RESUMEN
OBJECTIVE: Toxic thyroid adenoma (TA) is a common cause of hyperthyroidism. Mutations in the TSH receptor (TSHR) gene, and less frequently in the adenylate cyclase-stimulating G alpha protein (GNAS) gene, are well established causes of TA in Europe. However, genetic causes of TA remain unknown in a small percentage of cases. We report the first study to investigate mutations in TSHR, GNAS, protein kinase, cAMP-dependent, regulatory, type I alpha (PRKAR1A) and RAS genes, in a large series of TA from Galicia, an iodine-deficient region in NW Spain. DESIGN AND METHODS: Eighty-five TA samples were obtained surgically from 77 hyperthyroid patients, operated on for treatment of non-autoimmune toxic nodular goitre. After DNA extraction, all coding exons of TSHR, GNAS and PRKAR1A genes, and exons 2 and 3 of HRAS, KRAS and NRAS were amplified by PCR and sequenced. Previously unreported mutants were cloned in expression vectors and their basal constitutive activities were determined by quantification of cAMP response element (CRE)-luciferase activity in CO7 cells transfected with wild-type and mutant plasmids. RESULTS: TSHR gene mutations were found in 52 (61.2%) samples, GNAS gene mutations in 4 (4.71%) samples and no PRKAR1A or RAS mutations were found. Only three previously unreported mutations were found, two affecting the TSHR, A623F and I635V, and one affecting the G-protein alpha-subunit (Gsalpha), L203P. All mutant proteins showed higher CRE-luciferase activity than their wild-type counterparts. CONCLUSIONS: TA in a hyperthyroid population living in Galicia, a Spanish iodine-deficient region, harbours elevated frequencies of TSHR and GNAS mutations activating the cAMP pathway. However, the genetic cause of TA was undetermined in 34% of the TA samples.
Asunto(s)
Adenoma/genética , Subunidad RIalfa de la Proteína Quinasa Dependiente de AMP Cíclico/genética , Subunidades alfa de la Proteína de Unión al GTP Gs/genética , Genes ras/genética , Receptores de Tirotropina/genética , Neoplasias de la Tiroides/genética , Adenoma/epidemiología , Adulto , Anciano , Cromograninas , Enfermedades Endémicas , Femenino , Predisposición Genética a la Enfermedad/epidemiología , Humanos , Hipertiroidismo/epidemiología , Hipertiroidismo/genética , Yodo/deficiencia , Masculino , Persona de Mediana Edad , Mutación , Prevalencia , España , Neoplasias de la Tiroides/epidemiologíaRESUMEN
La hiperplasia suprarrenal congénita, uno de los trastornos más frecuentes del metabolismo, resulta de un bloqueo enzimático en la síntesis de cortisol. El déficit de 21-hidroxilasa es la causa más común de hiperplasia suprarrenal congénita. Este síndrome se caracteriza por signos de hiperandrogenismo y frecuentemente de déficit mineralocorticoide. Desde el aislamiento del gen responsable de la síntesis de 21-hidroxilasa se ha avanzado mucho en el conocimiento de las alteraciones específicas que causan las diferentes formas de hiperplasia suprarrenal congénita. Aunque existe correlación fenotípica-genotípica, se ha descrito variabilidad fenotípica. El estudio genético es útil para la predicción del cuadro clínico en pacientes con deficiencia de la 21-hidroxilasa, para el diagnóstico y tratamiento prenatal y para el consejo genético en pacientes con distinto grado de gravedad clínica. En este trabajo se han estudiado las mutaciones causantes de la enfermedad en 5 mujeres con diferentes formas clínicas de hiperplasia suprarrenal congénita. Dos gemelas con la forma no clásica presentaban mutación V281L en homocigosis; 2 hermanas con forma clásica virilizante y con pérdida parcial de sal presentaban mutación en el intrón 2 (G656) en homocigosis y mutación I172N en heterocigosis. Una mujer diagnosticada de incidentaloma suprarrenal (hiperplasia macronodular bilateral) presentaba mutaciones V281L y P454S, ambas en heterocigosis. Estos casos pueden contribuir al conocimiento de la correlación genotípica-fenotípica (AU)