1.
Bioorg Med Chem Lett
; 24(12): 2635-9, 2014 Jun 15.
Artículo
en Inglés
| MEDLINE
| ID: mdl-24813737
RESUMEN
The discovery and optimization of a series of tetrahydropyridopyrimidine based extracellular signal-regulated kinase (Erks) inhibitors discovered via HTS and structure based drug design is reported. The compounds demonstrate potent and selective inhibition of Erk2 and knockdown of phospho-RSK levels in HepG2 cells and tumor xenografts.
Asunto(s)
Descubrimiento de Drogas , Quinasas MAP Reguladas por Señal Extracelular/antagonistas & inhibidores , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/farmacología , Línea Celular Tumoral , Técnicas Químicas Combinatorias , Cristalografía por Rayos X , Activación Enzimática/efectos de los fármacos , Células Hep G2 , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Piridinas/química , Pirimidinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas , Relación Estructura-Actividad
2.
J Med Chem
; 58(4): 1976-91, 2015 Feb 26.
Artículo
en Inglés
| MEDLINE
| ID: mdl-25603482
RESUMEN
Using structure-based design, a novel series of pyridone ERK1/2 inhibitors was developed. Optimization led to the identification of (S)-14k, a potent, selective, and orally bioavailable agent that inhibited tumor growth in mouse xenograft models. On the basis of its in vivo efficacy and preliminary safety profiles, (S)-14k was selected for further preclinical evaluation.