RESUMEN
Osteoporosis is a disease characterized by low bone mass, leading to an increased risk of fragility fractures. GATA4 is a zinc-finger transcription factor that is important in several tissues, such as the heart and intestines, and has recently been shown to be a pioneer factor for estrogen receptor alpha (ERα) in osteoblast-like cells. Herein, we demonstrate that GATA4 is necessary for estrogen-mediated transcription and estrogen-independent mineralization in vitro. In vivo deletion of GATA4, driven by Cre-recombinase in osteoblasts, results in perinatal lethality, decreased trabecular bone properties, and abnormal bone development. Microarray analysis revealed GATA4 suppression of TGFß signaling, necessary for osteoblast progenitor maintenance, and concomitant activation of BMP signaling, necessary for mineralization. Indeed, pSMAD1/5/8 signaling, downstream of BMP signaling, is decreased in the trabecular region of conditional knockout femurs, and pSMAD2/3, downstream of TGFß signaling, is increased in the same region. Together, these experiments demonstrate the necessity of GATA4 in osteoblasts. Understanding the role of GATA4 to regulate the tissue specificity of estrogen-mediated osteoblast gene regulation and estrogen-independent bone differentiation may help to develop therapies for postmenopausal osteoporosis.
Asunto(s)
Proteínas Morfogenéticas Óseas/metabolismo , Receptor alfa de Estrógeno/metabolismo , Factor de Transcripción GATA4/metabolismo , Osteoblastos/metabolismo , Osteogénesis/fisiología , Transducción de Señal/fisiología , Factor de Crecimiento Transformador beta/metabolismo , Animales , Proteínas Morfogenéticas Óseas/genética , Diferenciación Celular/fisiología , Células Cultivadas , Receptor alfa de Estrógeno/genética , Factor de Transcripción GATA4/genética , Regulación de la Expresión Génica/fisiología , Ratones , Ratones Transgénicos , Osteoblastos/citología , Proteínas Smad/genética , Proteínas Smad/metabolismo , Factor de Crecimiento Transformador beta/genéticaRESUMEN
La altitud geográfica disminuye la presión de oxígeno, ocasionando cambios placentarios: disminución de su peso y difusión de oxígeno, aumento de células trofoblásticas, nudos sincitiales y capilares fetales. Adaptaciones cardiorrespiratorias con un patrón respiratorio profundo y lento, sin cambio en la ventilación con reflejo de Hering Breuer en reacción vagal fásica inspiratoria más alta y reflejo espiratorio más bajo. El impacto sobre la frecuencia cardiaca no es mayor, se observa una mayor fuerza del intervalo entre latidos. La velocidad de crecimiento fetal reduce el peso al nacer de 102 a 130 g a partir de la altura crítica de 2 000 m ó 105 g por cada 50 mm de Hg en la presión, concomitantemente la Hb aumenta 4 por ciento por cada 100 m de altitud con más riesgo de policitemia. El crecimiento postnatal muestra niños más pequeños hasta los 2 años. La menor expansión del volumen sanguíneo condiciona preeclampsia así como partos de pretérmino debido a cambios placentarios. Alta frecuencia de labio leporino, microotia, anomalías de arco branquial, bandas constrictoras, atresia rectal y craneosinostosis obedecen a la altura. El enfriamiento y su protección influyen en menor estimulación y desarrollo.