this regulatory activation state. To demonstrate the presence of these anti-inflammatory, growth-promoting macrophages in a human infectious disease, biopsies from patients with leprosy (Hanseniasis) were analyzed. The lepromatous form of this disease is characterized by hypergammaglobulinemia and defective cell-mediated immunity. Lesions in lepromatous leprosy contained macrophages with a regulatory phenotype expressing higher levels of DC-STAMP and lower levels of IL-12, relative to macrophages in tuberculoid leprosy lesions. Therefore, we propose that increased signaling by FcγR cross-linking on TLR-stimulated macrophages can paradoxically promote the resolution of inflammation and initiate processes critical to tissue growth and repair. It can also contribute to infectious disease progression.

Hypothesis: an alternative pathway for the regulation of inflammation.

Regulation of inflammation is a crucial event since its alteration, such as in sepsis and chronic autoimmune (i.e. rheumatoid arthritis, lupus erythematosus) or infectious diseases (i.e. tuberculosis, leprosy), determines severe tissue damage. Although there is a general consensus that regulation of inflammation results from a balance between proinflammatory and antiinflammatory pathways, we arrived at the conclusion that well known chemoattractants/proinflammatory molecules such as bacterial formyl peptides or immune complexes (IC), could induce, paradoxically, strong antiinflammatory effects. Thus, we demonstrated that N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (FMLP) exerted a drastic antiinflammatory effect, inhibiting the secretion of tumor necrosis alpha (TNF-alpha) induced by lipopolysaccharides, a potent TNF-alpha inducer. We also determined that in human neutrophils FMLP and IC induced the downregulation of receptors for the Fc portion of IgG (FcgammaRII and FcgammaRIIIB). Moreover, FMLP inhibited interferon gamma (IFN-gamma)-induced FcgammaRI expression and IC downregulate class II molecules of the major histocompatibility complex on monocytes. Part of these effects were mediated by the release of aspartic-, serin-, or metalloproteases. All these results favor the postulation of a new concept on the regulation of inflammation carried out through an alternative and non conventional pathway, in which a chemoattractant/proinflammatory agent could, under certain circumstances, act as an antiinflammatory molecule.

Hypotesis: an alternative pathway for the regulation of inflammation

Hipótesis: una vía alternativa de regulación de procesos inflamatorios. La regulación de mecanismos inflamatorios es un evento crucial debido a que una alteración de los mismos, como sucede por ejemplo, en la sepsis, en enfermedades autoinmunes crónicas (artritis reumatoidea, lupus eritematoso) o en enfermedades infecciosas (tuberculosis, lepra), genera daños tisulares severos. Aunque hay un consenso general de que la regulación de procesos inflamatorios resulta de un balance entre vías proinflamatorias y antiinflamatorias, nosotros arribamos a la conclusión de que moléculas quimioatractantes / proinflamatorias como, por ejemplo, péptidos formilados bacterianos o complejos inmunes (CI), pueden también inducir, paradójicamente, potentes efectos ntiinflamatorios. Así, demostramos que el péptido formilado prototipo N-formilmetionil- leucil-fenilalanina (FMLP), ejerce un drástico efecto antiinflamatorio, inhibiendo la secreción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) inducido por lipopolisacáridos, un potente inductor de la secreción de TNF-α. También determinamos que el FMLP y los CI inducen la disminución de la expresión de receptores para el fragmento Fc de IgG (FcγRII and FcγRIIIB) en neutrófilos humanos. Más aún, el FMLP inhibe la inducción de la expresión de los FcγRI por interferón gamma (IFN-γ) y los CI disminuyen la expresión de moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad en monocitos humanos. Parte de esos efectos fueron mediados por la liberación de aspártico-, serino-, o metaloproteasas. Todos estos resultados nos permiten especular sobre un nuevo concepto en el cual la regulación de los procesos inflamatorios también puede llevarse a cabo por una vía alternativa, no convencional, en la cual un agente quimioatractante / proinflamatorio, bajo determinadas circunstancias, puede actuar como una molécula antiinflamatoria.

Hypotesis: an alternative pathway for the regulation of inflammation

Hipótesis: una vía alternativa de regulación de procesos inflamatorios. La regulación de mecanismos inflamatorios es un evento crucial debido a que una alteración de los mismos, como sucede por ejemplo, en la sepsis, en enfermedades autoinmunes crónicas (artritis reumatoidea, lupus eritematoso) o en enfermedades infecciosas (tuberculosis, lepra), genera daños tisulares severos. Aunque hay un consenso general de que la regulación de procesos inflamatorios resulta de un balance entre vías proinflamatorias y antiinflamatorias, nosotros arribamos a la conclusión de que moléculas quimioatractantes / proinflamatorias como, por ejemplo, péptidos formilados bacterianos o complejos inmunes (CI), pueden también inducir, paradójicamente, potentes efectos ntiinflamatorios. Así, demostramos que el péptido formilado prototipo N-formilmetionil- leucil-fenilalanina (FMLP), ejerce un drástico efecto antiinflamatorio, inhibiendo la secreción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) inducido por lipopolisacáridos, un potente inductor de la secreción de TNF-α. También determinamos que el FMLP y los CI inducen la disminución de la expresión de receptores para el fragmento Fc de IgG (FcγRII and FcγRIIIB) en neutrófilos humanos. Más aún, el FMLP inhibe la inducción de la expresión de los FcγRI por interferón gamma (IFN-γ) y los CI disminuyen la expresión de moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad en monocitos humanos. Parte de esos efectos fueron mediados por la liberación de aspártico-, serino-, o metaloproteasas. Todos estos resultados nos permiten especular sobre un nuevo concepto en el cual la regulación de los procesos inflamatorios también puede llevarse a cabo por una vía alternativa, no convencional, en la cual un agente quimioatractante / proinflamatorio, bajo determinadas circunstancias, puede actuar como una molécula antiinflamatoria.(AU)