Pharmacokinetic study of the variability of indinavir drug levels when boosted with ritonavir in HIV-infected children.

The aim of this work is to: (1) assess therapeutic drug monitoring of indinavir (IDV) during clinical routine practice in HIV-infected children, whose antiretroviral treatment includes IDV boosted with ritonavir (RTV), and (2) describe a possible relationship between IDV pharmacokinetics and MDR1 genotypes. In 21 ambulatory pediatric patients receiving IDV plus RTV, IDV plasma levels and MDR1 genotypes on exon 26 (C3435T) were determined. Nine of the 21 patients initially receiving 250 mg/m(2) IDV yielded trough levels below 0.10 microg/ml (median: 0.21, range: 0.04-1.31 microg/ml). When the dosage was increased to 400 mg/m(2) IDV plus 100 mg/m(2) RTV b.i.d., all, except 1 patient, achieved levels above 0.10 microg/ml. Pharmacokinetic analysis showed higher volume of distribution median values related to the C/C genotype in comparison with C/T or T/T genotypes for exon 26 (4.57 vs. 1.20 and 1.50 l/kg, respectively; p = 0.002). Although a higher median value of clearance was observed with the C/C genotype, the difference was not statistically significant (1.43 vs. 0.27 and 0.42 l/h, respectively; p = 0.052). These results may be explained by a reduced absorption of the drug, related with lower plasma IDV levels in patients carrying the C/C genotype in exon 26.

Influence of MDR1 C1236T polymorphism on lopinavir plasma concentration and virological response in HIV-1-infected children.

BACKGROUND: Variability in MDR1 and PXR has been associated with differences in drug plasma levels and response to antiretroviral therapy. We investigated whether polymorphisms in MDR1 (T-129C, C1236T and C3435T) and PXR (C63396T) affect lopinavir plasma concentration and the virological or immunological response to HAART in HIV-1-infected children. METHODS: Genotypes were identified in 100 blood donors and 38 HIV-1-infected children. All children received HAART with lopinavir boosted with ritonavir (LPV/r) at the time of LPV plasma level quantification, before (Ctrough) and between 1 and 2h after (Cpost-dose) the administration of the next dose of drug. CD4(+) T-cell counts and plasma viral load were analyzed before and after the initiation of LPV/r. RESULTS: MDR1 1236T, MDR1 3435T and PXR 63396T alleles showed a frequency of ~50% while the MDR1 -129C allele only reached 5%. Children heterozygotes 1236CT showed a significantly lower LPV Cpost-dose than homozygotes 1236TT (median Cpost-dose=3.04 µg/ml and 6.50 µg/ml, respectively; p=0.016). Children heterozygotes 1236CT also had a lower decrease of viral load after 36 weeks of LPV/r exposure compared with homozygotes 1236CC (median viral load changes=-0.50 log 10 copies/ml and -2.08 log 10 copies/ml, respectively; p=0.047). No effect on the immunological response was observed for polymorphisms of MDR1 or PXR. CONCLUSIONS: Our results suggest that the MDR1 C1236T SNP significantly reduces LPV plasma concentration affecting the virological response to HAART. Heterozygotes 1236CT might have an altered level of P-gp expression/activity in enterocytes and CD4(+) T lymphocytes that limits the absorption of LPV leading to an impaired virological suppression.

Relationship between P-glycoprotein activity measured in peripheral blood mononuclear cells and indinavir bioavailability in healthy volunteers.

Indinavir, a HIV-1 protease inhibitor, showed large inter-individual pharmacokinetic variability. It has been proposed as a substrate of P-glycoprotein (P-gp), an efflux transporter, that may contribute to limit indinavir bioavailability. A liquid formulation of indinavir was developed from indinavir capsules in order to study indinavir pharmacokinetics in healthy volunteers. Compartmental and noncompartmental analysis of indinavir plasma concentrations showed high inter-individual variability in terms of area under the curve (AUC) and maximal plasma concentration (C(max)). A significant negative association between AUC normalized to body weight (AUC x weight) and lymphocyte P-gp activity, using Rh123 efflux assay, was observed (p = 0.008; r = -0.75). AUC normalized to elimination rate constant (AUC x beta) also showed a significant negative relationship with lymphocyte P-gp activity (p = 0.03, r = -0.64). Apparent clearance (CL/[F x weight]) and volume of distribution (VD/[F x weight]) showed a positive correlation with P-gp activity. Conversely, elimination rate constant did not correlate with P-gp activity. Although there is not enough evidence of a correlation between lymphocitary and intestinal function of P-gp, our results suggest a relationship between a P-gp phenotype marker, Rh123 efflux assay in lymphocytes, and indinavir bioavailability.

Experiencia en el abordaje de pacientes con profilaxis posexposición no ocupacional al VIH / Experience with patients seeking post-exposure prophylaxis against HIV after non-occupational accidents

Introducción: El objetivo es analizar los datos epidemiológicos y las conductas sexuales de una cohorte de adultos sanos que recibieron profilaxis posexposición no ocupacional (PPENO) al VIH. Métodos: Se analizaron todos los individuos que concurrieron a la Unidad de Consultorios Externos del Hospital de Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz y que requirieron PPENO desde diciembre de 2004 a diciembre de 2008. Se evaluaron los datos demográficos, el tipo de exposición, el conocimiento de la fuente y el uso de preservativo. Se realizaron pruebas no paramétricas; se definió el nivel de significación como p = 0.05. Cuando fue posible, se analizó el riesgo relativo y los odds ratios. Resultados: Se asistieron 1318 personas, 499 mujeres, con un promedio de edad de 30.4 años mediana: 28.0. Tipo de exposición: sexual: 1054 (80.0%), sangre: 247 (18.7%), sexual y sanguínea: 14 (1.1%), sin datos: 3 (0.2%). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el sexo y el tipo de exposición, ni entre la edad y el tipo de exposición. Se conocía al individuo fuente en 413 casos (31.3%); no lo conocían 897 (68.1%); sin datos: 8 (0.6%). El conocimiento de la fuente fue mayor en las mujeres (35.6%). El promedio de edad fue mayor entre aquellos que conocían la fuente (31.3 años) en comparación con los que no la conocían (28.8). Usaron preservativos 859 casos (65.2%). Su empleo fue mayor entre hombres que no conocían la fuente y entre aquellos de mayor edad; sin embargo, la mayor edad no estuvo necesariamente asociada con el uso de preservativo. El tiempo medio desde la exposición hasta la consulta fue de 1.9 día, sin cambios durante el período estudiado. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el tiempo entre la exposición accidental y la consulta en relación con el sexo o con la edad.

Monitoreo terapéutico de drogas en el tratamiento de la infección por VIH / Therapeutic drug monitoring in the treatment of HIV infection

El monitoreo terapéutico de drogas (MTD) se ha propuesto como un medio para optimizar la respuesta a la terapia antirretroviral de gran eficacia (TARGA) en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los fármacos inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTR) nevirapina y efavirenz han mostrado una buena relación entre la concentración plasmática y los efectos terapéuticos o tóxicos. La evidencia acumulada favorece el uso del MTD en el manejo de la toxicidad debida al tratamiento con ARV. Aunque los resultados preliminares mostrados como parate del ensayo ATHENA aportaron evidencias de los beneficios del MTD en pacientes no tratados que iniciaban su terapia con indivavir o nelfinavir, no se han llevado a cabo suficientes ensayos controlados randomizados que evalúen la utilidad del MTD en la terapéutica antirretroviral.