RESUMEN
A potent IRAK-4 inhibitor was identified through routine project cross screening. The binding mode was inferred using a combination of in silico docking into an IRAK-4 homology model, surrogate crystal structure analysis and chemical analogue SAR.
Asunto(s)
Diseño de Fármacos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Imidazoles/síntesis química , Imidazoles/farmacología , Quinasas Asociadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inhibidores , Modelos Moleculares , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Sitios de Unión , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/química , Imidazoles/química , Conformación Molecular , Estructura Molecular , Piridinas/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and profile of a series of amides are described. Some of these compounds were potent IRAK-4 inhibitors and two examples were evaluated in vivo.
Asunto(s)
Amidas/síntesis química , Amidas/farmacología , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Quinasas Asociadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inhibidores , Modelos Biológicos , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/síntesis química , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/farmacología , Amidas/química , Diseño de Fármacos , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Estructura Molecular , Piridinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Following the identification of a potent IRAK inhibitor through routine project cross screening, a novel class of IRAK-4 inhibitor was established. The SAR of imidazo[1,2-a]pyridino-pyridines and benzimidazolo-pyridines was explored.
Asunto(s)
Quinasas Asociadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Piridinas/farmacología , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Piridinas/síntesis química , Piridinas/química , Estereoisomerismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The study of non-oxazole containing indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis and in vitro inhibitory values for IMPDH II are discussed.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/farmacología , IMP Deshidrogenasa/antagonistas & inhibidores , Indoles/farmacología , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacología , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/química , Enlace de Hidrógeno , Indoles/síntesis química , Indoles/química , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Peso Molecular , Oxazoles/farmacología , Compuestos de Fenilurea/química , Compuestos de Fenilurea/farmacología , Sensibilidad y Especificidad , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The elaboration of previously reported indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II, PBMC proliferation and physicochemical properties are discussed.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , IMP Deshidrogenasa/antagonistas & inhibidores , Indoles/síntesis química , Indoles/farmacología , Transporte Biológico Activo/efectos de los fármacos , Células CACO-2 , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Activación Enzimática/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Técnicas In Vitro , Indoles/química , Leucocitos Mononucleares/efectos de los fármacos , Estructura Molecular , Peso Molecular , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and biological activity of a novel series of 7-methoxy-6-oxazol-5-yl-2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-ones are described. Some of these compounds were found to be potent inhibitors of inosine 5'-monophosphate dehydrogenase type II (IMPDH II).
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , IMP Deshidrogenasa/antagonistas & inhibidores , Quinazolinas/química , Quinazolinas/farmacología , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Humanos , Conformación Molecular , Quinazolinas/síntesis química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The development of a series of novel quinazolinethiones and quinazolinediones as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II and in vitro inhibitory value for PBMC proliferation are discussed.
Asunto(s)
IMP Deshidrogenasa/antagonistas & inhibidores , Quinazolinas/síntesis química , Quinazolinas/farmacología , Células Sanguíneas , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Cetonas/síntesis química , Cetonas/farmacología , Monocitos/efectos de los fármacos , Relación Estructura-Actividad , Tionas/síntesis química , Tionas/farmacologíaRESUMEN
The synthesis and pharmacological profile of a novel series of 7-methoxy-furo[2,3-c]pyridine-4-carboxamides is described. Some of these compounds were found to be potent inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4).