Efeito do mesilato de desferroxamina e de sua associação com o maltolato de gálio na replicação do Mycobacterium leprae / EFFECT OF DESFERRIOXAMINE MESYLATE AND ITS ASSOCIATION WITH GALLIUM MALTOLATE ON THE REPLICATION OF MYCOBACTERIUM LEPRAE

RESUMO

A hanseníase é uma doença infecto-contagiosa, granulomatosa de evolução crônica, causada pelo Mycobacterium leprae. A introdução da poliquimiterapia pela Organização Mundial da Saúde em 1981, resultou na cura de milhões de indivíduos infectados pelo bacilo, no entanto ela ainda é considerada endêmica e negligenciada em países como o Brasil. A indústria farmacêutica não tem mostrado interesse em investir na pesquisa de novos fármacos, porém novas opções terapêuticas são importantes para o controle da endemia. Uma das alternativas de terapia para infecções que são causadas por microrganismos intracelulares é o bloqueio de ferro. Este metal tem grande importância na replicação dos patógenos no hospedeiro então, o uso de quelantes para a redução da carga parasitaria é uma das possibilidades estudadas. Um dos compostos utilizados como quelante do ferro é o mesilato de desferroxamina (DFX), que tem atividade antimicrobiana e vem sendo estudado no tratamento de diversas doenças como a talassemia. O maltolato de gálio também é um quelante capaz de se ligar ao ferro, competindo em sua via metabólica. O objetivo do estudo foi avaliar o efeito do DFX, administrado sozinho ou em associação com o maltolato de gálio, na replicação do Mycobacterium leprae em modelo experimental murino. Os camundongos infectados foram divididos em três grupos (controle, DFX e DFX + gálio) e o tratamento teve início 60 dias após a inoculação sendo administrado por 90 dias. Os animais receberam ração com restrição de ferro e água ad libitum. A suspensão do maltolato de gálio (150mg/kg) foi administrada diariamente via oral por gavage. O DFX foi aplicado por via intraperitoneal na concentração de 10 mg/kg, uma vez por semana durante cinco semanas. Os camundongos foram eutanasiados após 150 e 240 dias após inoculação. Em relação ao primeiro tempo de eutanásia (150 dias), não houve diferença estatisticamente significativa entre o número de bacilos recuperados entre o controle e os animais tratados; após 240 dias, houve diferença estatisticamente significativa (p<0,05) entre o número de bacilos recuperados entre o grupo controle e os animais tratados com DFX e DFX + gálio oral (p<0,0088 e p<0,0032 respectivamente). Os resultados mostraram que o uso de quelantes de ferro como o DFX e o gálio oral não impediram a replicação do bacilo, mas contribuiram para a diminuição da quantidade recuperada (carga bacilar).

ABSTRACT

Leprosy is an infectious, contagious, granulomatous disease of chronic evolution, caused by Mycobacterium leprae. The introduction of multidrug therapy by the World Health Organization in 1981 resulted in the cure of millions of individuals infected by the bacillus, however it is still considered endemic and neglected in countries like Brazil. The pharmaceutical industry has not shown interest in investing in the research of new drugs, but new therapeutic options are important for controlling the endemic disease. One of the therapy alternatives for infections that are caused by intracellular microorganisms is iron blockade. This metal is of great importance in the replication of pathogens in the host, so the use of chelators to reduce the parasite load is one of the possibilities studied. One of the compounds used as a iron chelator is desferrioxamine mesylate (DFX), which has antimicrobial activity and has been studied in the treatment of various diseases such as thalassemia. Gallium maltolate is also a chelator capable of binding to iron, competing in its metabolic pathway. The objective of the study was to evaluate the effect of DFX, administered alone or in association with gallium maltolate, on the replication of Mycobacterium leprae in a murine experimental model. Infected mice were divided into 3 groups (control, DFX and DFX + gallium) and treatment started 60 days after inoculation and was administered for 90 days. The animals received iron-restricted chow and water ad libitum. The suspension of gallium maltolate (150mg/kg) was administered orally daily by gavage. DFX was applied intraperitoneally at a concentration of 10 mg/kg, once a week for five weeks. The mice were euthanized after 150 and 240 days after inoculation. Regarding the first time of euthanasia (150 days), there was no statistically significant difference between the number of bacilli recovered between the control and treated animals; after 240 days, there was a statistically significant difference (p<0.05) between the number of bacilli recovered between the control group and the animals treated with DFX and DFX + oral gallium (p<0.0088 and p<0.0032 respectively). The results showed that the use of iron chelators such as DFX and oral gallium did not prevent the bacillus from replicating, but contributed to a decrease in the amount recovered (bacillary load).