RESUMEN
A useful and novel set of tool molecules have been identified which bind irreversibly to the JAK3 active site cysteine residue. The design was based on crystal structure information and a comparative study of several electrophilic warheads.
Asunto(s)
Janus Quinasa 3/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Sitios de Unión , Dominio Catalítico , Línea Celular , Supervivencia Celular/efectos de los fármacos , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Janus Quinasa 1/antagonistas & inhibidores , Janus Quinasa 1/metabolismo , Janus Quinasa 2/antagonistas & inhibidores , Janus Quinasa 2/metabolismo , Janus Quinasa 3/metabolismo , Simulación del Acoplamiento Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/metabolismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of potent dual JAK1/3 inhibitors have been developed from a moderately selective JAK3 inhibitor. Substitution at the C6 position of the pyrrolopyridazine core with aryl groups provided exceptional biochemical potency against JAK1 and JAK3 while maintaining good selectivity against JAK2 and Tyk2. Translation to in vivo efficacy was observed in a murine model of chronic inflammation. X-ray co-crystal structure determination confirmed the presumed inhibitor binding orientation in JAK3. Efforts to reduce hERG channel inhibition will be described.
Asunto(s)
Janus Quinasa 1/antagonistas & inhibidores , Janus Quinasa 3/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Piridazinas/química , Pirroles/química , Animales , Sitios de Unión , Dominio Catalítico , Línea Celular , Cristalografía por Rayos X , Modelos Animales de Enfermedad , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Semivida , Humanos , Inflamación/prevención & control , Concentración 50 Inhibidora , Janus Quinasa 1/metabolismo , Janus Quinasa 2/antagonistas & inhibidores , Janus Quinasa 2/metabolismo , Janus Quinasa 3/metabolismo , Ratones , Ratones Endogámicos BALB C , Conformación Molecular , Simulación de Dinámica Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Piridazinas/síntesis química , Piridazinas/farmacocinética , Pirroles/síntesis química , Pirroles/farmacocinética , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Relación Estructura-Actividad , TYK2 Quinasa/antagonistas & inhibidores , TYK2 Quinasa/metabolismoRESUMEN
Bruton's tyrosine kinase (BTK) belongs to the TEC family of nonreceptor tyrosine kinases and plays a critical role in multiple cell types responsible for numerous autoimmune diseases. This article will detail the structure-activity relationships (SARs) leading to a novel second generation series of potent and selective reversible carbazole inhibitors of BTK. With an excellent pharmacokinetic profile as well as demonstrated in vivo activity and an acceptable safety profile, 7-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-[2-methyl-3-(4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-3-yl)phenyl]-9H-carbazole-1-carboxamide 6 (BMS-935177) was selected to advance into clinical development.
Asunto(s)
Antirreumáticos/química , Carbazoles/química , Proteínas Tirosina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Quinazolinonas/química , Administración Oral , Agammaglobulinemia Tirosina Quinasa , Animales , Antirreumáticos/síntesis química , Antirreumáticos/farmacocinética , Antirreumáticos/farmacología , Artritis Experimental/tratamiento farmacológico , Artritis Experimental/patología , Artritis Reumatoide/tratamiento farmacológico , Artritis Reumatoide/patología , Disponibilidad Biológica , Carbazoles/síntesis química , Carbazoles/farmacocinética , Carbazoles/farmacología , Línea Celular , Cristalografía por Rayos X , Perros , Humanos , Macaca fascicularis , Ratones , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Permeabilidad , Proteínas Tirosina Quinasas/química , Quinazolinonas/síntesis química , Quinazolinonas/farmacocinética , Quinazolinonas/farmacología , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and structure-activity relationship (SAR) of a series of pyridyl-isoxazole based agonists of S1P1 are discussed. Compound 5b provided potent in vitro activity with selectivity, had an acceptable pharmacokinetic profile, and demonstrated efficacy in a dose dependent manner when administered orally in a rodent model of arthritis.
Asunto(s)
Artritis Experimental/tratamiento farmacológico , Lisofosfolípidos/agonistas , Esfingosina/análogos & derivados , Relación Estructura-Actividad , Administración Oral , Animales , Técnicas de Química Sintética , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Evaluación Preclínica de Medicamentos/métodos , Humanos , Isoxazoles/química , Isoxazoles/farmacología , Recuento de Linfocitos , Masculino , Ratas Endogámicas Lew , Receptores de Lisoesfingolípidos/agonistas , Esfingosina/agonistasRESUMEN
In search for prodrugs to address the issue of pH-dependent solubility and exposure associated with 1 (BMS-582949), a previously disclosed phase II clinical p38α MAP kinase inhibitor, a structurally novel clinical prodrug, 2 (BMS-751324), featuring a carbamoylmethylene linked promoiety containing hydroxyphenyl acetic acid (HPA) derived ester and phosphate functionalities, was identified. Prodrug 2 was not only stable but also water-soluble under both acidic and neutral conditions. It was effectively bioconverted into parent drug 1 in vivo by alkaline phosphatase and esterase in a stepwise manner, providing higher exposure of 1 compared to its direct administration, especially within higher dose ranges. In a rat LPS-induced TNFα pharmacodynamic model and a rat adjuvant arthritis model, 2 demonstrated similar efficacy to 1. Most importantly, it was shown in clinical studies that prodrug 2 was indeed effective in addressing the pH-dependent absorption issue associated with 1.
Asunto(s)
Organofosfatos/farmacología , Fenilacetatos/farmacología , Profármacos/química , Profármacos/farmacología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Administración Oral , Animales , Artritis Experimental/tratamiento farmacológico , Disponibilidad Biológica , Técnicas de Química Sintética , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Evaluación Preclínica de Medicamentos/métodos , Macaca fascicularis , Masculino , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Estructura Molecular , Organofosfatos/química , Fenilacetatos/química , Profármacos/farmacocinética , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Ratas Endogámicas Lew , Ratas Sprague-Dawley , Solubilidad , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
An empirical approach to improve the microsomal stability and CYP inhibition profile of lead compounds 1a and 1b led to the identification of 5 (BMS-341) as a dissociated glucocorticoid receptor modulator. Compound 5 showed significant improvements in pharmacokinetic properties and, unlike compounds 1a-b, displayed a linear, dose-dependent pharmacokinetic profile in rats. When tested in a chronic model of adjuvant-induced arthritis in rat, the ED50 of 5 (0.9 mg/kg) was superior to that of both 1a and 1b (8 and 17 mg/kg, respectively).
Asunto(s)
Artritis Experimental/tratamiento farmacológico , Inhibidores Enzimáticos del Citocromo P-450/farmacología , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/farmacología , Receptores de Glucocorticoides/metabolismo , Tiadiazoles/farmacología , Animales , Sangre/efectos de los fármacos , Sangre/metabolismo , Técnicas de Química Sintética , Citocromo P-450 CYP3A , Inhibidores del Citocromo P-450 CYP3A/química , Inhibidores del Citocromo P-450 CYP3A/farmacología , Inhibidores Enzimáticos del Citocromo P-450/química , Inhibidores Enzimáticos del Citocromo P-450/farmacocinética , Modelos Animales de Enfermedad , Perros , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Evaluación Preclínica de Medicamentos/métodos , Estabilidad de Medicamentos , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/química , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/farmacocinética , Humanos , Masculino , Ratas Endogámicas Lew , Receptores de Glucocorticoides/agonistas , Relación Estructura-Actividad , Tiadiazoles/química , Tiadiazoles/farmacocinética , Factor de Transcripción AP-1/metabolismoRESUMEN
Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine based inhibitors of p38α have been prepared exploring functional group modifications at the C6 position. Incorporation of aryl and heteroaryl ketones at this position led to potent inhibitors with efficacy in in vivo models of acute and chronic inflammation.
Asunto(s)
Antiinflamatorios/química , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Pirroles/química , Triazinas/química , Administración Oral , Animales , Antiinflamatorios/farmacología , Antiinflamatorios/uso terapéutico , Artritis/tratamiento farmacológico , Sitios de Unión , Cristalografía por Rayos X , Modelos Animales de Enfermedad , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Femenino , Ratones , Proteína Quinasa 14 Activada por Mitógenos/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/uso terapéutico , Estructura Terciaria de Proteína , Ratas , Relación Estructura-Actividad , Triazinas/farmacología , Triazinas/uso terapéuticoRESUMEN
The synthesis, structure-activity relationships (SAR) and biological evaluation of thiazole based tricyclic inhibitors of IKK2 are described. Compound 9 was determined to be orally efficacious in a murine model of rheumatoid arthritis.
Asunto(s)
Artritis Reumatoide/tratamiento farmacológico , Quinasa I-kappa B/antagonistas & inhibidores , Imidazoles/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Piridinas/química , Tiazoles/química , Animales , Modelos Animales de Enfermedad , Perros , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Femenino , Quinasa I-kappa B/metabolismo , Ratones , Ratones Endogámicos BALB C , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Inhibidores de Proteínas Quinasas/uso terapéutico , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/uso terapéutico , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of amino acid ester prodrugs of the dual VEGFR-2/FGFR-1 kinase inhibitor 1 (BMS-540215) was prepared in an effort to improve the aqueous solubility and oral bioavailability of the parent compound. These prodrugs were evaluated for their ability to liberate parent drug 1 in in vitro and in vivo systems. The l-alanine prodrug 8 (also known as brivanib alaninate/BMS-582664) was selected as a development candidate and is presently in phase II clinical trials.
Asunto(s)
Carcinoma/tratamiento farmacológico , Neoplasias Pulmonares/tratamiento farmacológico , Profármacos/farmacología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Pirroles/farmacología , Receptor Tipo 1 de Factor de Crecimiento de Fibroblastos/antagonistas & inhibidores , Triazinas/farmacología , Receptor 2 de Factores de Crecimiento Endotelial Vascular/antagonistas & inhibidores , Administración Oral , Alanina/análogos & derivados , Animales , Disponibilidad Biológica , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Ensayos Clínicos Fase II como Asunto , Diseño de Fármacos , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Humanos , Intestinos/efectos de los fármacos , Hígado/efectos de los fármacos , Ratones , Microsomas/efectos de los fármacos , Estructura Molecular , Profármacos/síntesis química , Profármacos/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Pirroles/síntesis química , Pirroles/química , Solubilidad , Estereoisomerismo , Triazinas/síntesis química , Triazinas/química , Agua/química , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
Screening of our in-house compound collection led to the discovery of 5-bromo-6-amino-2-isoquinoline 1 as a weak inhibitor of IMPDH. Subsequent optimization of 1 afforded a series of novel 2-isoquinolinoaminooxazole-based inhibitors, represented by 17, with single-digit nanomolar potency against the enzyme.