Kinetics of IFNγ-Induced Cytokines and Development of Immune-Related Adverse Events in Patients Receiving PD-(L)1 Inhibitors.

Immune checkpoint inhibitors (ICI) have the potential to trigger unpredictable immune-related adverse events (irAEs), which can be severe. The underlying mechanisms of these events are not fully understood. As PD-L1 is upregulated by IFN, the heightened immune activation resulting from PD-1/PD-L1 inhibition may enhance the IFN response, triggering the expression of IFN-inducible genes and contributing to irAE development and its severity. In this study, we investigated the interplay between irAEs and the expression of IFN-inducible chemokines and cytokines in 134 consecutive patients with solid tumours treated with PD-(L)1 inhibitors as monotherapy or in combination with chemotherapy or other immunotherapy agents. We compared the plasma levels of IFN-associated cytokines (CXCL9/10/11, IL-18, IL-10, IL-6 and TGFß) at various time points (at baseline, at the onset of irAE and previous to irAE onset) in three patient groups categorized by irAE development and severity: patients with serious irAEs, mild irAEs and without irAEs after PD-(L)1 inhibitors. No differences were observed between groups at baseline. However, patients with serious irAEs exhibited significant increases in CXCL9/10/11, IL-18 and IL-10 levels at the onset of the irAE compared to baseline. A network analysis and correlation patterns highlighted a robust relationship among these chemokines and cytokines at serious-irAE onset. Combining all of the analysed proteins in a cluster analysis, we identified a subgroup of patients with a higher incidence of serious irAEs affecting different organs or systems. Finally, an ROC analysis and a decision tree model proposed IL-18 levels ≥ 807 pg/mL and TGFß levels ≤ 114 pg/mL as predictors for serious irAEs in 90% of cases. In conclusion, our study elucidates the dynamic changes in cytokine profiles associated with serious irAE development during treatment with PD-(L)1 inhibitors. The study's findings offer valuable insights into the intricate IFN-induced immune responses associated with irAEs and propose potential predictive markers for their severity.

Grasa epicárdica en la población general de mediana edad y su asociación con el síndrome metabólico / Epicardial adipose tissue in the general middle-aged population and its association with metabolic syndrome

Introducción y objetivos: Actualmente hay cada vez más interés en el tejido adiposo epicárdico (TAE) como marcador de enfermedad cardiovascular. Nuestro objetivo es describir el TAE medido por ecocardiograma, y determinar su asociación con el síndrome metabólico (SM), dentro del estudio poblacional RIVANA. Métodos: Se incluyó a 880 sujetos de 45 a 74 años (492 con SM según la definición armonizada). Se realizó una exploración física y se tomó una muestra sanguínea para obtener el perfil bioquímico. Se midió el espesor del TAE con ecocardiografía transtorácica al final de la sístole. Resultados: Entre los sujetos sin SM, la prevalencia de TAE ≥ 5 mm aumentaba significativamente con la edad (> 65 frente a 45-54 años, OR = 8,22; IC95%, 3,90-17,35; p lineal < 0,001). El TAE se asoció significativamente con el SM (5.o frente a 1.er quintil, OR = 3,26; IC95%, 1,59-6,71; p lineal = 0,001). Respecto a los criterios individuales, el TAE se asoció independientemente con los criterios colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad bajo (5.o frente a 1.er quintil, OR = 2,65; IC95%, 1,16-6,05; p lineal = 0,028), triglicéridos altos (5.o frente a 1.er quintil, OR = 2,22; IC95%, 1,26-3,90; p lineal = 0,003) y elevado perímetro abdominal (5.o frente a 1.er quintil, OR = 6,85; IC95%, 2,91-16,11; p lineal < 0,001). Conclusiones En una submuestra de la población general, la grasa epicárdica aumentó significativa e independientemente con la edad, y su incremento se asoció independientemente con el SM, el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad bajo, los triglicéridos altos y un elevado perímetro abdominal (AU)

Introduction and objectives: There is currently increasing interest in epicardial adipose tissue (EAT) as a marker of cardiovascular disease. Our purpose was to describe EAT, measured by transthoracic echocardiography, and to assess its association with metabolic syndrome (MS) in the RIVANA population-based study. Methods: Physical examination was performed in 880 participants aged 45 to 74 years (492 of them with MS according to the harmonized definition). Fasting glucose, high-density lipoprotein cholesterol, triglyceride, and C-reactive protein concentrations were determined in a blood sample. In all participants, EAT thickness was measured with transthoracic echocardiography at end-systole. Results: Among participants without MS, the prevalence of EAT ≥ 5 mm significantly increased with age (OR > 65 years vs 45-54 years = 8.22; 95%CI, 3.90-17.35; P for trend < .001). Increasing EAT quintiles were significantly associated with MS (OR fifth quintile vs first quintile = 3.26; 95%CI, 1.59-6.71; P for trend = .001). Considering the different MS criteria, increasing quintiles of EAT were independently associated with low high-density lipoprotein cholesterol (OR fifth quintile vs first quintile = 2.65; 95%CI, 1.16-6.05; P for trend = .028), high triglycerides (OR fifth quintile vs first quintile = 2.22; 95%CI, 1.26-3.90; P for trend = .003), and elevated waist circumference (OR fifth quintile vs first quintile = 6.85; 95%CI, 2.91-16.11; P for trend < .001). Conclusions: In a subsample of the general population, EAT measured by echocardiography increased significantly and independently with age. Increased EAT thickness was independently associated with MS and with low high-density lipoprotein cholesterol, high triglycerides, and elevated waist circumference as individual criteria (AU)

Características de la cardiopatía hipertensiva en pacientes con hipertensión arterial no tratados previamente / Characteristics of hypertensive cardiomyopathy in a population of hypertensive patients never treated

Fundamento y objetivo: Aunque la hipertensión arterial se suele asociar con alteraciones del llenado del ventrículo izquierdo (VI), el diagnóstico de cardiopatía hipertensiva se basa en la demostración del crecimiento del VI. El objetivo del presente trabajo ha sido analizar la relación existente entre la función diastólica y el crecimiento del VI en la hipertensión. Pacientes y método: En 116 pacientes con hipertensión arterial esencial nunca tratados se efectuó un estudio ecocardiográfico (modo M, Doppler transmitral, Doppler tisular y M color). El diagnóstico de disfunción diastólica (DD) se basó en alteraciones de la velocidad del flujo transmitral, de la velocidad tisular del anillo mitral y de la velocidad de propagación del flujo ventricular. El diagnóstico de crecimiento del VI se basó en alteraciones del índice de masa ventricular izquierda y/o del grosor relativo de la pared. Resultados: Noventa y cuatro pacientes (81%) presentaban DD y 22 (19%) presentaban una función diastólica normal. De los pacientes con DD, 79 (84%) presentaban un patrón de relajación retrasada y 15 (16%) un patrón de llenado seudonormal. El crecimiento del VI estaba presente en el 41% de los pacientes sin DD y en el 75% de los pacientes con DD, diferencia que fue significativa (p < 0,05). Un 25% de los pacientes presentaban DD en ausencia de crecimiento del VI. Ningún paciente tenía signos ecocardiográficos de disfunción sistólica. Conclusiones: Estos resultados indican que la DD está presente en una gran proporción de pacientes hipertensos. Una cuarta parte de los hipertensos presentan DD en ausencia de crecimiento del VI. Se apunta que el diagnóstico de la cardiopatía hipertensiva no puede basarse exclusivamente en criterios morfológicos y ha de incluir también las alteraciones del llenado ventricular

Background and objective: Although impaired diastolic function is frequently found in systemic hypertension, the diagnosis of hypertensive heart disease (HHD) is based on the demonstration of left ventricular (LV) growth. The aim of the current work was to investigate the potential interactions between diastolic function and LV growth in patients with arterial hypertension. Patients and method: One hundred and sixteeen never-treated asymptomatic hypertensives underwent an echocardiographic evaluation. Classification of diastolic dysfunction (DD) was based on alterations in parameters assessing transmitral inflow, Doppler tissue imaging of mitral annular motion, and color M-mode propagation velocity. Classification of LV growth was based on alterations in left ventricular mass index and/or relative will thickness. Results: Ninety-four patients (81%) exhibited DD and 22 (19%) exhibited normal diastolic function. Amongst patients with DD, 79 (84%) exhibited a pattern of impaired relaxation and 15 (16%) a pseudonormal pattern. The presence of LV growth was documented in 41% of patients without DD and 75% of patients with DD (p < 0.05). None of the studied patients exhibited echocardiographic signs of systolic dysfunction. Conclusions: These findings indicate that DD is an early and highly frequent cardiac alteration in arterial hypertension. In addition, our data show that one fifth of hypertensive patients have DD in the absence of LV growth. It is thus suggested that the diagnosis of HHD can not be further based exclusively on morphologic criteria and should include also the evaluation of alterations in LV filling

Perspectivas futuras de tratamiento en la insuficiencia cardíaca: del trasplante de células a la regeneración cardíaca / Future perspectives in the treatment of heart failure: from cell transplantation to cardiac regeneration

En los últimos años hemos asistido a un interés creciente por el tratamiento de la insuficiencia cardíaca mediante el trasplante de células madre. Mientras que los estudios con células madre de músculo (mioblastos) se iniciaron hace más de 10 años, la posibilidad de que las células madre de la médula ósea tengan un enorme potencial de diferenciación y proliferación ha estimulado la investigación con otros tipos de células madre. Estos estudios experimentales han demostrado, en no pocas ocasiones, resultados contradictorios, lo que ha llevado a posturas enfrentadas en cuanto a la ética de iniciar estudios clínicos. Creemos que es adecuado tratar de ofrecer una visión crítica respecto a la utilización de las células madre en la insuficiencia cardíaca. Quizá la pregunta más difícil de contestar en este momento es si la realización de ensayos clínicos está justificada o no a la luz de los conocimientos actuales, o si por el contrario debemos adquirir un conocimiento mucho más preciso de la posible eficacia de este tipo de tratamiento y de los mecanismos que justifican esta eficacia, antes de siquiera iniciar los estudios en humanos. En nuestra opinión, hay suficientes evidencias que justifican el desarrollo de ensayos clínicos a pesar de que, sin duda, existen muchos interrogantes que debemos resolver mediante estudios experimentales en animales (AU)

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca avanzada mediante estimulación biventricular. Experiencia inicial en una serie de 22 casos consecutivos / Biventricular Pacing as a Treatment for Advanced Heart Failure. Preliminary Experience in a Series of 22 Consecutive Patients

Introducción y objetivos. Datos recientes sugieren que la estimulación biventricular puede tener un importante papel en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en presencia de trastornos de la conducción al corregir las alteraciones de la sincronización. Revisamos la experiencia inicial con resincronización cardíaca en un laboratorio de electrofisiología. Métodos. Se estudió a los 22 primeros pacientes con insuficiencia cardíaca, fracción de eyección 120 ms, en quienes se implantó un dispositivo de resincronización cardíaca. Se realizó evaluación clínica, electrocardiográfica y ecocardiográfica antes y tres meses tras el implante. Tres meses después del implante se realizó un estudio agudo de capacidad funcional aeróbica con determinación del consumo máximo de oxígeno con y sin resincronización cardíaca. Resultados. Se consiguió éxito en el implante del sistema en 21 de los 22 casos. Al alta, 20 de los 22 pacientes (91 por ciento) recibían estimulación izquierda, con un umbral de estimulación de 1,53 (1,04) voltios. La clase funcional mejoró desde 3,4 (0,7) hasta 2,3 (0,78) (p = 0,039). El número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca disminuyó desde 3,12 (0,58) en los 3 meses previos al implante hasta 1,38 (0,34) en los tres meses tras el procedimiento. El consumo máximo de oxígeno fue significativamente superior (p = 0,028) con estimulación biventricular, 14,89 (2,1) ml/min/kg, que sin ella, 12,65 (2,3) ml/min/kg. Conclusiones. La terapia de resincronización cardíaca puede llevarse a cabo de manera segura y eficaz en el laboratorio de electrofisiología. Parece existir una mejoría en los síntomas de insuficiencia cardíaca en los pacientes con evidencia de asincronía auriculoventricular, intraventricular o ambas y tratados con esta técnica, que debería confirmarse en estudios diseñados a tal fin. La estimulación biventricular se asocia a un mayor consumo de oxígeno cuando se compara con ritmo intrínseco o estimulación ventricular derecha en el estudio agudo tras el implante (AU)

Efecto de la localización del electrodo ventricular izquierdo sobre los parámetros ecocardiográficos de asincronía en pacientes sometidos a terapia de resincronización cardíaca / Effect of the left ventricular pacing site on echocardiographic parameters of ventricular dyssynchrony in patients receiving cardiac resynchronization therapy

Introducción y objetivos. La terapia de resincronización ha mostrado su eficacia como alternativa al tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca. Las indicaciones actuales se basan en criterios clínicos y electrocardiográficos, aunque la ecocardiografía es una herramienta útil para el diagnóstico de asincronía. El objetivo de este estudio es valorar la asincronía ventricular mediante ecocardiografía, así como el efecto resincronizador según la localización del electrodo ventricular izquierdo. Pacientes y método. Se estudió a los primeros 25 pacientes (13 con el electrodo en posición lateral y 12, anterior) sometidos a terapia de resincronización. Se valoraron ecocardiográficamente, además de la fracción de eyección y los diámetros ventriculares, los parámetros de asincronía inter e intraventricular antes del implante y a los 3 meses, con el dispositivo conectado y desconectado. Resultados. La fracción de eyección mejoró de 23,7 ñ 6,5 por ciento hasta 27,8 ñ 5,5 por ciento a los 3 meses (p = 0,007). La estimulación biventricular en cualquier localización se asoció a una mejora significativa de todos los parámetros de asincronía intraventricular (retraso septo-pared posterior y retraso septo-pared lateral). Se observó una disminución significativa, tanto del retraso septo-pared posterior (58,1 frente a 118 ms; p = 0,02) como del retraso septopared lateral (39,5 frente a 86,5 ms; p = 0,04), en los pacientes con el electrodo en posición lateral en relación con aquellos con el electrodo en posición anterior. Tres pacientes, todos con el electrodo en posición anterior, fueron considerados no respondedores. Conclusiones. La estimulación desde la región lateral del ventrículo izquierdo se asocia a una mejor corrección de los parámetros de asincronía intraventricular que la estimulación desde la zona anterior. La ecocardiografía es una técnica útil para valorar los cambios de la sincronía intra e interventricular según las diferentes zonas estimuladas (AU)