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1.
Hum Genet ; 140(8): 1143-1156, 2021 Aug.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-33974130

RESUMEN

Biallelic STX3 variants were previously reported in five individuals with the severe congenital enteropathy, microvillus inclusion disease (MVID). Here, we provide a significant extension of the phenotypic spectrum caused by STX3 variants. We report ten individuals of diverse geographic origin with biallelic STX3 loss-of-function variants, identified through exome sequencing, single-nucleotide polymorphism array-based homozygosity mapping, and international collaboration. The evaluated individuals all presented with MVID. Eight individuals also displayed early-onset severe retinal dystrophy, i.e., syndromic-intestinal and retinal-disease. These individuals harbored STX3 variants that affected both the retinal and intestinal STX3 transcripts, whereas STX3 variants affected only the intestinal transcript in individuals with solitary MVID. That STX3 is essential for retinal photoreceptor survival was confirmed by the creation of a rod photoreceptor-specific STX3 knockout mouse model which revealed a time-dependent reduction in the number of rod photoreceptors, thinning of the outer nuclear layer, and the eventual loss of both rod and cone photoreceptors. Together, our results provide a link between STX3 loss-of-function variants and a human retinal dystrophy. Depending on the genomic site of a human loss-of-function STX3 variant, it can cause MVID, the novel intestinal-retinal syndrome reported here or, hypothetically, an isolated retinal dystrophy.


Asunto(s)
Enfermedades Hereditarias del Ojo/genética , Mucosa Intestinal/metabolismo , Síndromes de Malabsorción/genética , Microvellosidades/patología , Mucolipidosis/genética , Polimorfismo de Nucleótido Simple , Proteínas Qa-SNARE/genética , Células Fotorreceptoras Retinianas Conos/metabolismo , Distrofias Retinianas/genética , Anciano , Anciano de 80 o más Años , Oxidorreductasas de Alcohol/genética , Oxidorreductasas de Alcohol/metabolismo , Animales , Autopsia , Proteínas Co-Represoras/genética , Proteínas Co-Represoras/metabolismo , Enfermedades Hereditarias del Ojo/metabolismo , Enfermedades Hereditarias del Ojo/patología , Femenino , Regulación de la Expresión Génica , Homocigoto , Humanos , Mucosa Intestinal/patología , Síndromes de Malabsorción/metabolismo , Síndromes de Malabsorción/patología , Ratones , Ratones Noqueados , Microvellosidades/genética , Microvellosidades/metabolismo , Mucolipidosis/metabolismo , Mucolipidosis/patología , Fenotipo , Proteínas Qa-SNARE/deficiencia , ARN Mensajero/genética , ARN Mensajero/metabolismo , Células Fotorreceptoras Retinianas Conos/patología , Distrofias Retinianas/metabolismo , Distrofias Retinianas/patología , Rodopsinas Sensoriales/genética , Rodopsinas Sensoriales/metabolismo , Secuenciación del Exoma
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