Fabry Disease Cardiomyopathy: A Review of the Role of Cardiac Imaging from Diagnosis to Treatment.

Fabry disease is a rare X-linked inherited lysosomal storage disorder caused by the absence or reduction of alfa-galactosidase A activity in lysosomes, resulting in accumulation of glycosphingolipids in various tissues. The main organ affected is the heart, which frequently manifests as left ventricular hypertrophy and can ultimately lead to cardiac fibrosis, heart failure, valve disease, cardiac conduction abnormalities and sudden cardiac death. Today we know that myocyte damage starts before these signs and symptoms are detectable on routine studies, during the designated pre-clinical phase of Fabry disease. The initiation of specific therapy for Fabry disease during the early stages of the disease has a great impact on the prognosis of these patients avoiding progression to irreversible fibrosis and preventing cardiovascular complications. Cardiac imaging has become an essential tool in the management of Fabry disease as it can help physicians suspect the disorder, diagnose patients in the early stages and improve outcomes. The recent development of novel imaging techniques makes necessary an update on the subject. This review discusses the role of multimodal imaging in the diagnosis, staging, patient selection for treatment and prognosis of Fabry disease and discusses recent advances in imaging techniques that provide new insights into the pathogenesis of the disorder and the possibility of novel treatment targets.

Metabolic adaptations in severe obesity: Insights from circulating oxylipins before and after weight loss.

BACKGROUND: The relationship between lipid mediators and severe obesity remains unclear. Our study investigates the impact of severe obesity on plasma concentrations of oxylipins and fatty acids and explores the consequences of weight loss. METHODS: In the clinical trial identifier NCT05554224 study, 116 patients with severe obesity and 63 overweight/obese healthy controls matched for age and sex (≈2:1) provided plasma. To assess the effect of surgically induced weight loss, we requested paired plasma samples from 44 patients undergoing laparoscopic sleeve gastrectomy one year after the procedure. Oxylipins were measured using ultra-high-pressure liquid chromatography coupled to a triple quadrupole mass spectrometer via semi-targeted lipidomics. Cytokines and markers of interorgan crosstalk were measured using enzyme-linked immunosorbent assays. RESULTS: We observed significantly elevated levels of circulating fatty acids and oxylipins in patients with severe obesity compared to their metabolically healthier overweight/obese counterparts. Our findings indicated that sex and liver disease were not confounding factors, but we observed weak correlations in plasma with circulating adipokines, suggesting the influence of adipose tissue. Importantly, while weight loss restored the balance in circulating fatty acids, it did not fully normalize the oxylipin profile. Before surgery, oxylipins derived from lipoxygenase activity, such as 12-HETE, 11-HDoHE, 14-HDoHE, and 12-HEPE, were predominant. However, one year following laparoscopic sleeve gastrectomy, we observed a complex shift in the oxylipin profile, favoring species from the cyclooxygenase pathway, particularly proinflammatory prostanoids like TXB2, PGE2, PGD2, and 12-HHTrE. This transformation appears to be linked to a reduction in adiposity, underscoring the role of lipid turnover in the development of metabolic disorders associated with severe obesity. CONCLUSIONS: Despite the reduction in fatty acid levels associated with weight loss, the oxylipin profile shifts towards a predominance of more proinflammatory species. These observations underscore the significance of seeking mechanistic approaches to address severe obesity and emphasize the importance of closely monitoring the metabolic adaptations after weight loss.

Mitofusin-2 induced by exercise modifies lipid droplet-mitochondria communication, promoting fatty acid oxidation in male mice with NAFLD.

BACKGROUND AND AIM: The excessive accumulation of lipid droplets (LDs) is a defining characteristic of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). The interaction between LDs and mitochondria is functionally important for lipid metabolism homeostasis. Exercise improves NAFLD, but it is not known if it has an effect on hepatic LD-mitochondria interactions. Here, we investigated the influence of exercise on LD-mitochondria interactions and its significance in the context of NAFLD. APPROACH AND RESULTS: Mice were fed high-fat diet (HFD) or HFD-0.1 % methionine and choline-deficient diet (MCD) to emulate simple hepatic steatosis or non-alcoholic steatohepatitis, respectively. In both models, aerobic exercise decreased the size of LDs bound to mitochondria and the number of LD-mitochondria contacts. Analysis showed that the effects of exercise on HOMA-IR and liver triglyceride levels were independent of changes in body weight, and a positive correlation was observed between the number of LD-mitochondria contacts and NAFLD severity and with the lipid droplet size bound to mitochondria. Cellular fractionation studies revealed that ATP-coupled respiration and fatty acid oxidation (FAO) were greater in hepatic peridroplet mitochondria (PDM) from HFD-fed exercised mice than from equivalent sedentary mice. Finally, exercise increased FAO and mitofusin-2 abundance exclusively in PDM through a mechanism involving the curvature of mitochondrial membranes and the abundance of saturated lipids. Accordingly, hepatic mitofusin-2 ablation prevented exercise-induced FAO in PDM. CONCLUSIONS: This study demonstrates that aerobic exercise has beneficial effects in murine NAFLD models by lessening the interactions between hepatic LDs and mitochondria, and by decreasing LD size, correlating with a reduced severity of NAFLD. Additionally, aerobic exercise increases FAO in PDM and this process is reliant on Mfn-2 enrichment, which modifies LD-mitochondria communication.

Penetrance of Dilated Cardiomyopathy in Genotype-Positive Relatives.

BACKGROUND: Disease penetrance in genotype-positive (G+) relatives of families with dilated cardiomyopathy (DCM) and the characteristics associated with DCM onset in these individuals are unknown. OBJECTIVES: This study sought to determine the penetrance of new DCM diagnosis in G+ relatives and to identify factors associated with DCM development. METHODS: The authors evaluated 779 G+ patients (age 35.8 ± 17.3 years; 459 [59%] females; 367 [47%] with variants in TTN) without DCM followed at 25 Spanish centers. RESULTS: After a median follow-up of 37.1 months (Q1-Q3: 16.3-63.8 months), 85 individuals (10.9%) developed DCM (incidence rate of 2.9 per 100 person-years; 95% CI: 2.3-3.5 per 100 person-years). DCM penetrance and age at DCM onset was different according to underlying gene group (log-rank P = 0.015 and P <0.01, respectively). In a multivariable model excluding CMR parameters, independent predictors of DCM development were: older age (HR per 1-year increase: 1.02; 95% CI: 1.0-1.04), an abnormal electrocardiogram (HR: 2.13; 95% CI: 1.38-3.29); presence of variants in motor sarcomeric genes (HR: 1.92; 95% CI: 1.05-3.50); lower left ventricular ejection fraction (HR per 1% increase: 0.86; 95% CI: 0.82-0.90) and larger left ventricular end-diastolic diameter (HR per 1-mm increase: 1.10; 95% CI: 1.06-1.13). Multivariable analysis in individuals with cardiac magnetic resonance and late gadolinium enhancement assessment (n = 360, 45%) identified late gadolinium enhancement as an additional independent predictor of DCM development (HR: 2.52; 95% CI: 1.43-4.45). CONCLUSIONS: Following a first negative screening, approximately 11% of G+ relatives developed DCM during a median follow-up of 3 years. Older age, an abnormal electrocardiogram, lower left ventricular ejection fraction, increased left ventricular end-diastolic diameter, motor sarcomeric genetic variants, and late gadolinium enhancement are associated with a higher risk of developing DCM.

Obesidad: ¿un riesgo para la enfermedad de alzheimer? II. Conectando terapias / Obesity: a risk for Alzheimer's disease? II. Connecting therapies

Cada vez son más los estudios que sugieren que la obesidad y la Enfermedad de Alzheimer (EA) son trastornos crónicos conectados mediante mecanismos patogénicos comunes, siendo la resistencia a la acción de la insulina (RAI) una pieza clave, generalmente inducida por procesos pro-inflamatorios. La obesidad se puede considerar un desencadenante de la EA (ver la primera parte de la monografía) (1). Teniendo en cuenta que la EA es un proceso patológico que actualmente no tiene un eficaz tratamiento preventivo o curativo, es de especial importancia prevenir y combatir todos los factores de riesgo de EA. Siendo un factor muy importante la obesidad y sus consecuencias patológicas (muchas de ellas concomitantes con la EA, como la diabetes tipo II - DT2). La obesidad está aumentando en todo el mundo y ya es un grave problema sanitario en muchos países. Tanto como medida de salud general de la población, como cuando se dan los primeros síntomas en un individuo en concreto (a cualquier edad, desde la juventud a la senectud), se debe implantar un régimen de vida adecuado (estilo de vida saludable, ejercicio, ausencia de estrés, dieta adecuada) para prevenir la obesidad. En algunos casos leves, pueden emplearse ciertos medicamentos, pero estos están especialmente indicados en casos crónicos refractarios a tratamientos no farmacológicos. Muchos de estos medicamentos tienen efectos también sobre la diabetes tipo 2 así como sobre la neurodegeneración que conduce a la EA en las fases más iniciales del proceso. En esta parte de la monografía se revisan especialmente los tratamientos farmacológicos, reseñando las substancias que se emplean en la actualidad, y los efectos de la alimentación en el proceso patológico común

At present, more and more studies suggest that obesity and Alzheimer's Disease (AD) are chronic disorders connected by common pathogenic mechanisms, being the resistance to the action of insulin (RAI) a key element, generally induced by proinflammatory processes. Obesity can be considered a trigger for AD (see the first part of this monograph) (1). Taking into account that AD is a pathological process that does not currently have an effective preventive or curative treatment, it is especially important to prevent and combat all risk factors for AD. Being a very important of these factors obesity and its pathological consequences (many of them concomitant with AD, such as type 2 diabetes), the study of the pharmacological and non-pharmacological treatments of these pathological situations are of prime importance. Obesity is increasing worldwide and is already a serious health problem in many countries. Both as a measure of general health of the population, and when the first symptoms occur in a particular individual (at any age, from youth to old age), an appropriate life regime must be implemented (healthy lifestyle, exercise, absence of stress, adequate diet) to prevent obesity. In some mild cases, certain medications may be used, but these are especially indicated in chronic cases refractory to nonpharmacological treatments. Many of these drugs also have effects on type 2 diabetes as well as neurodegeneration that lead to AD in the early stages of the process. In this part of the monograph, pharmacological treatments, indicating the substances that are currently used, and the effects of feeding on the common pathological process, are reviewed

Psychoeducational assessment of students with intelectual disability: profesional-action framework analysis / Evaluación psicoeducativa del alumnado con discapacidad intelectual: análisis del marco de actuación profesional

Background: The right to educational inclusion for students with intellectual disability (SWID) requires the development of good assessment and intervention practices from holistic perspectives not exclusively focused on the academic limitations that SWID may present. These practices are settled in Spain, via regulations drawn up by each Autonomous Community (AC). The variety of existing regulations demands a critical review of the decisions taken to promote the inclusion of those students. Method: current regulations-in-force in each AC that regulate attention to diversity (AD) have been were analyzed by using a checklist that includes the variables that defining each stage of the AD process and the ways of providing supports that favor the development, learning and participation of SWID. Results: attention to diversity measures in each AC emphasize organizational and curricular issues, with no AC following holistic approaches in both assessment and intervention, but rather neglecting self-determination and the promotion of quality of life for SWID. Conclusions: guidelines for the development of new legal frameworks and professional practices based on the latest evidence-based models of attention to SWID and on the results are discussed (AU)

Antecedentes: el derecho a la inclusión educativa del alumnado con discapacidad intelectual (ACDI) requiere buenas prácticas de evaluación e intervención desde enfoques holísticos no exclusivamente centrados en las dificultades académicas que pueda presentar el alumno. Estas prácticas se regulan en España por la normativa de cada Comunidad Autónoma (CA). La variedad de regulaciones existentes demanda una revisión crítica de las decisiones adoptadas para favorecer la inclusión de este alumnado. Método: se ha analizado la normativa vigente que regula la atención a la diversidad (AD) en cada CA empleando una lista de comprobación que recoge las variables que definen cada fase de AD y los modos de prestar apoyos que favorecen el desarrollo, aprendizaje y participación. Resultados: las medidas de AD en cada CA enfatizan aspectos organizativos y curriculares, no habiendo ninguna CA que recoja enfoques holísticos tanto en la evaluación como en la intervención, descuidando la promoción de la autodeterminación y la calidad de vida del ACDI. Conclusiones: se discuten orientaciones para el desarrollo de nuevos marcos legales y práctica profesional partiendo de los enfoques basados en la evidencia de atención al ACDI y de los resultados del estudio (AU)

El Rol de los Factores Personales y Familiares en la Autodeterminación de Jóvenes con Discapacidad Intelectual / Role of individual and family factors in self-determination of youths with intellectual disability

La autodeterminación es un factor relevante en la educación y en la vida de las personas con discapacidad, quienes reclaman su derecho a poder ser agente causal en su propia vida. La investigación pone de manifiesto que los factores personales y ambientales juegan un rol fundamental en el desarrollo y la expresión de la autodeterminación. El objetivo de este trabajo es analizar el rol de las variables personales y familiares en la autodeterminación de los jóvenes con discapacidad intelectual. Se obtuvo información sobre la autodeterminación y características personales y familiares de 71 estudiantes de entre 11 y 17 años con discapacidad intelectual. Los resultados ponen de manifiesto que las variables familiares desempeñan un papel importante a tener en cuenta para el desarrollo y la promoción de la autodeterminación durante la etapa educativa

Self-determination is a relevant issue in the education and the live of people with disabilities, who claim their right to be a causal agent in their own lifes. Research has established that both environmental and personal factors play a significant role in the development and expression of self-determination. The aim of this study is to examine the degree to which several personal and family factors affect and influence the self-determination level of students with an intellectual disability. A total of 71 students with an intellectual disability (11-17 years old) participated in the study, and information about self-determination and family and personal factors was obtained. The results that family variables play an important role in participants' self-determination in order to facilitate and promote selfdetermination over the educational period

Reproducción y cerebro. I. Bases morfofuncionales del control cerebral: avances y dilemas / Reproduction and brain. I Morphofunctional basis of brain control: advances and therapeutical implications

Desde hace muchos años se considera que el control de la reproducción radica en el cerebro y que el hipotálamo es la región del SNC directamente implicada en esta función. Clásicamente se había descrito un eje hipotálamo-hipofisario-gonadal encargado de controlar la función reproductora. Los avances de los últimos años confirman este concepto, pero se está demostrando que existe una mayor dependencia del eje al estar íntimamente conectado con el resto del SNC, con otros ejes reguladores hipotalámicos (energía y metabolismo, medio líquido interno, control simpático y parasimpático, estrés, hormonas, etc) y con el resto del organismo. Se reciben, además, de manera directa o indirecta, informaciones nerviosas y moleculares del medio interno y de situaciones del medio externo con mayor amplitud y selectividad que lo anteriormente descrito. Las amplias interconexiones que cada vez se van poniendo más de manifiesto (entre los núcleos y neuronas no secretoras y secretoras del hipotálamo; entre éstas neuronas y las extrahipotalámicas; y entre los ejes funcionales descritos), hacen cada vez más difícil describir con exactitud la base morfofuncional de cada individuo de cada especie en cada situación (sexo, edad, estadio del ciclo reproductivo, condiciones externas y externas), máxime cuando existen enormes capacidades de adaptación de las células y los sistemas funcionales. Las neuronas descritas en los últimos años relacionadas con la reproducción son las neuronas secretoras de GnRH, GnIH y Kisspeptina (neuronas productoras de la hormona liberadora de gonadotropina, la hormona inhibidora de las neuronas GnRH y las neuronas reguladoras de GnRH mediante el péptido Kisspeptina), pero todavía se desconoce si existen otros péptidos reguladores de las gonadotropinas hipofisarias así como de otras neuronas (o péptidos) que producen factores controladores de estas neuronas. Sí se sabe que estas neuronas están formadas por subconjuntos que pueden secretar otras substancias y/o ser reguladas de diferente manera. La gran variabilidad de las conexiones sinápticas y la secreción de neuropéptidos parece indicar que es necesario conocer la ‘modalidad funcional’ específica (o cuadro éspecífico de una situación en un individuo de una especie) más que las células intervinientes en un proceso. La compleja interrelación de los subtipos morfofuncionales de las neuronas secretoras y no secretoras de los diferentes núcleos o áreas del hipotálamo relacionadas con la reproducción plantea dudas sobre la actuación terapéutica. Posibles tratamientos farmacológicos y no farmacológicos, estimulando ‘específicamente’ algunos tipos neuronales, pueden tener consecuencias adversas al desestimar conexiones colaterales a otros sistemas o desconocer la existencia de neuronas de un subtipo en otras ‘vía’ o ‘ejes’ funcionales del hipotálamo, con lo que se podrían inducir fenómenos secundarios de gran transcendencia (AU)

For many years, the control of reproduction has been considered a brin function, being the hypothalamus the CNS region directly involved. The main neurons described in recent years related to reproduction are the secretory neurons of GnRH, GnIH and Kisspeptine (gonadotropin-releasing hormone; the gonadotropin-inhibitory hormone and by the peptide Kisspeptine- GnRH regulatory neurons), but it is still unknown whether other pituitary gonadotropin regulatory peptides exist as well as other neurons (or peptides) that produce regulatory factors for these neurons. It is known that these neurons are formed by subsets that can secrete other substances and/or be regulated in different ways. The great variability of the synaptic connections and the secretion of neuropeptides seem to indicate that it is necessary to know the specific ’functional modality’ (or specific picture of a situation in an individual of a species) rather than the cells involved in a process. The complex interrelationship of the morphofunctional subtypes of secretory and non-secreting neurons of the different nuclei or areas of the hypothalamus related to reproduction raises doubts about the therapeutic performance. Possible pharmacological and non-pharmacological treatments, specifically stimulating some neuronal types, may have important side effects by disregarding collateral connections to other systems or by ignoring the existence of neurons of a subtype in other functional ‘axes’ of the hypothalamus (AU)

Nuevos conceptos sobre la funcionalidad del sistema nervioso: la revolución de las células gliales. II. Las respuestas neurogliales claves en la patogenia y el tratamiento de las enfermedades del SN / New concepts on the functionality of the nervous system: the revolution of the glial cells. II. Glial responses keys in the pathogenesis and treatment of diseases of SN

Todos los miembros de las familias de la neuroglía tienen la capacidad de adoptar un estado reactivo ('gliosis' de manera general; 'astrogliosis', 'oligodendrogliosis' y 'microgliosis', en su forma más específica) ante situaciones en que se modifica de manera importante la homeostasis del tejido nervioso y/o la dinámica funcional normal de las neuronas y sus células gliales acompañantes (traumas, intoxicaciones, infecciones, neurodegeneraciones). En este estado reactivo se convierten en 'nuevas células con nuevas funciones' pues cambian de manera importante sus funciones celulares con la expresión de nuevos genes. De esta forma pasan a ser actores principales en el escenario de las nuevas situaciones patológicas del Sistema Nervioso (SN). La activación de las células de neuroglia en principio es beneficiosa, tendente a solucionar los cambios patológicos, pero puede convertirse en perjudicial para el tejido nervioso. Asimismo, en los últimos años, se ha comprobado que también es causa de patología la falta de respuesta reactiva de las distintas células neuróglicas o la involución de estas células. Los estudios sobre estos diferentes tipos de células gliales reactivas han ampliado de manera muy importante los conocimientos que teníamos sobre la patogenia de las enfermedades del SN, y también nos están dando a conocer que pueden ser apoyos fundamentales para definir dianas farmacológicas terapéuticas o crear nuevas terapias celulares que ayuden a controlar el avance de las 'cascadas patogénicas' por la vía de activar la neuroprotección-neurorreparación y/o inhibir la neurotoxicidad-neurodegeneración

All members of the families of the neuroglia have the ability to adopt a reactive state ("gliosis" in general, "astrogliosis" "oligodendrogliosis" and "microgliosis" in its specific form) face to situations where importantly is modified homeostasis of the nervous tissue and / or normal functional dynamics of neurons and their accompanying neuroglial cells (trauma, neurotoxicity, infections, neurodegenerative processes). In this reactive state, neuroglial cells become 'new cells with new functions' because a significant change of their cellular functions occurs, mainly by the expression of new genes. Thus they become major players on the different stage of the new SN pathological situations. Activation of neuroglia cells is initially beneficial, aiming to solve the pathological changes, but it can turn detrimental to nerve tissue. Also, in recent years, it has been found that also the lack of reactive responses or the existence of "maladaptative responses" of the different neuroglial cells as well as the involution or regression of these cells, are important sources of nervous pathology. Studies of these different types of reactive glial cells have significantly expanded the knowledge we had about the pathogenesis of diseases of the SN. Moreover, many studies are revealing that they may be important to define new therapeutic drug targets or create new cell therapies to control the progress of the "pathogenic cascades", through activating neuroprotection-neurorepair and/or inhibiting the neurotoxicity-neurodegeneration

Nuevos conceptos sobre la funcionalidad del sistema nervioso: la revolución de las células gliales. I. Las relaciones neuro-gliales / New concepts on the functionality of the nervous system: the revolution of the glial cells. I. The neuro-glial relationships

Durante toda su vida, las neuronas están acompañadas por células neurogliales con las que establecen relaciones muy estrechas, tanto morfológicas como funcionales. Los resultados de su estudio en los últimos años han revolucionado los conceptos sobre la funcionalidad del SNC. Clásicamente se describen tres familias de células neurogliales en el SNC, astroglia, oligodendroglia y microglia. Mediante métodos morfológicos e inmunocitoquímicos se han descrito muchos tipos dentro de cada familia, incluyendo algunos de características novedosas, como las células NGR2+, con una gran variedad de efectos fisiológicos y patológicos sobre las neuronas y los circuitos neuronales. En la actualidad, estos elementos se consideran de primordial importancia en todas las teorías desarrolladas para explicar cualquier tipo de proceso fisiológico o patológico en el SNC ya que están implicadas tanto en la neuroprotección/neurorreparación como en la neurodegeneración. La comunicación celular glio-neuronal, neuro-glial y glio-glial, así como la gliotransmisión, son esenciales para llevar a cabo las funciones nerviosas, desde un sencillo reflejo a la función cognoscitiva más sofisticada. La glioplasticidad es un fenómeno que ocurre en paralelo a la neuroplasticidad mediante el cual se optimizan las funciones de los circuitos neuronales. Además, las células gliales tienen la capacidad de activarse pasando a un nuevo estado en el aparecen nuevas funciones (gliosis)

From birth to death, neurons are actively and dynamically accompanied by neuroglial cells in a very close morphological and functional relationship. The results of their study in the last years revolutionized the concepts about the functionality of the CNS. Classically, three families of these cells in the CNS have been classically considered: astroglia, oligodendroglia and microglia. Many types and subtypes have been described by morphological and immunocytochemical methods, including NGR2+ cells, with a wide variety of pathophysiological effects on the neurons and neuronal circuits. Now, all these elements are considered of paramount importance in all proposed theories for explaining any physiological or pathological process in the CNS because they are involved in both, neuroprotection/neurorepair and neurodegeneration. Glio-glial, glio-neuronal and neuro-glial cell signaling pathways and glio-transmission are essential phenomena that support the brain functions, from a simple reflex to the most sophisticated higher mental function. Glioplasticity is a parallel phenomenon to neuroplasticity for optimizing the function of the neuronal circuits. Moreover, they possess the ability to change to a reactive status (gliosis), in which new functions are developed in their relationships with the neurons

Envejecimiento cerebral normal y patológico: continuum fisiopatológico o dualidad de procesos involutivos / Normal and pathological brain aging: a physiopathological continuum or an involutive duality

Desde hace años existe una controversia sobre si existe una doble vía (dualidad involutiva) de involución senil del cerebro, que podemos denominar, respectivamente, hacia la senilidad fisiológica o «normal» sin signos de demencia, o bien hacia la senilidad "patológica" o Enfermedad de Alzheimer, que se manifiesta por la aparición de una demencia progresiva, o, por el contrario, una sola vía (continuum) que conduce desde los primeros signos de involución morfológica o funcional senil hasta la fase final de la demencia EA en todos los individuos. Además, en estos últimos años, se está produciendo una profunda revisión de los conceptos sobre la senilidad patológica / EA de manera que ya no se considera que dicho proceso de envejecimiento sólo existe tras efectuar un diagnóstico de demencia, sino que se inicia en el momento en que se produce una alteración de los circuitos cognitivos cerebrales y/o cambio neuropatológico. Con estos nuevos criterios se supone que la senilidad patológica / EA comprende diversas fases sin demencia (asintomáticas o prodrómicas) y otras con demencia de distinto grado. En esta revisión se analizan las razones que se aducen en defensa de una u otra teoría y las características morfofuncionales de los cerebros seniles normales y los patológicos. La mayoría de los estudios realizados apuntan que existen características diferenciales muy marcadas entre los cerebros seniles normales sin demencia y los patológicos con demencia, pero en otros existen grandes discrepancias entre la presencia o no demencia y la de signos de neuropatológicos. La existencia o no del continuum tiene también una muy importante repercusión práctica pues tanto la prevención como la asistencia de las personas mayores dependerán del posible número de individuos afectados: bien solamente los individuos de riesgo o bien toda la población. Existen algunos terrenos donde la investigación podría hacer avanzar nuestros conocimientos en el envejecimiento cerebral, especialmente en el estudio pormenorizado de los individuos controles sanos de entre 30 y 60 años, en el de los "centenarios" con y sin demencia y en grupos con características diferenciales neuropsicológicas (posibles estadíos intermedios de EA según el nuevo "lexicón"). También sería de gran interés estudiar comparativamente el envejecimiento cerebral humano con el de otras especies de mamíferos que no presentaran patología amiloide o tau y con los primates que pueden presentar patología amiloidea. En este último sentido, los animales transgénicos con patología inducida amiloide o/y tau también serían importantes fuentes de información

For years, there is a controversy whether there is a two-way (involutive duality) of senile involution of the brain, which may be called, respectively, pathway to the physiological or "normal" senility, without signs of dementia but with neuronal adaptative responses, and pathway to "pathological" senility or Alzheimer's Disease (AD), which is characterized by the appearance of a progressive dementia, or, conversely, a single way (continuum) leading from the first morphological or functional signs of senile involution until the final stage of AD dementia in all individuals. Moreover, in recent years, a thorough review of the concepts of the pathological senility / EA is producing, so that is not now considered necessary to have dementia to diagnose a pathological aging process because it is considered that the pathological aging / EA is started at the time that a disturbance in cognitive brain circuits and / or neuropathological changes occurs. With these new criteria different clinic-pathological stages are supposed from normal senility to terminal pathological senility / EA, without dementia (prodromal or asymptomatic) and with varying degrees of dementia. In this review the reasons given in defense of one or another theory are analyzed, as well as the morphofunctional features of normal and pathological senile brains. Most studies indicate that there are very marked differential characteristics between normal brains without dementia and senile pathological brains with dementia, but in other, large discrepancies exist between the presence or absence of dementia and the existence or not of neuropathological signs. The existence or not of the continuum also has a very important practical implication for both prevention and care of the elderly, because the possible number of individuals affected: the entire population or only at-risk individuals in the pathological brain senility pathway. There are some areas where research could improve our knowledge on brain aging, especially in the detailed study of healthy control subjects between 30 and 60, «centenarians» with and without dementia and individuals with neuropsychological characteristics different to AD (possible intermediate stages of AD according to the new «lexicon»). It would also be of great interest a comparative study of human brain aging with that of other mammalian species that showed no amyloid or tau pathology and primates that may have amyloid pathology. Transgenic animals with induced amyloid and /or tau pathology, are also important sources of information on pathological aging