Computational and mitochondrial functional studies of novel compound heterozygous variants in SPATA5 gene support a causal link with epileptogenic encephalopathy.

The SPATA5 gene encodes a 892 amino-acids long protein that has a putative mitochondrial targeting sequence and has been proposed to function in maintenance of mitochondrial function and integrity during mouse spermatogenesis. Several studies have associated homozygous or compound heterozygous mutations in SPATA5 gene to microcephaly, intellectual disability, seizures and hearing loss. This suggests a role of the SPATA5 gene also in neuronal development. Recently, our group presented results validating the use of blood cells for the assessment of mitochondrial function for diagnosis and follow-up of mitochondrial disease, minimizing the need for invasive procedures such as muscle biopsy. In this study, we were able to diagnose a patient with epileptogenic encephalopathy using next generation sequencing. We found two novel compound heterozygous variants in SPATA5 that are most likely causative. To analyze the impact of SPATA5 mutations on mitochondrial functional studies directly on the patients' mononuclear cells and platelets were undertaken. Oxygen consumption rates in platelets and PBMCs were impaired in the patient when compared to a healthy control. Also, a decrease in mitochondrial mass was observed in the patient monocytes with respect to the control. This suggests a true pathogenic effect of the mutations in mitochondrial function, especially in energy production and possibly biogenesis, leading to the observed phenotype.

[Febrile seizures: questions and answers]. / Crisis o convulsiones febriles: certezas y preguntas.

A febrile seizure occurs in association with fever in a child aged 6 to 60 months, without central nervous system infection or other known cause of acute seizures in a child without a prior history of afebrile seizures. Febrile seizures occur in about 2-5% of children. Central nervous system infections should be considered in patients with febrile seizures, even though the frequency of this possibility is low, especially when patients do not return to baseline. Simple febrile seizures are considered benign events and there are clear guidelines about evaluation and management, but the evaluation of complex febrile seizures is controversial. They are associated with a small increased risk of epilepsy which cannot be prevented. The role of electroencephalography is controversial. We analyzed the data of many studies and concluded that epileptiform discharges have poor positive predictive value. Neuroimaging is recommended to look for acute or pre-existing hippocampal abnormalities following febrile status or focal febrile seizures that could be associated to the risk of developing mesial temporal sclerosis and temporal lobe epilepsy. The relationship between these disorders and febrile seizures remains a controversial issue. An abnormal electroencephalography or magnetic resonance imaging studies will not change the clinical management and could contribute to overdiagnosis.

[Venous and cerebral sinus thrombosis in newborns and children]. / Trombosis venosa y de senos cerebrales en recién nacidos y niños.

INTRODUCTION: Cerebral venous sinus thrombosis (CVST) is a well-known, although underestimated, cause of stroke in childhood. Its diagnosis requires a high index of suspicion, a correct interpretation of neuroimaging studies and an interrelation between clinicians and radiologists. The clinical features, risk factors and neuroimaging of children under 15 years of age with CVST were analyzed. METHODS: multicenter, retrospective, descriptive, study of a consecutive series of cases of children under 15 years of age, who were admitted due to CVST between January 1st, 2010, and March 1st, 2022. RESULTS: The study included 51 patients: 39% with acute symptoms and 59% with subacute symptoms. Newborns predominantly presented encephalopathic symptoms and seizures, while children exhibited signs of intracranial hypertension (ICH). Risk factors were identified in 90% of the cases. Magnetic resonance with angiography in venous time confirmed the diagnosis in 80% of the patients, with the straight sinus being the most affected in newborns and the lateral sinus in children. Hemorrhagic complications were found in 30.5%, being more frequent in newborns. Anticoagulation was initiated in 82% without complications. Sequelae were present in 44.4% of newborns and 37.9% of children, being more frequent and severe in newborns. CONCLUSIONS: To make an early diagnosis, it is essential to consider CVST in newborns with encephalopathic symptoms and/or seizures, and in children with signs of ICH in the presence of predisposing or triggering conditions.

Introducción: La trombosis de venas y senos venosos cerebrales (TVSC) constituye una causa conocida, aunque subestimada de ictus en la infancia. Su diagnóstico requiere un alto índice de sospecha, una correcta interpretación de la neuroimagen e interrelación entre el clínico y el radiólogo. OBJETIVO: Analizar las manifestaciones clínicas, factores de riesgo y neuroimagen de recién nacidos (RN) y niños menores de 15 años con TVSC. Métodos: Estudio descriptivo, retrospectivo, multicéntrico, de una serie consecutiva de casos de menores de 15 años que ingresaron por TVSC entre el 1 de enero del 2010 y el 1 de marzo de 2022. RESULTADOS: El estudio incluyó 51 pacientes: 39% con síntomas agudos y 59% subagudos. En los RN predominaron síntomas encefalopáticos y convulsiones, mientras en los niños elementos de hipertensión endocraneana (HTEC). Se identificaron factores de riesgo en el 90% de los casos. La resonancia magnética con angiografía en tiempo venoso confirmó el diagnóstico en el 80%, siendo el seno recto el más afectado en RN y el seno lateral en niños. Se encontraron complicaciones hemorrágicas en 30.5%, siendo más frecuentes en los RN. Se inició anticoagulación en el 82% sin complicaciones. Las secuelas estuvieron presentes en 44.4% de RN y 37.9% de niños, siendo más frecuentes y graves en los RN. CONCLUSIONES: Para realizar un diagnóstico precoz es fundamental pensar en TVSC en RN con síntomas encefalopáticos y/o convulsiones y en mayores con clínica de HTEC en presencia de enfermedades predisponentes o desencadenantes.

[Tuberous sclerosis complex: diagnosis and current treatment]. / Complejo de esclerosis tuberosa: diagnóstico y tratamiento actual.

Tuberous sclerosis complex is an autosomal dominant genetic multisystemic disorder caused primarily by mutations in one of the two tumor suppressor genes TSC1 or TSC2, resulting in increased activation of the mTOR pathway. Regarding clinical manifestations, a wide range of phenotypic variability exists, with symptoms constellations that may differ in affected organs (brain, skin, heart, eyes, kidneys, lungs), age of presentation and severity, but usually with great impact in biopsychosocial aspects of health and in quality of life. Main clinical neurological features are epilepsy (frequently, antiepileptic drug-resistant epilepsy), neuropsychiatric disorders, and subependymal giant cell astrocytomas. Recently, many therapeutic strategies have developed, including preventive treatment of epilepsy, new options for treatment of epilepsy as cannabidiol, mTOR inhibitors, ketogenic diet, and a more precise epilepsy surgery. Subependymal giant cell astrocytomas may require surgical procedures or mTOR inhibitors treatment. mTOR inhibitors may also be useful for other comorbidities. To improve quality of life of patients with tuberous sclerosis complex, it is essential to be able to deliver an integrated approach by specialized multidisciplinary teams, coordinated with primary care physicians and health professionals, that include access to treatments, attention of psychosocial aspects, and an adequate health care transition from pediatric to adult care.

El complejo de esclerosis tuberosa es un trastorno genético autosómico dominante multisistémico, causado primariamente por mutaciones en uno de los genes supresores de tumores TSC1 o TSC2, que generan una sobre-activación de la vía mTOR. En relación a las manifestaciones clínicas, existe una gran variabilidad fenotípica, con constelaciones de síntomas que pueden diferir tanto en los órganos afectados (encéfalo, piel, corazón, ojos, riñones, pulmones), como en la edad de presentación y la gravedad, pero que generalmente impactan fuertemente en los aspectos biopsicosociales y en la calidad de vida. Las principales manifestaciones clínicas neurológicas incluyen la epilepsia (con frecuencia, fármaco-resistente), los trastornos neuropsiquiátricos y los síntomas relacionados a los astrocitomas de células gigantes. En los últimos años han surgido nuevos abordajes terapéuticos, incluyendo el tratamiento preventivo de la epilepsia, nuevas opciones de tratamiento para la epilepsia como el uso de cannabidiol, de inhibidores de mTOR, la terapia cetogénica y cirugía de epilepsia. Los astrocitomas de células gigantes pueden requerir tratamientos quirúrgicos o con inhibidores de mTOR. Estos últimos también pueden utilizarse para el tratamiento de otras comorbilidades. Para mejorar la calidad de atención de los pacientes con esclerosis tuberosa, el desafío es poder brindar un abordaje integral por equipos interdisciplinarios especializados, en coordinación con sus médicos de cabecera y los equipos de salud del primer nivel de atención, que incluya el acceso a los tratamientos, la atención de los aspectos psicosociales, y una adecuada transición desde la atención pediátrica a la de adultos.

Insights into the redox biology of Trypanosoma cruzi: Trypanothione metabolism and oxidant detoxification.

Trypanosoma cruzi is the etiologic agent of Chagas' disease, an infection that affects several million people in Latin America. With no immediate prospect of a vaccine and problems associated with current chemotherapies, the development of new treatments is an urgent priority. Several aspects of the redox metabolism of this parasite differ enough from those in the mammalian host to be considered targets for drug development. Here, we review the information about a trypanosomatid-specific molecule centrally involved in redox metabolism, the dithiol trypanothione, and the main effectors of cellular antioxidant defense. We focus mainly on data from T. cruzi, making comparisons with other trypanosomatids whenever possible. In these parasites trypanothione participates in crucial thiol-disulfide exchange reactions and serves as electron donor in different metabolic pathways, from synthesis of DNA precursors to oxidant detoxification. Interestingly, the levels of several enzymes involved in trypanothione metabolism and oxidant detoxification increase during the transformation of T. cruzi to its mammalian-infective form and the overexpression of some of them has been associated with increased resistance to macrophage-dependent oxidative killing. Together, the evidence suggests a central role of the trypanothione-dependent antioxidant systems in the infection process.

Trombosis venosa y de senos cerebrales en recién nacidos y niños / Venous and cerebral sinus thrombosis in newborns and children

Resumen Introducción : La trombosis de venas y senos venosos cerebrales (TVSC) constituye una causa conocida, aun que subestimada de ictus en la infancia. Su diagnóstico requiere un alto índice de sospecha, una correcta in terpretación de la neuroimagen e interrelación entre el clínico y el radiólogo. Objetivo : Analizar las manifestaciones clínicas, fac tores de riesgo y neuroimagen de recién nacidos (RN) y niños menores de 15 años con TVSC. Métodos: Estudio descriptivo, retrospectivo, multi céntrico, de una serie consecutiva de casos de menores de 15 años que ingresaron por TVSC entre el 1 de enero del 2010 y el 1 de marzo de 2022. Resultados : El estudio incluyó 51 pacientes: 39% con síntomas agudos y 59% subagudos. En los RN predomi naron síntomas encefalopáticos y convulsiones, mien tras en los niños elementos de hipertensión endocranea na (HTEC). Se identificaron factores de riesgo en el 90% de los casos. La resonancia magnética con angiografía en tiempo venoso confirmó el diagnóstico en el 80%, siendo el seno recto el más afectado en RN y el seno lateral en niños. Se encontraron complicaciones hemorrágicas en 30.5%, siendo más frecuentes en los RN. Se inició anti coagulación en el 82% sin complicaciones. Las secuelas estuvieron presentes en 44.4% de RN y 37.9% de niños, siendo más frecuentes y graves en los RN. Conclusiones : Para realizar un diagnóstico precoz es fundamental pensar en TVSC en RN con síntomas en cefalopáticos y/o convulsiones y en mayores con clínica de HTEC en presencia de enfermedades predisponentes o desencadenantes.

Abstract Introduction : Cerebral venous sinus thrombosis (CVST) is a well-known, although underestimated, cause of stroke in childhood. Its diagnosis requires a high index of suspicion, a correct interpretation of neuroim aging studies and an interrelation between clinicians and radiologists. The clinical features, risk factors and neuroimaging of children under 15 years of age with CVST were analyzed. Methods : multicenter, retrospective, descriptive, study of a consecutive series of cases of children under 15 years of age, who were admitted due to CVST between January 1st, 2010, and March 1st, 2022. Results : The study included 51 patients: 39% with acute symptoms and 59% with subacute symptoms. Newborns predominantly presented encephalopathic symptoms and seizures, while children exhibited signs of intracranial hypertension (ICH). Risk factors were 96 identified in 90% of the cases. Magnetic resonance with angiography in venous time confirmed the diagnosis in 80% of the patients, with the straight sinus being the most affected in newborns and the lateral sinus in chil dren. Hemorrhagic complications were found in 30.5%, being more frequent in newborns. Anticoagulation was initiated in 82% without complications. Sequelae were present in 44.4% of newborns and 37.9% of children, being more frequent and severe in newborns. Conclusions : To make an early diagnosis, it is essen tial to consider CVST in newborns with encephalopathic symptoms and/or seizures, and in children with signs of ICH in the presence of predisposing or triggering conditions.

Crisis o convulsiones febriles: certezas y preguntas / Febrile seizures: questions and answers

Las crisis febriles están asociadas a fiebre en niños entre 6 y 60 meses de edad, sin infección del sistema nervioso central u otras causas de crisis sintomáticas agudas y sin historia de crisis afebriles previas. Ocurren en aproximadamente el 2-5% de los niños. Se debe considerar la posibilidad de una infección del sistema nervioso, a pesar de que la frecuencia es extremadamente baja cuando el examen físico posterior a la crisis no es orientador. Mientras que el manejo clínico de los niños con crisis febriles simples está bien definido, considerándolas como eventos benignos auto-limitados, la conducta en los niños con crisis febriles complejas es controvertida. Se asocian con un aumento relativamente pequeño del riesgo de epilepsia, el cual no puede ser prevenido mediante ninguna forma de tratamiento. El rol del electroencefalograma también es controvertido. Analizamos los datos de varios estudios y concluimos que las descargas epileptiformes tienen valores predictivos positivos bajos e implican pequeñas variaciones entre la probabilidad pre y post-prueba para el desarrollo de epilepsia posterior. Se ha propuesto realizar resonancias magnéticas encefálicas para detectar cambios a nivel hipocampal previos, agudos o posteriores a crisis focales o estatus febriles que pudieran relacionarse con el riesgo de esclerosis mesial temporal y de epilepsia temporal. La relación etiológica entre estas entidades continúa siendo un tema controvertido. En cualquier caso, los estudios alterados no van a cambiar el manejo clínico de las crisis febriles y pueden contribuir al sobre-diagnóstico.

A febrile seizure occurs in association with fever in a child aged 6 to 60 months, without central nervous system infection or other known cause of acute seizures in a child without a prior history of afebrile seizures. Febrile seizures occur in about 2-5% of children. Central nervous system infections should be considered in patients with febrile seizures, even though the frequency of this possibility is low, especially when patients do not return to baseline. Simple febrile seizures are considered benign events and there are clear guidelines about evaluation and management, but the evaluation of complex febrile seizures is controversial. They are associated with a small increased risk of epilepsy which cannot be prevented. The role of electroencephalography is controversial. We analyzed the data of many studies and concluded that epileptiform discharges have poor positive predictive value. Neuroimaging is recommended to look for acute or pre-existing hippocampal abnormalities following febrile status or focal febrile seizures that could be associated to the risk of developing mesial temporal sclerosis and temporal lobe epilepsy. The relationship between these disorders and febrile seizures remains a controversial issue. An abnormal electroencephalography or magnetic resonance imaging studies will not change the clinical management and could contribute to overdiagnosis.

Asociación de melanocitosis dérmica con enfermedades lisosomales / Association of dermal melanocytosis with lysosomal storage diseases

Introducción: la melanocitosis dérmica incluye un espectro de lesiones de piel que abarca la mancha mongólica, entre otras lesiones. Las enfermedades lisosomales son afecciones de base genética que se caracterizan por la acumulación de metabolitos insolubles parciamente degradados en los compartimentos lisosomales, debido a una determinada deficiencia enzimática. Las deficiencias de b-galactosidasa y de a-L-iduronidasa provocan la gangliosidosis GM1 y la mucopolisacaridosis tipo I respectivamente, ambas presentando similitudes en su presentación clínica. La asociación de la melanocitosis dérmica con las enfermedades lisosomales es poco común y mal entendida. Objetivo: reportar dos pacientes con esta rara asociación. Casos clínicos: dos varones de 3 y 9 meses sin antecedentes prenatales ni perinatales a destacar y antecedentes de infecciones respiratorias reiteradas. Se presentaron con retraso del desarrollo, hipotonía central y trastorno deglutorio. Al examen se constató hepatomegalia, fascies tosca y melanosis dérmica extensa. Los estudios permitieron diagnosticar al paciente de 3 meses mucopolisacaridosis Tipo I y al de 9 meses gangliosidosis GM1. Discusión: no se conoce exactamente la causa de esta asociación. Se plantea que sería el resultado de la acumulación de gangliósidos y heparán sulfato que estimularían al receptor del factor de crecimiento neuronal de tipo tirosinquinasa, deteniendo la migración de los melanocitos en la dermis. Por lo tanto la melanosis dérmica aberrante, en el contexto clínico adecuado, puede ser un signo que facilite el diagnóstico de una enfermedad lisosomal subyacente.

Introduction: dermal melanocytosis includes a spectrum of skin lesions, mongolian spots being one of them. Lysosomal storage diseases are characterized by the accumulation of partially degraded insoluble metabolites in lysosomal compartments due to enzyme deficiency. Deficiency in b-galactosidosisis is the cause of GM1 gangliosidosis and deficiency in a-L-iduronidasa of mucopolysaccharidosis type I. Both have similar clinical presentations. Association of dermal melanocytosis and lysosomal storage diseases is uncommon and misunderstood. Objective: to report the case of two patients with this rare association. Clinical cases: the study presents two boys, 3 and 9 months old, with no remarkable family, pregnancy or delivery history. Both had repeated respiratory tract infections. They presented with developmental delay, central hypotonia and swallowing disorder. Upon clinical examination they showed hepatomegaly, coarse facies and extensive dermal melanocytosis. They were diagnosed with GM1 gangliosidosis and mucopolysaccharidosis type I. Discussion: the cause of this association is not well known. It is hypothesized that accumulation of gangliosides and heparan sulfates stimulates tyrosine-kinase neuronal growth factor receptor, stopping dermal melanocytosis migration. Therefore extensive dermal melanocytosis, in an appropriate clinical setting, may contribute to diagnosing lysosomal storage diseases.

Encefalitis Antirreceptor de N-metil-D-aspartato: primeros dos casos confirmados en pediatría / N-methyl-D-aspartate anti-receptor encephalitis: first two cases confirmed in pediatrics

La encefalitis por anticuerpos antirreceptor de glutamato de tipo N-Metil-D-Aspartato (Anti-NMDA) es una encefalopatía inmunomediada caracterizada por síntomas psiquiátricos, trastornos mnésicos, del lenguaje, convulsiones, disquinesias, compromiso de conciencia, inestabilidad autonómica e hipoventilación. El objetivo de este trabajo es mostrar los primeros dos casos de Encefalitis Anti-NMDA pediátricos confirmados en Uruguay. Casos: 2 varones de 6 y 14 años, sanos. El primero presentó inicialmente síntomas obsesivo-compulsivos y trastorno en la marcha. El segundo cefaleas de 10 días de evolución. Agregaron mutismo, incontinencia urinaria, trastorno de conducta, movimientos coreoatetósicos, distonías e inestabilidad autonómica. La resonancia de cráneo no mostró imágenes específicas, el líquido cefalorraquídeo fue normal y el electroencefalograma mostró un enlentecimiento difuso. Los anticuerpos Anti-NMDA fueron positivos en sangre y líquido cefalorraquídeo. Fueron tratados con metilprednisolona más inmunoglobulinas, requiriendo el primero asociar Rituximab. Esta enfermedad debe ser diagnosticada precozmente para iniciar el tratamiento inmunosupresor, de lo que depende el pronóstico.

Anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis is an immunomediated encephalopathy that presents with psiquiatric psymptoms, speech dysfunction, memory problems, seizures, abnormal movements, autonomic dysfunction, hipoventylation and decreased consciousness. The objective of this study is to show the first two pediatric cases of Anti-NMDA receptor encephalitis confirmed in Uruguay. Clinical cases: Two boys, 6 and 14 years old, with Anti-NMDA receptor encephalitis. The first one had a subacute presentation with obsessive-compulsive symptoms and gate disorder while the second started with headaches. Both added mutism, urinary incontinence, behavioral and autonomic dysfunction and movement disorder. Magnetic resonance image and cerebrospinal fluid was normal. Electroencephalogram showed diffuse slow background activity. Serum and cerebrospinal fluid Anti-NMDA antibodies were positive. Both were treated with methylprednisolone and immunoglobulins, one of them also received Rituximab. We want to emphasize the importance of early diagnosis of this immunomediated encephalopathy in order to start treatment as soon as possible.

Síndrome de Guillain-Barré. Experiencia de doce años / Guillain-Barré syndrome. Twelve years of experience

Introducción: el diagnóstico y el tratamiento temprano del síndrome de Guillain-Barré (SGB) es importante para reducir la morbimortalidad de la enfermedad, por lo cual es capital conocer las manifestaciones clínicas iniciales y el rendimiento de las pruebas diagnósticas. Objetivos: describir las características de los pacientes menores de 15 años hospitalizados por SGB en el Centro Hospitalario Pereira Rossell entre el 1 de enero de 2000 al 31 de diciembre de 2011. Método: estudio descriptivo, retrospectivo, en base a revisión de historias clínicas. Resultados: se incluyeron 82 pacientes, 52 eran de sexo masculino. La mediana de edad fue de 6 años. 59 pacientes requirieron internación en unidad de cuidados intensivos. El síntoma más frecuente fue la paresia de miembros inferiores (80 pacientes), seguido del dolor en miembros inferiores (64 pacientes). El 29% de nuestra serie se presentó clínicamente como variantes atípicas de SGB. La mitad de los pacientes presentó un Hughes 4 en el nadir de la enfermedad. A 77 pacientes se les realizó estudio del líquido cefalorraquídeo, reiterándose en 17 pacientes, mostrando disociación albúmino citológica en 19/53 (36%) de los estudios realizados en los primeros 7 días de evolución, y en 39/41 (95%) de los estudios realizados luego de los 7 días. Conclusiones: se destacan las diversas manifestaciones clínicas del SGB y la baja sensibilidad del estudio del líquido cefalorraquídeo en la primera semana de evolución.

Introduction: early diagnosis and treatment of Guillain-Barré is important to reduce morbimortality of the condition and thus, it is essential to learn about initial clinical presentations and the yield of diagnostic tests. Objectives: to describe the characteristics of patients under 15 years of age who were hospitalized due to Guillain-Barré syndrome at the Pereira Rossell Hospital Center from January 1, 2000 through December 31, 2011. Method: descriptive, retrospective study based on a review of the clinical records. Results: eighty two patients were included, 52 of them were male. Fifty nine patients required to be admitted to the intensive care unit. The most frequent symptom was paresia of the lower limbs (80 patients), followed by pain in the lower limbs (64 patients). Twenty nine percent of our series evidenced clinical presentations that were not typical of Guillain-Barré syndrome. Half of the patients presented disease severity at nadir grade 4 by Hughes. Seventy seven patients underwent a study of the spinal fluid, and this was repeated in 17 patients, what showed albuminocytologic dissociation in 19 out of 53 (36%) of the tests performed in the first seven days of evolution, and in 39 out of 41 (95%) of the tests performed after seven days. Conclusions: we point out the diverse clinical presentations of the Guillain-Barré syndrome and the low sensitivity of the spinal fluid in the first week of evolution.