Identification of copy-number variants in patients with overgrowth disorders.

Overgrowth syndromes (OGS) comprise a heterogeneous group of disorders whose main characteristic is that the weight, height or the head circumference are above the 97th centile or 2-3 standard deviations above the mean for age, gender, and ethnic group. Several copy-number variants (CNVs) have been associated with the development of OGS, such as the 5q35 microdeletion or the duplication of the 15q26.1-qter, among many others. In this study, we have applied 850K SNP-arrays to 112 patients and relatives with OGS from the Spanish OverGrowth Registry Initiative. We have identified CNVs associated with the disorder in nine individuals (8%). Subsequently, whole genome sequencing (WGS) analysis was performed in these nine samples in order to better understand these genomic imbalances. All the CNVs were detected by both techniques, settling that WGS is a useful tool for CNV detection. We have found six patients with genomic abnormalities associated with previously well-established disorders and three patients with CNVs of unknown significance, which may be related to OGS, based on scientific literature. In this report, we describe these findings and comment on genes associated with OGS that are located within the CNV regions.

HELIX Syndrome, a Claudinopathy with Relevant Dermatological Manifestations: Report of Two New Cases.

HELIX syndrome (Hypohidrosis-Electrolyte disturbances-hypoLacrimia-Ichthyosis-Xerostomia) (MIM#617671) (ORPHA:528105), described in 2017, is due to an abnormal claudin 10 b protein, secondary to pathogenic CLDN10 variants. So far, only ten families have been described. We aim to describe the phenotype in the first Spanish family identified, highlight the skin anomalies as an important clue, and expand the genotypic spectrum. Two adult brothers from consanguineous parents with suspected ectodermal dysplasia (ED) since early childhood were re-evaluated. A comprehensive phenotypic exam and an aCGH + SNP4 × 180 K microarray followed by Sanger sequencing of the CLDN10 gene were performed. They presented hypohidrosis, xerosis, mild ichthyosis, plantar keratosis, palm hyperlinearity, alacrima, and xerostomia. In adulthood, they also developed a salt-losing nephropathy with hypokalemia and hypermagnesemia. The molecular study in both patients revealed a novel pathogenic homozygous deletion of 8 nucleotides in exon 2 of the CLDN10 gene [CLDN10 (NM_0006984.4): c.322_329delGGCTCCGA, p.Gly108fs*] leading to a premature truncation of the protein. Both parents were heterozygous carriers. Hypohidrosis, ichthyosis, and plantar keratosis associated with alacrima and xerostomia should raise suspicion for HELIX syndrome, which also includes nephropathy and electrolyte disturbances in adults. Given the potential for ED misdiagnosis in infancy, it is important to include the CLDN10 gene in a specific genodermatosis next-generation sequencing (NGS) panel to provide early diagnosis, accurate management, and genetic counseling.

European Achondroplasia Forum Practical Considerations for Following Adults with Achondroplasia.

Achondroplasia is a lifelong condition requiring lifelong management. There is consensus that infants and children with achondroplasia should be managed by a multidisciplinary team experienced in the condition. However, many people are lost to follow-up after the transition from paediatric to adult care, and there is no standardised approach for management in adults, despite the recent availability of international consensus guidelines. To address this, the European Achondroplasia Forum has developed a patient-held checklist to support adults with achondroplasia in managing their health. The checklist highlights key symptoms of spinal stenosis and obstructive sleep apnoea, both among the most frequent and potentially severe medical complications in adults with achondroplasia. The checklist acts as a framework to support individuals and their primary care provider in completing a routine review. General advice on issues such as blood pressure, pain, hearing, weight, adaptive aids, and psychosocial aspects are also included. The checklist provides key symptoms to be aware of, in addition to action points so that people can approach their primary care provider and be directed to the appropriate specialist, if needed. Additionally, the European Achondroplasia Forum offers some ideas on implementing the checklist during the transition from paediatric to adult care, thus ensuring the existing multidisciplinary team model in place during childhood can support in engaging individuals and empowering them to take responsibility for their own care as they move into adulthood.

Expresividad extremadamente variable en el síndrome de Smith-Lemli-Opitz: revisión de 4 casos clínicos / Extremely variable expressivity in Smith-Lemli-Opitz syndrome: Review of 4 cases

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Acondroplasia: actualización en diagnóstico, seguimiento y tratamiento / Achondroplasia: Update on diagnosis, follow-up and treatment

La acondroplasia requiere un seguimiento multidisciplinario, con el objetivo de prevenir y manejar las complicaciones, mejorar la calidad de vida y favorecer su independencia e inclusión social. Esta revisión se justifica por las múltiples publicaciones generadas en los últimos años que han llevado a cabo un cambio en su gestión. Se han desarrollado diferentes guías y recomendaciones, entre las que destacan la realizada por la Academia Americana de Pediatría en 2005 recientemente actualizada (2020), la guía japonesa (2020), el primer Consenso Europeo (2021) y el Consenso Internacional sobre el diagnóstico, abordaje, enfoque multidisciplinario y manejo de individuos con acondroplasia a lo largo de la vida (2021). Sin embargo, y a pesar de estas recomendaciones, actualmente existe una gran variabilidad a nivel mundial en el manejo de las personas con acondroplasia, con consecuencias médicas, funcionales y psicosociales en los pacientes y sus familias. Por ello, es fundamental integrar estas recomendaciones en la práctica clínica diaria, teniendo en cuenta la situación particular de cada sistema sanitario. (AU)

Achondroplasia requieres a multidisciplinary follow-up, with the aim of preventing and managing complications, improving the quality of life and favoring their independence and social inclusion. This review is justified by the multiple publications generated in recent years that have carried out a change in its management. Different guidelines and recommendations have been developed, among which the one made by the American Academy of Pediatrics in 2005 recently updated (2020), the Japanese guide (2020), the first European Consensus (2021) and the International Consensus on the diagnosis, approach multidisciplinary approach and management of individuals with achondroplasia throughout life (2021). However, and despite these recommendations, there is currently a great worldwide variability in the management of people with achondroplasia, with medical, functional and psychosocial consequences in patients and their families. Therefore, it is essential to integrate these recommendations into daily clinical practice, taking into account the particular situation of each health system. (AU)

Riesgo de malformaciones mayores y menores en niños concebidos por técnicas de reproducción asistida (FIV/ICSI): estudio prospectivo de cohorte controlado / Risk of mayor and minor birth defects in children conceived by assisted reproductive technology (IVF/ICSI): A prospective controlled cohort study

Introducción: En torno al 0,2-6,1% de los recién nacidos en los países desarrollados han sido concebidos por técnicas de reproducción asistida (TRA). Se han descrito tasas más altas de malformaciones congénitas (MC) mayores y menores en esta población, pero los múltiples posibles factores de confusión asociados hacen difícil establecer una relación de causalidad directa con estos procedimientos y conocer los factores específicos implicados. Material y método: Se realizó un estudio prospectivo de cohorte controlado con el objetivo de determinar el riesgo de MC en niños-TRA. Se recogieron los datos específicos de la TRA de una cohorte de gestaciones clínicas de mujeres tratadas en la Unidad de Reproducción de un hospital público de tercer nivel durante dos años; 231 de 267 (87%) niños nacidos de dichas gestaciones-TRA participaron en el estudio y fueron valorados por un pediatra con formación en Genética Clínica y Dismorfología a los 12-20 y a los 26-40 meses de edad. De forma simultánea se seleccionó una cohorte de niños concebidos de forma natural (CN), de acuerdo con los criterios: siguiente recién nacido al caso del mismo grupo de edad materna, edad gestacional y tipo de gestación (única o múltiple); 230 niños CN fueron seleccionados y 208 (90%) participaron en el estudio. Resultados: Se detectaron MC mayores en el 7,8% de casos y en el 7,2% de controles, sin existir diferencias estadísticamente significativas entre ellos. Sí se identificaron diferencias en algunas malformaciones menores como las malformaciones capilares y lesiones pigmentarias, más frecuentes en el grupo TRA. Además, se identificó de forma inesperada un patrón craneofacial recurrente en el grupo TRA. (AU)

Introduction: About 0.2–6.1% of newborns in the developed world have been conceived by assisted reproductive techniques (ART). Higher rate of major and minor malformations have been described in this population, but the multiple possible confounders associated, make it difficult to establish a direct causal relationship, and the specific factors involved. Material and methods: To determine the risk of these malformations in our population, a collaborative prospective controlled cohort study was designed. We collected the specific ART-data related to the clinical gestation of women treated in a period of 2 years in the Reproduction Unit from a Spanish public tertiary-level hospital. 231 out of 267 newborns of these gestation (88%) were exhausted assessed by a Clinical Geneticist expertise in Dysmorphology at 12–20 and 26–40 months of age. At the same time a controlled group of children naturally conceived (NC) was selected according to the following criteria: the next NC newborn belonging to the same group of maternal and gestational age, and type of gestation (single or multiple). 230 controls were chosen and 208 participated in the study (90%). Results: Major malformations were presented in 7.8% of the ART-children and 7.2% of the controls, without founding statistically differences between groups. However, differences were found in the risk of some minor malformations such as capillary malformations and pigmentary lesions, higher in the ART-group. A recurrent pattern of craneofacial anomalies was also unexpectedly detected. (AU)

Ensayos clínicos en enfermedades raras financiados por los participantes / Participant-funded clinical trials on rare diseases

El desarrollo de medicamentos para ciertas enfermedades raras puede verse truncado por la falta de financiación. En estos casos, en ocasiones, los propios pacientes -o sus familiares- financian el ensayo clínico en el que recibirán el medicamento experimental. Hay 3modelos de autofinanciación: 2de ellos, «pagar por probar» y «pagar por participar», ya se han puesto en práctica; el tercero, el modelo «plutocrático», que ha sido recientemente planteado, es, hasta la fecha, un modelo teórico. En este trabajo se repasan los beneficios y riesgos científicos, sociales y éticos de los 2modelos de investigación clínica: «pagar por participar» y el modelo «plutocrático». Una manera frecuente de poder autofinanciar estos ensayos clínicos es la obtención de fondos por micromecenazgo. Los aspectos más controvertidos de esta modalidad de financiación también son abordados en este trabajo desde diversas perspectivas. Por último, se plantea un escenario futuro que permitiera en nuestro país la puesta en marcha de estos ensayos clínicos autofinanciados mediante el modelo plutocrático

The development of medicines for certain rare diseases can be frustrated by lack of funding. In certain cases the patients themselves, or their relatives, occasionally fund the clinical trial in which they will be treated with the investigational medicine. There are 3models of self-funded research: 2of them, "pay to try" and "pay to participate", have already been put into practice. The third, the "plutocratic" proposal, which has been recently put forward is still a theoretical model. In this work the scientific, social and ethical benefits and risks of the 2clinical research models, "pay to participate" and the "plutocratic" proposal, are reviewed. Patient-funded clinical trials are frequently performed through crowdfunding. The most controversial aspects of this funding modality are also addressed in this article from several perspectives. Finally, a future scenario that would allow the launching of self-funded clinical trials in Spain by the "plutocratic" proposal is proposed

Evaluación del desarrollo psicomotor hasta los 3 años de edad de niños españoles concebidos por técnicas de reproducción asistida (FIV/ICSI): estudio prospectivo de cohorte controlado / Assessment of psychomotor development of Spanish children up to 3 years of age conceived by assisted reproductive techniques: Prospective matched cohort study

INTRODUCCIÓN: Más de 5 millones de niños han sido concebidos por técnicas de reproducción asistida (TRA) a nivel mundial. Aunque la mayoría de los autores no detecta diferencias en cuanto a desarrollo psicomotor, los resultados son aún contradictorios. OBJETIVO: Conocer si los niños-TRA tienen más riesgo de trastorno del neurodesarrollo y describir posibles factores de la TRA asociados. MATERIAL Y MÉTODOS: Evaluación de niños concebidos por TRA hasta los 3 años de edad, nacidos de una cohorte de mujeres tratadas en la unidad de reproducción asistida de un hospital terciario desde mayo de 2012 hasta mayo de 2014; evaluación de controles pareados: siguiente recién nacido al caso concebido de forma natural, del mismo grupo de edad materna, gestacional y mismo tipo de gestación. RESULTADOS: Hubo 243 gestaciones clínicas y nacieron 267 niños-TRA. Fueron evaluados 231 (87%). Simultáneamente se evaluaron 208/230 controles (90%). No hubo diferencias estadísticamente significativas en trastornos del neurodesarrollo (retraso global del desarrollo, trastorno del espectro autista o retraso del leguaje). El análisis estadístico multivariante de posibles factores de la TRA asociados solo mostró asociación entre transferencia de embrión congelado y retraso del lenguaje. CONCLUSIONES: No se han detectado diferencias en trastornos del neurodesarrollo tras ajustar los resultados por edad materna, gemelaridad y otros posibles factores de confusión, lo que apoya que estos factores deben jugar un papel más importante que las propias TRA. La asociación entre transferencia de embrión congelado y retraso del lenguaje no ha sido descrita previamente. Son necesarios estudios a largo plazo en niños concebidos tras transferencia de embrión congelado para corroborar estos resultados

INTRODUCTION: More than five million children have been conceived by assisted reproductive techniques (ART) around the world. Most authors agree that there are no differences in psychomotor development in comparison to naturally conceived children. However, these results are still contradictory. OBJECTIVE: To determine whether children born from a cohort of ART-clinical gestations have a higher risk of suffering neurodevelopmental disorders in comparison to a control group. The potential associated ART-factors associated were also determined. MATERIAL AND METHODS: The study included the assessment of children up to 3 years old conceived by ART, and born from a cohort of women treated by the reproduction unit of a public hospital from May 2012 to May 2014. A simultaneous assessment was made of matched controls, by following the newborn naturally conceived after the ART-case, of the same group of maternal age, gestational age, and type of gestation. RESULTS: There were 243 clinical gestations and 267 ART-newborns, of which 231 were assessed (87%). A simultaneous assessment was carried out in 208/230 controls (90%). There were no differences in neurodevelopmental disorders (global developmental delay, autism spectrum or language delay). Multivariate analysis of potential ART factors only showed an association between transfer of frozen embryos with language delay that has not been previously described. CONCLUSIONS: There were no differences between groups after adjusting the results according to maternal age, multiple pregnancy, and other possible confounding factors, supporting that the role of these factors may be more relevant than the ART itself. The association between frozen embryo transfer and language delay has not been previously described. Thus, more studies are needed to confirm or refute this relationship

Primer caso español de discapacidad intelectual sindrómica con dismorfia facial, crisis y anomalías de extremidades por mutaciones bialélicas en el gen OTUD6B / First Spanish case of syndromic intellectual disability with dysmorphic facies, seizures, and distal limb anomalies caused by balletic mutations in the OTUD6B gene

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The burden of disease and quality of life in patients with acute hepatic porphyria: COPHASE study / Carga de la enfermedad y calidad de vida en pacientes con porfiria hepática aguda: estudio COPHASE

Background: Acute hepatic porphyria (AHP) comprises a group of rare genetic diseases characterized by neurovisceral crises that are manifested by abdominal pain and neurological and/or psychological symptoms that interfere with the ability to lead a normal life. Our objective was to determine the burden of the disease in one year and the health-related quality of life (HRQoL) in patients with AHP. Results: 28 patients were analyzed. The mean age was 36.6±10.2 years, 89.3% were women, and the average number of crises was 1.9±1.5. The average annual cost per patient was €38,255.40. 80.2% of the costs was direct medical costs, 17.5% was associated with loss of productivity and 2.3% was direct non-medical costs. 85.9% of the total cost corresponded to the crises. The intercrisis period accounted for the remaining 14.1%. The global index of the EQ-5D-5L (HRQoL) was 0.75±0.24. The dimensions of pain/discomfort, anxiety/depression and daily activities were the most affected. Leisure, travel/vacations and household activities were the most affected daily activities. 53.6% of patients required a caregiver due to AHP. 92.9% did not present overload and 7.1% presented extreme overload. Conclusions: Patients with AHP are associated with a high economic impact and an affected HRQoL in the pain/discomfort dimension, with a negative impact on the performance of daily activities and a risk of psychiatric diseases.(AU)

Antecedentes: La porfiria hepática aguda (PHA) comprende un grupo de enfermedades genéticas raras caracterizadas por crisis neuroviscerales que se manifiestan por dolor abdominal y síntomas neurológicos y/o psicológicos que interfieren en la capacidad de llevar una vida normal. Nuestro objetivo fue determinar la carga de la enfermedad en un año y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en pacientes con PHA. Resultados: Se analizaron 28 pacientes. La edad media fue de 36,6±10,2 años, el 89,3% eran mujeres y la media de crisis fue de 1,9±1,5. El coste medio anual por paciente fue de 38.255,40€. El 80,2% de los costes fueron costes médicos directos, el 17,5% estuvieron asociados a pérdida de productividad y el 2,3% fueron costes directos no médicos. El 85,9% del coste total correspondió a las crisis. El período entre crisis representó el 14,1% restante. El índice global del EQ-5D-5L (HRQoL) fue de 0,751±0,24. Las dimensiones de dolor/malestar, ansiedad/depresión y actividades cotidianas fueron las más afectadas. Ocio, viajes/vacaciones y actividades del hogar fueron las actividades diarias más afectadas. El 53,6% de los pacientes requirieron un cuidador debido a la PHA. El 92,9% no presentaron sobrecarga y el 7,1% presentaron sobrecarga extrema. Conclusiones: Los pacientes con PHA se asocian con un alto impacto económico y una CVRS afectada en la dimensión dolor/malestar, con impacto negativo en el desempeño de las actividades diarias y riesgo de enfermedades psiquiátricas.(AU)

Síndrome cardiofaciocutáneo, un trastorno relacionado con el síndrome de Noonan: hallazgos clínicos y moleculares en 11 pacientes / Cardiofaciocutaneous syndrome, a Noonan syndrome related disorder: Clinical and molecular findings in 11 patients

Objetivos: Describir los hallazgos clínicos y moleculares de 11 pacientes españoles con síndrome cardiofaciocutáneo (CFC), y compararlos con una serie de 130 pacientes con otros trastornos neurocardiofaciocutáneos (111 pacientes con síndrome de Noonan [SN] y 19 con síndrome LEOPARD). Pacientes y métodos: Se obtuvieron datos clínicos de los pacientes remitidos para estudio genético. Se estudiaron los genesPTPN11, SOS1, RAF1, BRAF y MAP2K1 mediante secuenciación bidireccional de los exones donde se localizan las mutaciones más recurrentes, y todos los exones del gen KRAS. Resultados: Se identificaron 6 mutaciones en BRAF en 9 pacientes, y 2 mutaciones en MAP2K1. La talla baja, el retraso psicomotor, los trastornos del lenguaje y las anomalías ectodérmicas fueron más frecuentes en el CFC que en el resto de los síndromes (p < 0,05). En al menos 2 casos el estudio genético contribuyó a reorientar el diagnóstico. Discusión: Los pacientes con CFC muestran un fenotipo más grave, si bien se describe un paciente sin retraso psicomotor, lo que ilustra la variabilidad del espectro fenotípico asociado a las mutaciones en BRAF. El estudio genético es una herramienta útil en el diagnóstico diferencial del CFC y de los trastornos relacionados con el SN (AU)

Objectives: To describe 11 patients with cardiofaciocutaneous syndrome (CFC) and compare them with 130 patients with other RAS-MAPK syndromes (111 Noonan syndrome patients [NS] and 19 patients with LEOPARD syndrome). Patients and methods: Clinical data from patients submitted for genetic analysis were collected. Bidirectional sequencing analysis of PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF, and MAP2K1 focused on exons carrying recurrent mutations, and of all KRAS exons were performed. Results: Six different mutations in BRAF were identified in 9 patients, as well as 2 MAP2K1 mutations. Short stature, developmental delay, language difficulties and ectodermal anomalies were more frequent in CFC patients when compared with other neuro-cardio-faciocutaneous syndromes (P < .05). In at least 2 cases molecular testing helped reconsider the diagnosis. Discussion: CFC patients showed a rather severe phenotype but at least one patient with BRAF mutation showed no developmental delay, which illustrates the variability of the phenotypic spectrum caused by BRAFmutations. Molecular genetic testing is a valuable tool for differential diagnosis of CFC and NS related disorders (AU)

Evaluación clínica detallada de una familia española con enfermedad de Anderson-Fabry, nueva mutación en GLA y fenotipo cardiaco grave / Comprehensive clinical evaluation of a large Spanish family with Anderson-Fabry disease, novel GLA mutation and severe cardiac phenotype

Background and objective: Fabry disease is an X-linked multisystemic lysosomal-storage condition. We describe a large family with a novel GLA mutation: p.M187R/g7219 T > G. Patients and methods: Anamnesis/physical-exam, blood/urine analysis, a-Gal-A activity and/or genetic study of at-risk individuals and multidisciplinary evaluation in confirmed cases. Results: 4 males and 13 heterozygous-females displayed the mutation. Cardiac/renal/neurological disease was diagnosed at a mean age of 41/29/39 years in males and 51/56/46 years in females. Onset mean age was 20 years versus 42 years. 9/15 had cardiomyopathy. Delta wave suggestive of accessory pathway was identified in 1 male and 2 females. 1 female had cardiac arrest (ventricular fibrillation, 61 years). 2 females and 1 male died suddenly (63, 64 and 57 years). Cardiac-subscore of Mainz Severity- Score-Index was severe for males and females over 40 years. 4/15(26%) developed early renal disease. 2 males needed dialysis. 1 male died at 69 years in spite of kidney-heart transplant. Conclusion: We describe the largest genetically confirmed Spanish family using multidisciplinary evaluation and MSSI calculation. The novel mutation p.M187R/g7219 T > G is associated with a particularly malignant cardiac phenotype in males and females over 40 years. Severity was higher than that of the largest Spanish FOS-cohort. Short-PR with delta is being reported for the first time (AU)

Fundamento y objetivo: La enfermedad de Fabry es un trastorno sistémico por depósito lisosomal ligado a X. Describimos una familia grande con una mutación nueva en GLA: p.M187R/g7219 T > G. Pacientes y Métodos: Anamnesis/exploración, análisis sangre/orina), actividad alfa-Gal-A y/o estudio genético a individuos en riesgo y evaluación multidisciplinar de casos confirmados. Resultados: Cuatro varones/12 mujeres presentaban la mutación. Se diagnosticó enfermedad cardiaca/ renal/neurológica a los 41/29/39 años como media en varones, y a los 51/56/46 años en mujeres. La media de inicio fue 20 años frente a 42. Presentaban miocardiopatı' a 9/15. Se identificó onda delta indicativa de vía accesoria en un varón y 2 mujeres. Una mujer sufrió parada cardiorrespiratoria (fibrilación ventricular, 61 años). Dos mujeres y un varón murieron súbitamente (63, 64 y 57 años, respectivamente). El subscore cardiaco del Mainz Severity Score Index (MSSI) fue grave en hombres y mujeres mayores de 40 años. Presentaron enfermedad renal temprana 4/15 (26%). Dos varones precisaron diálisis. Un varón murió a los 69 años pese a trasplante cardiorrenal. Conclusión: Describimos la mayor familia española confirmada gene' ticamente con evaluación multidisciplinar y cálculo del MSSI. La nueva mutación p.M187R/g7219 T > G asocia un fenotipo cardiaco especialmente grave en hombres y mujeres mayores de 40 años. La gravedad fue superior a la de la mayor cohorte-FOS española publicada. Se describen por primera vez ondas delta asociadas a PR-corto (AU)

Guía de práctica clínica para el tratamiento del síndrome de Hunter / Clinical practice guideline for the management of Hunter syndrome

El síndrome de Hunter (SH), o mucopolisacaridosis tipo ii , es una enfermedad producida por la deficiencia o ausencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S) debida a mutaciones en el gen IDS. La deficiencia de la I2S ocasiona un bloqueo en el proceso de degradación de glucosaminoglucanos (GAG) en los lisosomas citoplasmáticos, lo que da lugar a su acumulación en las células. Esto provoca una alteración celular generalizada, y una eliminación aumentada de estos GAG en orina. El SH es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, que afecta a uno de cada 49.000-526.000 recién nacidos vivos varones. Su carácter multisistémico y progresivo hace que en algún momento de la evolución sea necesario el abordaje por distintas especialidades médicas. Recientemente se dispone de tratamiento de sustitución enzimática con I2S recombinante que mejora y ralentiza la evolución de la enfermedad, por lo que resulta clave el diagnóstico y tratamiento precoz. Por estas razones, se ha elaborado esta guía de práctica clínica (GPC), que pretende ayudar a los diferentes especialistas que están en contacto con pacientes que padecen el SH en la detección precoz, y en el seguimiento y tratamiento. La guía ha sido elaborada por un grupo de trabajo constituido por el Grupo Español de Hunter (equipo multidisciplinar formado por médicos especialistas expertos en el diagnóstico y tratamiento del SH) e investigadores con experiencia metodológica en el desarrollo de GPC. Las recomendaciones se basan en la síntesis de la evidencia científica disponible y en la experiencia de los expertos (AU)

The Hunter syndrome (HS), or mucopolysaccharidosis type II, is a disease caused by a deficiency or absence of the enzyme iduronate-2-sulfatase (I2S) due to mutations in the IDS gene. I2S deficiency causes a block in the degradation of glycosaminoglycans (GAG) in cytoplasmic lysosomes which leads to their accumulation in cells. This causes a generalized cellular disorder and increased elimination of these GAG in urine. The HS is an inherited X-linked recessive disease, which affects one in 49,000 to 526,000 male live births. The HS progressive and multisystem involvement usually causes the need of various medical specialties for managing the disease. Recently a new enzyme replacement therapy with recombinant I2S is available, which improves and slows the disease progression. Thus, early diagnosis and treatment are key factors for managing HS. For these reasons, this clinical practice guideline (CPG) has been developed. This CPG aims to help the different specialists who manage patients with SH in the early detection, follow-up and treatment. This guide has been developed by a working group set up by the Spanish Hunter Group multidisciplinary team of physician specialists in the diagnosis and management of HS) and researchers with methodological experience in developing GPC. The recommendations are based on the synthesis of the best available scientific evidence and the experience of experts (AU)

Síndrome LEOPARD: una variante del síndrome de Noonan con fuerte asociación a miocardiopatía hipertrófica / LEOPARD syndrome: a variant of noonan syndrome strongly associated with hypertrophic cardiomyopathy

Introducción y objetivos. El síndrome LEOPARD es una enfermedad autosómica dominante relacionada con el síndrome de Noonan, aunque menos conocida. El objetivo del presente estudio es describir las características clínicas y moleculares de una serie amplia de pacientes con síndrome LEOPARD. Métodos. Se obtuvieron datos clínicos de 19 pacientes procedentes de 10 hospitales. Se estudiaron los genes PTPN11, RAF1 y BRAF mediante secuenciación bidireccional de los exones más recurrentes. Resultados. Tras las dismorfias faciales, la principal característica descrita es la cardiopatía congénita (88%). La más frecuente es la miocardiopatía hipertrófica (71%), por delante de la estenosis pulmonar (35%). Se describió lentiginosis múltiple o manchas café con leche en un 84% y sordera en 3 pacientes; 16 pacientes (84%) portaban mutación en PTPN11 (en 10 de ellos, la mutación recurrente en el síndrome LEOPARD, p.Thr468Met) (NP_002825.3). En otros 2 pacientes se identificó mutación en RAF1 y 1 solo en BRAF. En comparación con otros síndromes neurocardiofaciocutáneos, los pacientes con LEOPARD tienen mayor prevalencia de miocardiopatía hipertrófica y lesiones cutáneas y menor prevalencia de estenosis pulmonar y talla baja. Conclusiones. El síndrome LEOPARD presenta algunas características distintivas además de la lentiginosis múltiple, como son la mayor frecuencia de miocardiopatia hipertrófica y menor prevalencia de talla baja. Dadas las potenciales implicaciones clínicas de la miocardiopatía hipertrófica, se debe buscar activamente en los pacientes del espectro clínico del síndrome de Noonan, y muy especialmente en aquellos con síndrome LEOPARD (AU)

Introduction and objectives. LEOPARD syndrome is an autosomal dominant condition related to Noonan syndrome, although it occurs less frequently. The aim of this study was to characterize the clinical and molecular features of a large series of LEOPARD syndrome patients. Methods. We collected clinical data from 19 patients in 10 hospitals. Bidirectional sequencing analysis of PTPN11, RAF1, and BRAF focused on exons carrying recurrent mutations. Results. After facial dysmorphism, structural heart defects (88%) were the most common feature described. Hypertrophic cardiomyopathy (71%) was diagnosed more often than pulmonary valve stenosis (35%). Multiple lentigines or café au lait spots were found in 84% of the series, and deafness was diagnosed in 3 patients. Mutations in PTPN11 were identified in 16 (84%) patients (10 patients had the recurrent LEOPARD syndrome mutation, p.Thr468Met) (NP_002825.3T468M). Two other patients had a mutation in RAF, and 1 patient had a mutation in BRAF. When compared with other neurocardiofaciocutaneous syndromes, LEOPARD syndrome patients showed a higher prevalence of hypertrophic cardiomyopathy and cutaneous abnormalities, and a lower prevalence of pulmonary valve stenosis and short stature. Conclusions. LEOPARD syndrome patients display distinctive features apart from multiple lentigines, such as a higher prevalence of hypertrophic cardiomyopathy and lower prevalence of short stature. Given its clinical implications, active search for hypertrophic cardiomyopathy is warranted in Noonan syndrome spectrum patients, especially in LEOPARD syndrome patients (AU)

Alteraciones de los genes de la vía RAS-MAPK en 200 pacientes españoles con síndrome de Noonan y otros síndromes neurocardiofaciocutáneos. Genotipo y cardiopatía / Alterations in RAS-MAPK genes in 200 spanish patients with noonan and other neuro-cardio-facio-cutaneous syndromes. Genotype and cardiopathy

Introducción y objetivos. La caracterización molecular de cardiopatías incluye una entidad congénita no infrecuente, el síndrome de Noonan. Presentamos el estudio de seis genes de la vía RAS-MAPK en pacientes españoles: perfil genotípico, impacto de la cardiopatía y expresividad clínica. Métodos. Compusieron la población en estudio 643 pacientes (y 182 familiares) diagnosticados por dismorfólogos, cardiólogos y endocrinopediatras de 74 hospitales (11 comunidades). Estudio primario de PTPN11 y complementario de SOS1, RAF1, BRAF, KRAS y HRAS, estratificado y orientado por signos clínicos, mediante secuenciación de exones recurrentes (un 80-95% de mutaciones descritas). Resultados. Se documentó mutación en 230 pacientes (91 mujeres, 139 varones) de 200 familias (31%), 172 PTPN11 +, 14 SOS1 +, 9 RAF1 + y 5 BRAF +, con referencia explícita a la cardiopatía padecida en 156 casos índice; 103 presentaban estenosis de la válvula pulmonar; 12, estenosis de la válvula pulmonar y miocardiopatía hipertrófica; 18, miocardiopatía hipertrófica y 14, otra cardiopatía; en sólo 9 casos se encontraba ausente. En 23/30 familiares positivos no había o no constaba cardiopatía. El rendimiento diagnóstico fue superior (p = 0,016) para las muestras de algunos centros (53%; 14/32), y alcanzó el 64% (9/14; p = 0,019) en profesionales concretos. El rendimiento cayó al 18% en los pacientes sin datos clínicos facilitados. El dato genotípico reorientó el diagnóstico clínico en 26 pacientes. Conclusiones. El 94% de los pacientes portadores de mutación presentaban cardiopatía, el 79% estenosis de la válvula pulmonar y el 12% miocardiopatía hipertrófica. En el 76% de los familiares positivos con rasgos clínicos compatibles, no se había documentado la cardiopatía. El estudio molecular es una herramienta útil en estos síndromes, aunque debe progresarse en la objetivación del diagnóstico clínico (AU)

Introduction and objectives. Molecular characterization of congenital heart diseases now includes the not infrequent dysmorphic Noonan syndrome. A study of 6 genes of the RAS-MAPK pathway in Spanish patients is presented: the impact of heart disease, clinical expressivity, and diagnostic yield are investigated. Methods. The study included 643 patients (and 182 family members) diagnosed by dysmorphologists, cardiologists, and pediatric endocrinologists from 74 tertiary hospitals. Bidirectional sequencing analysis of PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF, KRAS and HRAS focused on exons carrying recurrent mutations accounting for 80% to 95% of previously described mutations. Results. Mutations were detected in 230 patients (91 women and 139 men) in 200 (31%) families (172 PTPN11+, 14 SOS1+, 9 RAF1+, 5 BRAF+). There was specific reference to the heart defect suffered in 156 index cases: 103 patients had shown pulmonary stenosis, 12 pulmonary stenosis with hyperthrophic cardiomyopathy, 18 hypertrophic cardiomiopathy, and 14 other cardiopathies; heart disease was absent in 9 index cases. Heart disease had not been documented in 23 of 30 family members with positive genotype and compatible clinical signs. Diagnostic yield was higher (P=.016) for samples from some centers (53%; 14/32) and even from certain professionals (64%; 9/14; P=.019). Characterization rate was 18% in patients for whom clinical data were not available. Genotyping led to a more precise diagnosis in 26 patients. Conclusions. Most patients (94%) with a positive genotype had known congenital heart disease, 79% pulmonary stenosis and 12% hyperthrophic cardiomyopathy. Cardiopathy had not been documented in 76% of family members carrying the mutation. Molecular study is a useful tool in these syndromes but a more rigorous clinical diagnosis should be intended as well (AU)