RESUMEN
We have identified a new series of C-5 substituted indazolylaminoquinazolines as potent erbB2 kinase inhibitors. The lead compound 22 showed excellent in vitro potency, good physical properties, acceptable oral pharmacokinetics in rat and dog, and low human in vitro clearance. It showed at least equivalent activity dose for dose compared to lapatinib in various erbB2- or EGFR-driven xenograft models after chronic oral administration.
Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Receptores ErbB/antagonistas & inhibidores , Indazoles/farmacología , Neoplasias Experimentales/tratamiento farmacológico , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Quinazolinas/farmacología , Receptor ErbB-2/antagonistas & inhibidores , Administración Oral , Animales , Antineoplásicos/síntesis química , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Perros , Factor de Crecimiento Epidérmico/farmacología , Canales de Potasio Éter-A-Go-Go , Femenino , Hepatocitos/citología , Hepatocitos/efectos de los fármacos , Hepatocitos/metabolismo , Humanos , Indazoles/síntesis química , Queratinocitos/citología , Queratinocitos/efectos de los fármacos , Queratinocitos/metabolismo , Lapatinib , Masculino , Tasa de Depuración Metabólica , Ratones , Ratones Desnudos , Ratones SCID , Microsomas/efectos de los fármacos , Estructura Molecular , Fosforilación/efectos de los fármacos , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Quinazolinas/síntesis química , Ratas , Ratas Wistar , Tasa de Supervivencia , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
The structure-activity relationship of a novel subseries of 4-anilinoquinazoline EGFR inhibitors substituted at the C-6 position with carbon-linked side chains has been investigated. This exploration has led to the discovery of novel aminomethyl carboxamides with good biological, pharmacokinetic and physical properties.