RESUMEN
A series of pyrrolo-benzo-1,4-diazine analogs have been synthesized and displayed potent Nav1.7 inhibitory activity and moderate selectivity over Nav1.5. The syntheses, structure-activity relationships, and selected pharmacokinetic data of these analogs are described. Compound 41 displayed anti-nociceptive efficacy in the rat CFA pain model at 100 mpk oral dosing.
Asunto(s)
Descubrimiento de Drogas , Canal de Sodio Activado por Voltaje NAV1.7/metabolismo , Quinoxalinas/farmacología , Bloqueadores de los Canales de Sodio/farmacología , Compuestos de Espiro/farmacología , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Humanos , Estructura Molecular , Quinoxalinas/síntesis química , Quinoxalinas/química , Bloqueadores de los Canales de Sodio/síntesis química , Bloqueadores de los Canales de Sodio/química , Compuestos de Espiro/síntesis química , Compuestos de Espiro/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
In our continuing effort to expand the SAR of the quinoline domain of dihydropyrrolopyrazole series, we have discovered compound 15d, which demonstrated the antitumor efficacy with oral bioavailability. This effort also demonstrated that the PK/PD in vivo target inhibition paradigm is an effective approach to assess potential for antitumor efficacy. The dihydropyrrolopyrazole inhibitor 15d (LY2109761) is representative of a novel series of antitumor agents.
Asunto(s)
Antineoplásicos/administración & dosificación , Antineoplásicos/farmacología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Pirazoles/farmacología , Pirroles/farmacología , Receptores de Factores de Crecimiento Transformadores beta/antagonistas & inhibidores , Administración Oral , Animales , Antineoplásicos/química , Disponibilidad Biológica , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Cristalografía por Rayos X , Diseño de Fármacos , Humanos , Ratones , Ratones Desnudos , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Pirazoles/síntesis química , Pirazoles/química , Pirroles/síntesis química , Pirroles/química , Ratas , Receptor Tipo I de Factor de Crecimiento Transformador beta , Estereoisomerismo , Relación Estructura-Actividad , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
Novel dihydropyrrolopyrazole-substituted benzimidazoles were synthesized and evaluated in vitro as inhibitors of transforming growth factor-beta type I receptor (TGF-beta RI), TGF-beta RII, and mixed lineage kinase-7 (MLK-7). These compounds were found to be potent TGF-beta RI inhibitors and selective versus TGF-beta RII and MLK-7 kinases. Benzimidazole derivative 8b was active in an in vivo target (TGF-beta RI) inhibition assay.