Alpha-1 Antitrypsin Augmentation and the Liver Phenotype of Adults With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (Genotype Pi∗ZZ).

BACKGROUND & AIMS: α1-Antitrypsin (AAT) is a major protease inhibitor produced by hepatocytes. The most relevant AAT mutation giving rise to AAT deficiency (AATD), the 'Pi∗Z' variant, causes harmful AAT protein accumulation in the liver, shortage of AAT in the systemic circulation, and thereby predisposes to liver and lung injury. Although intravenous AAT augmentation constitutes an established treatment of AATD-associated lung disease, its impact on the liver is unknown. METHODS: Liver-related parameters were assessed in a multinational cohort of 760 adults with severe AATD (Pi∗ZZ genotype) and available liver phenotyping, of whom 344 received augmentation therapy and 416 did not. Liver fibrosis was evaluated noninvasively via the serum test AST-to-platelet ratio index and via transient elastography-based liver stiffness measurement. Histologic parameters were compared in 15 Pi∗ZZ adults with and 35 without augmentation. RESULTS: Compared with nonaugmented subjects, augmented Pi∗ZZ individuals displayed lower serum liver enzyme levels (AST 71% vs 75% upper limit of normal, P < .001; bilirubin 49% vs 58% upper limit of normal, P = .019) and lower surrogate markers of fibrosis (AST-to-platelet ratio index 0.34 vs 0.38, P < .001; liver stiffness measurement 6.5 vs 7.2 kPa, P = .005). Among biopsied participants, augmented individuals had less pronounced liver fibrosis and less inflammatory foci but no differences in AAT accumulation were noted. CONCLUSIONS: The first evaluation of AAT augmentation on the Pi∗ZZ-related liver disease indicates liver safety of a widely used treatment for AATD-associated lung disease. Prospective studies are needed to confirm the beneficial effects and to demonstrate the potential efficacy of exogenous AAT in patients with Pi∗ZZ-associated liver disease.

Cleaning up alpha-1 antitrypsin deficiency related liver disease.

PURPOSE OF REVIEW: Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) is one of the most common genetic disorders arising due to mutations in alpha-1 antitrypsin (AAT) gene affecting primarily the lung and the liver. This review summarizes the pathophysiology and clinical manifestation of different AATD genotypes and discusses the recent therapeutic developments. The focus is on the severe, rare homozygous Pi∗ZZ and the common heterozygous Pi∗MZ genotype. RECENT FINDINGS: Pi∗ZZ individuals harbor an up to 20 times higher risk of liver fibrosis and cirrhosis than noncarriers and liver transplantation is currently the only available therapeutic option. AATD constitutes a proteotoxic disorder arising from hepatic AAT accumulation and the currently most promising data come from a phase 2, open-label trial of fazirsiran, a hepatocyte-targeted siRNA. Pi∗MZ subjects display an increased risk of advanced liver disease and at the latter stage, a faster deterioration than individuals without AAT mutation. SUMMARY: Although the fazirsiran data offer a glimpse of hope to AATD patients, a consensus on appropriate study endpoint, a careful patient selection as well as monitoring of long-term safety will be essential for an approval.

Association of circulating Z-polymer with adverse clinical outcomes and liver fibrosis in adults with alpha-1 antitrypsin deficiency.

BACKGROUND: Circulating polymerized mutant Z-alpha-1 antitrypsin (Z-polymer) constitutes a characteristic feature in alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD), but there is limited knowledge about its association with adverse clinical outcomes and liver fibrosis. We explored this association using data from a large cohort of adults with AATD. METHODS: A total of 836 (431 PiZZ, 405 PiMZ) adults with AATD and 312 controls (PiMM) from the European Alpha-1 Liver Cohort (2015-2020) were included. Time-to-event analyses were conducted for adults with the PiZZ genotype followed for adverse clinical outcomes (earliest occurrence of liver-related hospitalization, liver transplant or all-cause mortality). Cox proportional hazard models were used to describe the association between binary circulating Z-polymer levels and adverse clinical outcomes. Correlations between baseline circulating Z-polymer levels and baseline liver fibrosis (liver stiffness measurement [LSM] determined by transient elastography [FibroScan®]) were evaluated. The analyses were stratified by augmentation therapy status. RESULTS: Of 324 adults with the PiZZ genotype and longitudinal follow-up data, 28 reported adverse clinical outcomes. Higher baseline circulating Z-polymer levels were associated with an increased risk of adverse clinical outcomes in both crude (hazard ratio [95% confidence interval, CI], 2.88 [1.21, 6.87]) and age-adjusted (1.96 [0.78, 4.94]) analyses. In adults with the PiZZ genotype, circulating Z-polymer levels were weakly positively correlated with baseline LSM (Spearman's rho [95% CI]: 0.21 [0.11, 0.31]). Similar results were observed after stratification by augmentation therapy status. CONCLUSIONS: In adults with the PiZZ genotype, higher circulating Z-polymer levels were associated with a shorter time to adverse clinical outcome, and positively correlated with baseline LSM. Circulating Z-polymer levels may be a prognostic biomarker of clinically relevant disease in AATD.

A Biofilm Channel Origin for Vermiform Microstructure in Carbonate Microbialites.

A three-dimensional tubular fabric known as "vermiform microstructure" in Phanerozoic and Neoproterozoic carbonate microbialites has been hypothesized to represent the body fossil of nonspicular keratose demosponges. If correct, this interpretation extends the sponge body fossil record and origin of animals to ~890 Ma. However, the veracity of the keratose sponge interpretation for vermiform microstructure remains in question, and the origin of the tubular fabric is enigmatic. Here we compare exceptionally well-preserved microbialite textures from the Upper Triassic to channel networks created by modern microbial biofilms. We demonstrate that anastomosing channel networks of similar size and geometries are produced by microbial biofilms in the absence of sponges, suggesting the origin for vermiform microstructure in ancient carbonates is not unique to sponges and perhaps best interpreted conservatively as likely microbial in origin. We present a taphonomic model of early biofilm lithification in seawater with anomalously high carbonate saturation necessary to preserve delicate microbial textures. This work has implications for the understanding of three-dimensional biofilm architecture that goes beyond the current micro-scale observations available from living biofilm experiments and suggests that biofilm channel networks have an extensive fossil record.

Characterization and functional activity of murine monoclonal antibodies specific for α1,6-glucan chain of Helicobacter pylori lipopolysaccharide.

BACKGROUND: The outer core region of H. pylori lipopolysaccharide (LPS) contains α1,6-glucan previously shown to contribute to colonizing efficiency of a mouse stomach. The aim of the present study was to generate monoclonal antibodies (mAbs) specific for α1,6-glucan and characterize their binding properties and functional activity. MATERIALS AND METHODS: BALB/c mice were injected intraperitoneally with 10(8) formalin-fixed H. pylori O:3 0826::Kan cells 3× over 56 days to achieve significant titer. Anti-α1,6-glucan-producing hybridomas were screened by indirect ELISA using purified H. pylori O:3 0826::Kan LPS. One clone, 1C4F9, was selected for further characterization. The specificities of mAbs were determined by indirect and inhibition ELISA using structurally defined H. pylori LPS and synthetic oligosaccharides, and whole-cell indirect ELISA (WCE) of clinical isolates. They were further characterized by indirect immunofluorescent (IF) microscopy and their functional activity in vitro determined by serum bactericidal assays against wild-type and mutant strains of H. pylori. RESULTS: The generated anti-α1,6-glucan IgM, 1C4F9, has demonstrated an excellent specificity for the glucan chain containing 5 to 6 α1,6-linked glucose residues and showed surface accessibility by IF microscopy with H. pylori cells adherent to gastric adenocarcinoma cells monolayers. Of 38 isolates from Chile, 17 strains reacted with antiglucan mAbs in WCE (OD450 ≥ 0.2). Bactericidal activity was observed against selective wild-type and mutant H. pylori strains exhibiting OD450 values of ≥ 0.45 in WCE. CONCLUSIONS: Anti-α1,6-glucan mAbs could have potential application in typing and surveillance of H. pylori isolates as well as offer insights into structural requirements for the development of LPS-based vaccine against H. pylori infections.

Analysis of Helicobacter pylori isolates from Chile: occurrence of selective type 1 Lewis b antigen expression in lipopolysaccharide.

Previous studies have shown that the LPS of Helicobacter pylori isolated from North American and European hosts predominantly expresses type 2 Lewis x (Le(x)) and Le(y) epitopes, whilst the LPS from Asian strains has the capacity to express type 1 Le(a) and Le(b) structures. The aim of this study was to evaluate the expression of Le antigens and the cytotoxin-associated antigen (CagA) by H. pylori isolates from Chile. A total of 38 isolates were screened. The expression of Le antigens and CagA was determined by whole-cell indirect ELISA, using commercially available monoclonal anti-Le and polyclonal anti-CagA antibodies. LPS profiles of H. pylori isolates were assessed by gel electrophoresis and Western blotting. Expression of Le(x) and/or Le(y) epitopes was confirmed in 32/38 isolates (84 %), whilst 9/38 isolates (24 %) expressed type 1 Le(b) blood group determinants, in addition to type 2 Le(x) and Le(y) structures. Six strains (16 %) were non-typeable. The majority of H. pylori strains examined were CagA-positive (83.3 %).

Experimentally determined uranium isotope fractionation during reduction of hexavalent U by bacteria and zero valent iron.

Variations in stable isotope ratios of redox sensitive elements are often used to understand redox processes occurring near the Earth's surface. Presented here are measurements of mass-dependent U isotope fractionation induced by U(VI) reduction by zerovalent iron (Fe0) and bacteria under controlled pH and HCO3- conditions. In abiotic experiments, Fe0 reduced U(VI), but the reaction failed to induce an analytically significant isotopic fractionation. Bacterial reduction experiments using Geobacter sulfurreducens and Anaeromyxobacter dehalogenans reduced dissolved U(VI) and caused enrichment of 238U relative to 235U in the remaining U(VI). Enrichmentfactors (epsilon) calculated using a Rayleigh distillation model are -0.31% per hundred and -0.34% per hundred for G. sulfurreducens and A. dehalogenans, respectively, under identical experimental conditions. Further studies are required to determine the range of possible values for 238U/235U fractionation factors under a variety of experimental conditions before broad application of these results is possible. However, the measurable variations in delta(5238)U show promise as indicators of reduction for future studies of groundwater contamination, geochronology, U ore deposit formation, and U biogeochemical cycling.

Frecuencia de mycloplasma pneumoniae y chlamydia pneumoniae en pacientes con distress respiratorio y serología negativa para hantavirus / Mycoplasma pneumoniae and chlamydia pneumoniae frequency in respiratory distress syndrome with negative serology for hantavirus

Se realizó un estudio retrospectivo por medio de IFI, para detectar anticuerpos IgG anti Chlamydia pneumoiae y Mycoplasma pneumoniae, en pacientes seronegativos para hantavirus, con sintomatología de neumonia atípica y distress respiratorio. Chlamydia pneumoniae alcanzó una prevalencia de 8,6 por ciento y M. pneumoniae de 17,1 por ciento en los pacientes estudiados. Se enfatiza la importancia que estos agentes tienen en nuestro medio y la necesidad de contar con técnicas de laboratorio rápida, que permitan un diagnóstico diferencial oportuno entre el síndrome pulmonar por hantavirus y otras patologías que producen cuadros similares, principalmente con neumonía atípica

Evaluación de la actividad de tolmicen versus clotrimazol en tratamientos de tiñas de la piel / Evaluation of the activity of tolmicen vs. clotrimazole in the treatment of tineas of the skin

Se efectuó un estudio controlado doble-ciego en 29 pacientes afectados de dermatomicosis, comparando la actividad del nuevo agente Tolmicen versus Clotrimazol. Dieciseis pacientes fueron tratados con Tolmicen al 1% y 13 con Clotrimazol al 1%, en crema, aplicado 3 veces al día durante 4 semanas. Los exámenes clínicos y micológicos fueron realizados durante el tratamiento. Los agentes etiológicos fúngicos más comunmente observados fueron T. mentagrophytes (52%), M. furfur (20%), M. canis (10%), T. rubrum (13%) y E. floccosum (4%). La cura se logró entre la 2ª e 4ª semana para tinea corporis, cruris y pitiriasis versicolor. Para tinea pedis la cura se observó entre las 8 y 20 semanas. Se confirma la eficacia y tolerancia de ambos tratamientos

Estudio de susceptibilidad cuantitativa a 10 antimicrobianos de cepas de staphylococcus aureus, aisladas de secreción nasal de personal hospitalario / Quantitative susceptibility study of 10 antimicrobials of staphylococcus aureus isolated from nasal secretion in hospitalary personal

Se estudió la susceptibilidad antimicrobiana de 151 cepas de staphylococcus aureus aislados a partir de secreción nasal de 818 funcionarios. Se determinó la concentración inhibitoria mínima frente a 10 drogas antimicrobianas, utilizado el método cuantitativo de dilución en agar propuesto por Ericsson y Sherris. Los antibióticos utilizados fueron, ampicilina, oxacilina, eritromicina, cefradina, sulfametoxazol-trimetoprim, gentamicina y vancomicina. Las drogas antimicrobianas de mayor actividad in vitro fueron vancomicina, sulfametoxazol-trimetoprim y oxacilina y las drogas menos activas fueron penicilina y ampicilina

Infección por protozoos y helmintos intestinales en escolares de sectores ribereños, con distintos niveles de contaminación fecal, del río Valdivia, Chile / Infection by intestinal protozoa and helminths in school children from riverside sectors, with different fecal contamination levels, of Valdivia river, Chile

During 1993, the prevalences of infection by intestinal protozoa and helminths (IPG) in the riverside schoolchildren population of two sectors of Valdivia river, with different levels of fecal contamination, were compared in relation to their contact with river water (swimming, bathing) and basical sanitation elements (BSE) of their houses: ceses and garbage disposal, and water supply., Populations of children from sectors A (n = 418), with significatively greater (SG) total coliform most probable number (MPN), and sector B (n = 400), were examined. PAFS test was used for the stool examination of one sample, from each child. The global prevalence of infection by IPH was similar in A (74.8 percent) and B (72.5 percent) sectors.From 10 identified IPH, only Entamoeba histolytica and Hymenolepis nana showed prevalences of infection SG in sector A, than in sector B. The contact of the children with the water of the river showed association with SG prevalences for E. histolytica, Entamoeba coli and Endolimax nana in sector B and for E. histolytica in sector A. No sanitary condition for the different BSE contributed to SG prevalences for E. histolytica, Ascaris lumbricoides and Trichuris trichiura in both sectors, and for E. coli in sector B. The contact with the river water and the different BSE contributed to prevalences SG in 5 and 3 IPH in sectors B and A, respectively. The results suggest that a projetc in study for the development of a treatment plant of wastewater in sector A, could contribute to control infection by IPH. But, this measure must be associated with improvement of the BSE, health education, and application of chemotherapy measures for geohelminthosis in both sectors

Diagnóstico microbiológico de las uretritis en el hombre y evaluación de tres esquemas de tratamiento de la uretritis por U. urealyticum / Microbiological diagnosis of urethritis in male and evaluation of 3 treatment schemes of urthritis due to U. urealyticum

Se realizó estudio microbiológico de raspado uretral de 142 pacientes de sexo masculino que consultaron al policlínico de Venéreas del Hospital Base de Valdivia durante 1989, los cuales fueron enviados al Instituto de Microbiología Clínica de la Universidad Austral de Chile con diagnóstico clínico de uretritis. La prevalencia de Uretritis Gonocócicas (UG) y Uretritis no Gonocócica (UNG) fue de un 50 por ciento para ambos tipos. U. urealyticum fue aislado en el 38 por ciento de los casos de UG y en el 59.2 por ciento de las UNG. Además se evaluó la efectividad del tratamiento de las uretritis por U. urealyticum con tetraciclina en base a tres esquemas: 2g/día durante 7 días, 2 g/día durante 14 días y 2 g/dia durante 21 días. Por este motivo, se seleccionaron 59 pacientes con uretritis por U. urealyticum, obteniéndose un 57,6 por ciento de éxito en el total de los pacientes estudiados. La mayor efectividad en el tratamiento fue para el esquema de 21 días (77.8 por ciento) además a medida que aumentó la edad de los pacientes la efectividad fue disminuyendo y cuando U. urealyticum se encontró asociado a otros microorganismos se obtuvo un mayor éxito en los tratamientos

Aislamiento de staphylococcus aureus meticilino resistente en pacientes atendidos en el Hospital Clínico Regional de Valdivia / Staphylococcus aureus methicilin resistant isolation in patients at Hospital Clínico Regional, Valdivia

Staphylococcus aureus se describe como la segunda causa de infección intrahospitalaria, siendo aproximadamente el 50 por ciento de las cepas resistentes a meticilina (SAMR). Debido a que frecuentemente estas cepas son además multirresistentes, se han descrito distintos métodos para pesquisarlas, siendo el oxacillin screen plate fácilmente reproducible y confiable. En el presente estudio se recolectaron 132 cepas de staphylococcus aureus aisladas durante el segundo semestre de 1997 de pacientes del Hospital Clínico Regional de Valdivia, Chile. El mayor número de cepas provenían de los servicios de cirugía, medicina y recién nacidos. El 33,3 por ciento de las cepas fue resistentes a meticilina. Este tipo de cepas fue más frecuente en los servicios de medicina, cirugía y UCI. En base al comportamiento frente a discos de oxacilina y ampicilina + sulbactam, se puede deducir que la totalidad de las cepas de SAMR tienen como mecanismos de resistencia la presencia de una PBP2

Ruptura prematura de membranas en embarazos de pretérmino y su relación con posible etiología infecciosa / Premature rupture of membranes in preterm pregnancies and its relationship with possible infeccious etiology

Se estudiaron microbiológicamente 20 embarazadas de más de 26 semanas de gestación con signos de RPM y que consultaron en el Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Regional de Valdivia. A cada paciente se les tomaron muestras de LA, secreción vaginal y endocervical; del recién nacido se obtuvo, cuando fue posible, muestras de secreción ótica y nasal. El 65,0 por ciento de las muestras de LA tuvieron cultivos positivos para los MO buscados, aislándose las mismas especies microbianas en la secreción vaginal y/o endocervical de estas pacientes. El microorganismo aislado con mayor frecuencia fue u. urealyticum con un 77,0 por ciento y el que tuvo menor porcentaje de aislamiento correspondió a c. albicans con un 7,7 por ciento El 45,= por ciento de los cultivos positivos de LA presentan un aspecto transparente. La tinción de Gram resultó ser una técnica poco fiable como predictora de cultivos positivos de LA. Al relacionar el período de membranas rotas con el resultado de cultivos se encontró un mayor porcentaje de cultivos positivos de LA en pacientes con períodos de membranas rotas entre 24-48 horas. La observación de polimorfonucleares al frotis Gram directo se correlacionó con un mayor porcentaje de cultivos positivos de LA. En el 50,0 por ciento de los recién nacidos estudiados se aislaron las mismas especies microbianas encontradas en las muestras de la madre

Susceptibilidad de escherichia coli frente a 13 drogas antimicrobiana / Susceptibility of escherichia coli against 13 antimicrobial drugs

Escherichia coli es uno de los bacilos gram negativos más aislados en nuestras clínicas, provocando diversos cuadros de tipo infeccioso. Por este motivo es importante conocer la susceptibilidad antimicrobiana de esta especie, con el fin de poder administrar drogas antimicrobianas realmente efectivas. Este trabajo determina la sensibilidad cuantitativa "in vitro" de 245 cepas de Escherichia coli, aisladas de diversas muestras clínicas frente a 13 drogas antimicrobianas para lo cual se utilizó el método de dilución en agar de Ericsson y Sherris. Los resultados obtenidos muestran que alrededor del 90 por ciento de las cepas fueron sensibles a Enoxacino, Cefotaxima, Aztreonam, Gentamicina, Ceftriaxzona, Amikacina, Cefuroximo, Cefoperazona y Nitrofurantoina y alrededor del 50 por ciento de las cepas fueron sensibles a Cefradina. Frente a los restantes antimicrobianos-Cloramfenicol, Cotrimoxazol y Ampicilina- se obtuvo un alto nivel de resistencia

Susceptibilidad antimicrobiana de bacilos gram negativos aislados de muestras clínicas a cuatro cefalosporinas / Antimicrobial susceptibility of gram negative bacteria isolated from clinical samples to 4 cefalosporines

Se estudio la susceptibilidad cuantitativa in vitro de 335 cepas de bacilos Gram negativos a 4 tipos de cefalosporinas: cefradina, cefuroxima, cefotaxima y fefoperazona, usando el método de Ericsson y Sherris. Los resultados obtenidos nos muestran que la cefalosporina más activa fue cefotaxima y que los grupos bacterianos más resistentes fueron Pseudomonas, Proteus, Providencia y Morganella

Susceptibilidad de escherichia coli frente a once drogas antimicrobianas / Escherichia coli susceptibility to 11 antimicrobial drugs

Escherichia coli es el bacilo Gram negativo más aislado en muestras clínicas y se caracteriza por presentar un comportamiento variable frente a los antibióticos. Con el objeto de tener modelos actualizados del comportamiento de esta bacteria, hemos determinado las Concentraciones Inhibitorias Mínimas (CIM) de once drogas antimicrobianas, usando el método de Ericsson y Sherris. Las cepas de Escherichia coli estudiadas corresponden a 81 cepas aisladas en el Hospital Base de Valdivia, 57 aisladas en laboratorios privados de la ciudad y 38 cepas que corresponden a Escherichia coli enteropatógena clásica, sin precisarse su procedencia. Los resultados obtenidos muestran que los antimicrobianos menos activos "in vitro" fueron Ampicilina, Cotrimoxazol y Cefradina, los más activos fueron Ceftriazona, Azteronam y Enoxacino. No se observó diferencia importantes entre la susceptibilidad de las cepas según procedencia; las cepas enteropatógenas clásicas fueron las más sensibles a los antimicrobianos ensayados

Pesquisa de cepas de enterococcus sp. con altos níveles de resistencia a los aminoglicósidos / Search of enterococcus sp. strains with high level of aminoglycoside resistance

En las últimas décadas ha habido un aumento en la frecuencia de infecciones producidas por enterococcus sp., situándose entre los patógenos nosocomiales más comúnmente reportados. En forma simultánea se está reportando una mayor resistencia a los antimicrobianos, en especial a altos niveles de aminoglicósidos y a vancomicina. Entre marzo y julio de 1998 se recolectó en la ciudad de Valdivia, 34 cepas de enterococcus sp, aisladas de muestras clínica provenientes del Laboratorio Central del Hospital Clínico Regional de Valdivia y de un laboratorio privado, para determinarles altos niveles de resistencia a los aminoglicósidos (ANRA) por el método de dilución en agar y sensibilidad a vancomicina por el método de difusión en agar. El 23,8 por ciento de las cepas hospitalarias y el 7,7 por ciento de las extrahospitalarias presentaron ANR a estreptomicina. Para gentamicina se obtuvo un 4,8 por ciento de cepas de origen hospitalario con ANR, en cambio no se encontró cepas de origen extrahospitalario resistentes a este antibiótico. Todas fueron sensibles a vancomicina

Reporte de 30 aislamientos de Moraxella caterrhalis en muestras del tracto respiratorio durante el año 1993 en Valdivia, Chile / Report of 30 isolations of moraxella caterrhalis from respiratory tract samples during 1993 at Valdivia, Chile

Se analizan microbiológicamente 3 cepas de Moraxella catarrhalis aisladas a partir de muestras del tracto respiratorio. El 63.3 por ciento de las cepas fueron aisladas en muestras de secreción nasal de pacientes pediátricos. En el 40 por ciento de las muestras se aisló Moraxella catarrhalis en cepa pura. El 100 por ciento de las cepas estudiadas dio la reacción de oxidasa, la DNasa y redujo los nitratos a nitritos. La producción de B lactamasa fue positiva en el 93,3 por ciento de las cepas. Se encontraron 4 patrones de sensibilidad/resistencia